Токсоплазмоз

Острый токсоплазмоз во время беременности представляет значительную угрозу для плода, приводит к серьезным осложнениям и внутриутробной гибе­ли плода. У беременной острый токсоплазмоз часто протекает бессимптомно, а диагноз устанавливается только при серологическом скрининге.

Внутриутробная инфекция 331

Токсоплазмоз — протозойное заболевание, возбудителем которого является облигатный внутриклеточный паразит Toxoplasma gondii (тип Sporozoa, класс Coccidea). Может существовать в одной из 3 форм: 1) тахизоиты, способные мигрировать и быстро размножаться в клетках различных органов; 2) бради-зоиты, образующие цисты в тканях; 3) спорозоиты в ооцистах, устойчивых во внешней среде (Jones J.L. et al., 2001). Жизненный цикл Т. gondii проходит с участием окончательного и промежуточного хозяев. Окончательным хозяином служат представители семейства кошачьих, а промежуточным — многие виды млекопитающих и птиц. С фекалиями кошек ооцисты токсоплазм выделяются во внешнюю среду, где превращаются в инвазионные спороцисты. При попа­дании в тонкую кишку человека (или другого промежуточного хозяина) под влиянием протеолитических ферментов эксцистированые спорозоиты активно проникают в эпителиальные клетки слизистой оболочки и начинают быстро размножаться. Образующиеся тахизоиты по лимфатическим и кровеносным сосудам разносятся по всему организму с последующим размножением в клет­ках различных тканей и внеклеточно. По мере развития иммунитета заболева­ние переходит в хроническую форму. Размножение паразитов значительно замедляется. Они образуют истинные, долго существующие цисты, заполнен­ные тысячами тесно прилегающих друг к другу брадизоитов. Наиболее часто цисты локализуются в головном мозге, мышцах, органе зрения. Размеры цист колеблются в среднем от 25 до 150 мкм и более. За счет плотной оболочки цисты очень устойчивы к химиопрепаратам. Применяемые для лечения токсо-плазмоза средства действуют лишь на пролиферативные формы. В организме цисты могут сохраняться десятки лет, обусловливая хроническое или латентное течение инфекции. Употребление в пищу недостаточно термически обработан­ного мяса животных (баранина, говядина и др.), пораженного цистами токсо­плазм, также приводит к инфицированию. Инфицирование часто происходит при употреблении воды, содержащей ооцисты из фекалий кошек. Инфициро­вание токсоплазмами вызывает развитие эффективной иммунной защиты, благодаря чему инфекция обычно имеет латентное течение.

Эпидемиология

Инфекция распространена повсеместно, особенно следует отметить регио­ны Латинской Америки, Центральной Африки и Францию (Wong S-Y, Reming­ton J., 1994). Так, во Франции во время беременности инфицируются около 1% женщин, что приводит к частоте неонатальной инфекции 0,1—1 на 1000 родов (AdesA., 1992; GuerinaN. et al, 1994). В США частота токсоплазмоза ниже, чем во Франции, серопозитивны 20% населения (во Франции 73%) (Alger L., 1997; Boyer К., 1996). В России антитела к токсоплазме имеют 10% детей в возрасте до 10 лет и более 50% взрослых в возрасте свыше 40 лет. По данным литерату­ры, частота первичной инфекции колеблется от 0,5 до 8,1 на 1000 восприимчи­вых беременных (Gilbert R.E., Peckham C.S., 2002). Больной человек не выде­ляет возбудителя в окружающую среду и опасности для окружающих не пред­ставляет. Половым путем токсоплазмоз не передается.

Патогенез и клиника у взрослых

В подавляющем большинстве случаев (около 90%) токсоплазмоз протекает в латентной или хронической форме (Matsui D., 1994). Латентная форма ток­соплазмоза характеризуется бессимптомным течением. Выявить инфицирова­ние можно только лабораторными методами. При хроническом токсоплазмозе характерны длительный субфебрилитет, генерализованная лимфаденопатия; может отмечаться общая слабость, ухудшение аппетита, нарушение сна, голов­ные боли, боли в мышцах, суставах. В отдельных случаях у взрослых могут

332____________________________________________________________________________ Главам

встречаться изменения зрения: «туман», боль, светобоязнь, на глазном дне — точечные желто-белые высыпания (местный некротизируюший хориорети-нит). У 0,2—0,3% больных приобретенный токсоплазмоз проходит в острой форме (обычно на фоне иммунодефицитных состояний).

В клинической картине на первый план могут выступать энцефалитические или тифоподобные проявления. В первом случае характерны признаки пора­жения нервной системы (энцефалит, менингоэнцефалит, энцефаломиелит) (Alger L., 1997). Отмечаются высокая лихорадка, сильная головная боль, судо­роги, рвота, галлюцинации, моноплегии, гемиплегии, параличи черепных нер­вов, менингеальные симптомы. В случае выздоровления могут остаться стой­кие резидуальные явления со стороны ЦНС. Тифоподобная форма характери­зуется острым началом, лихорадкой, появлением макулопапулезной сыпи по всему телу (на 4—7-й день болезни), увеличением печени и селезенки. Проте­кает тяжело, нередко заканчивается летально.

В патогенезе хронического и рецидивирующего токсоплазмоза большую роль играют вторичный иммунодефицит и аутоиммунный процесс с развитием аутоагрессивного синдрома. Последние могут стать одной из причин невына­шивания беременности. Хроническая и латентная форма инфекции могут ак­тивироваться у больных с иммуносупрессией, вызванной химиотерапией, ор­ганной трансплантацией, ВИЧ-инфекцией и различными вирусными и онко­логическими заболеваниями. Так, токсоплазмоз ЦНС занимает 2—3-е место среди оппортунистических инфекций у больных СПИДом.

Во время беременности инфицируется токсоплазмами до 1 % женщин (Ades A, 1992; GuerinaN. et al., 1994). Инфицирование, как правило, носит бессимптом­ный характер. При первичном инфицировании беременной примерно в 1/3 случаев происходит инфицирование плода.

Частота врожденного токсоплазмоза варьирует от 0,8 на 10 000 живорожде­ний в США до 10 на 10 000 живорождений во Франции (Dubey J.P., 2000). Каж­дый год в США регистрируется 400—4000 случаев врожденного токсоплазмоза (Lopez A. et al., 2000). Частота инфицирования и тяжесть поражения плода определяются гестационным сроком при первичном инфицировании беремен­ной. Риск инфицирования плода увеличивается с ростом срока беременности, в котором произошло заражение беременной, и составляет в среднем в I три­местре 15%, во II— 30%, в III— 60%. Однако у плодов, инфицированных на ран­них сроках, признаки инфицирования выражены в большей степени (Dunn D. et al., 1999).

Инфекция не представляет опасности для плода в следующих случаях:

• если заражение женщины произошло более чем за 3 мес. до беременно­сти;

• если первый ребенок родился с врожденным токсоплазмозом;

• если будущая мать больна хроническим манифестным токсоплазмозом.
В тех редких случаях, когда латентная форма токсоплазмоза, заражение

которым произошло еще до беременности, переходит в манифестную во время беременности с угрозой невынашивания, обычно назначается терапия, напра­вленная на сохранение беременности. Применение антибиотиков и химиопре-паратов спорно. Проводить профилактику врожденного токсоплазмоза в этом случае не нужно.

Имеются данные о более высокой частоте невынашивания беременности уженщин схронической формой токсоплазмоза, поскольку в патогенезе хрони­ческого токсоплазмоза большую роль играют как аутоиммунный процесс сразвитием аутоагрессивного синдрома, так и вторичный иммунодефицит.

Внутриутробная инфекция 333

Обнаружение антител к токсоплазмам и даже доказанное заражение в период беременности не всеми специалистами рассматривается как основание для искусственного прерывания беременности. Правильное лечение снижает возможность развития болезни в 2 раза.

Патогенез и клиника у новорожденных

Инфекция в первые 3 мес. беременности, как правило, приводит к спон­танным абортам. Заражение в более поздние сроки — к рождению ребенка с врожденной формой токсоплазмоза, характеризующейся физической и ум­ственной неполноценностью (энцефалиты с различными органными пораже­ниями III, IV, VI, VII пар черепно-мозговых нервов, вялые параличи и парезы, нейрохориоретинит с формированием в последующем слепоты). Классической триадой, описанной для врожденного токсоплазмоза, является: хориоретинит, внутричерепные кальцификаты и гидроцефалия.

При заражении плода в конце беременности или во время родов у новорож­денного возможно развитие острого токсоплазмоза. При этом отмечается общеинтоксикационный синдром, проявляющийся высокой лихорадкой, воз­будимостью, генерализованной лимфаденопатией, анорексией, различными сыпями, в том числе геморрагическими (за счет поражения сосудов), гепатоли-енальным синдромом (тяжелый врожденный паренхиматозный гепатит с пече-ночно-клеточной недостаточностью), поражение сердечно-сосудистой систе­мы (очаговые или диффузные миокардиты). Заболевание может прогрессиро­вать и заканчиваться гибелью ребенка в первые недели жизни или перейти в хроническую форму, характеризующуюся задержкой развития ребенка, прежде всего психического, с возможным развитием хориоретинита.

Однако в большинстве случаев (около 60%) ребенок, инфицированный в утробе матери, рождается без выраженных клинических симптомов. При этом имеются лишь серологические признаки заболевания (наличие специфических IgG, IgM), однако позднее могут развиться хориоретинит (22%) и неврологичес­кие дефекты (кальцинаты ткани мозга, гидроцефалия) (Guerina N. et al., 1994).

Диагностика токсоплазмоза

В настоящее время для диагностики токсоплазменной инфекции широкое распространение получило выявление специфических антител методом ИФА. При первичном инфицировании IgM появляется спустя 1—2 нед. от момента инфицирования и определяется в течение нескольких недель, IgG появляется в крови через 1—2 мес. после инфицирования и его уровень в низких титрах держится многие годы (Alger L., 1997). Рецидив заболевания при хронической или латентной инфекции, как правило, не дает значительного повышения титра IgM, организм сразу реагирует увеличением титра IgG. Таким образом, обнаружение специфического IgM у обследуемого является показателем пер­вичного инфицирования.

Кроме того, для диагностики токсоплазмоза используют паразитологичес-кий, культуральный, молекулярно-биологические методы, а также кожные пробы с токсоплазмином. Внедрение методов ПЦР-диагностики ускорило постановку диагноза острого токсоплазмоза. В настоящее время ПЦР часто применяется для выявления ДНК Т. gondii в биологических жидкостях и тканях больных СПИДом (Filice G. et al., 1993).

Диагностика внутриутробного инфицирования плода показана при острой инфекции у матери во время беременности или непосредственно перед бере­менностью. Диагностические методы выявления врожденной инфекции вклю­чают: УЗИ, определение иммунного ответа плода при кордоцентезе, выявление Т. gondii в крови плода или АЖ. Так, во Франции у 93% детей с врожденной

334 Глава IV

инфекцией диагноз был установлен методами пренатальной диагностики (Daf-fosF. et al., 1988).

Особенностями УЗИ при обследовании плода и новорожденного являются расширение желудочков мозга, повышение эхогенности ткани мозга, печени, утолщение и повышение эхогенности плаценты, гепатомегалия, спленомега-лия, асцит, перикардиальный и плевральный выпот (Virkola К. et al., 1997). Наиболее частым ультразвуковым симптомом является изолированная вентри-куломегалия. Однако чувствительность ультразвукового сканирования в выяв­лении инфицирования плода составляет только 20%.

Диагноз острой инфекции плода подтверждается при кордо- или амнио-центезе. В крови плода, полученной при кордоцентезе, определяются IgM, IgA, IgE к Т. gondii, однако исследование возможно только после 22 нед. беременно­сти (до этого срока IgM и IgA могут не синтезироваться плодом, и, кроме того, технически кордоцентез до этого срока беременности выполнить трудно). Учи­тывая технические трудности и более высокий риск кордоцентеза, в настоящее время методом выбора для диагностики инфекции плода является амниоцен-тез с идентификацией Т. gondii методом ПЦР (Joss A., Ho-Yen D., 1996). ПЦР-диагностика Т. gondii в АЖ обладает высокой специфичностью (96%) и чув­ствительностью (81%) (Hohlfeld P. et al., 1994). При количественной ПЦР опре­деление высокой паразитарной нагрузки до 20 нед. беременности является прог­ностическим фактором неблагоприятного исхода беременности (Romand S. et al., 2004).

Группы лиц, подлежащие обследованию на токсоплазмоз

• Женщины, планирующие беременность, а также беременные с целью выявле­ния группы риска. К группе риска относятся женщины, не инфицирован­ные токсоплазмами и не имеющие к ним антител (серонегативные). Врожденный токсоплазмоз угрожает детям, рожденным матерями только этой группы. Лабораторное исследование заключается в определении уровня специфического IgG в сыворотке крови. При отрицательном результате женщина относится к группе риска. Если есть предположение об инфицировании в последние 2 мес. до беременности, то желательно также определить уровень IgM. При положительном титре IgM рекомен­дуется отложить дату зачатия на 2—3 мес. Вопрос о лечении решается исходя из клиники инфицированной. Обследуемым, у которых выявлен положительный титр IgG и отрицательный титр IgM, может быть реко­мендовано зачатие, для них токсоплазмоз не представляет опасности во время беременности.

• Беременные из группы риска. На протяжении беременности рекомендуется 1 раз в 3 мес. определять уровень специфических IgM и IgG у беременных из группы риска. В случае положительных результатов одного или обоих анализов необходимо провести оценку риска инфицирования плода и в соответствии с этим решить вопрос о прерывании беременности или наз­начении химиотерапии (табл. 4.10).

• Беременные с признаками токсоплазменной инфекции. При обращении бере­менной с признаками токсоплазмоза (субфебрилитет, лимфаденопатия, мышечные боли и др.) в первую очередь необходимо выяснить, имелись ли у обследуемой проявления токсоплазмоза до беременности. Если женщина еще до беременности была инфицирована токсоплазмозом и у нее имелись манифестации инфекции, важно исключить иммунодефицитные заболе­вания (прежде всего СПИД). Если женщина ранее не обследовалась на токсоплазмоз, перед врачом встают две задачи: во-первых, необходимо

Внутриутробная инфекция 335

Таблица 4.10 Интерпретация результатов серологического исследования на токсоплазмоз

установить, имеется ли у беременной инфицирование токсоплазмами и, в случае положительного ответа на первый вопрос, определить, когда могло произойти инфицирование — до беременности или во время настоящей беременности. Решающим фактором при выяснении этих вопросов явля­ется определение специфических антител IgM и IgG. Интерпретация воз­можных результатов и действия врача приведены в таблице 4.10. К сожале­нию, серологическое обследование не позволяет установить время материнской сероконверсии, поскольку IgG могут присутствовать в высо­ких титрах в течение многих лет, a IgM выявляются более 1 года. Поэтому было предложено комплексное исследование (Toxoplasma Serologic Profile), состоящее из теста с красителем Себина—Фельдмана, double-sandwich IgM ELISA, IgA ELISA, IgG ELISA, дифференциальный тест агглютинации (AC/HS test) (Montoya J.G., Liesenfeld O., 2004). В последние годы для обследования беременных применяется тест на авидность IgG-антител (Beghetto E. et al., 2003; Montoya J.G., 2002; Montoya J.G., Liesenfeld О., 2004). При первичной инфекции функциональная авидность IgG-антител является низкой и возрастает в течение недель и месяцев. При выявлении IgG с высокой авидностью можно исключить первичную инфекцию в течение предшествующих 3—5 мес. Таким образом, комплексное серологи­ческое обследование в сочетании с тестом на авидность IgG позволяет уста­новить диагноз и время первичной инфекции у беременной. • Новорожденные с признаками врожденного токсоплазмоза. При подозрении на токсоплазменную инфекцию у новорожденного необходимо исследо­вать уровень IgM в сыворотке крови новорожденного. В случае острой инфекции результат анализа положительный. Диагноз может быть под­твержден, если в крови матери также выявляется положительный титр IgM. При хронической и латентной формах инфекции у новорожденного, в тех случаях, когда инфицирование произошло в 1 или во II триместре беремен-

336 Глава IV

ности, IgM может не выявляться. Тогда о наличии инфицирования можно судить по динамике IgG. При этом также необходимо исследовать уровень IgG в крови матери. При наличии инфицирования уровень IgG в первые месяцы жизни новорожденного растет. При отсутствии инфицирования IgG в крови новорожденного либо не выявляется (мать серонегативна), либо снижается (элиминация материнских антител). В некоторых случаях для подтверждения диагноза используются методы выявления токсоплазм в биоптатах, ликворе, крови (культуральный метод, ПЦР и др.). В некоторых странах вопрос о целесообразности скрининга на токсоплаз-моз обсуждается. В Великобритании согласно рекомендациям United Kingdom National Screening Committee пренатальный и неонатальный скрининг считает­ся нецелесообразным (Gilbert R.E., Peckham C.S., 2002). В США пренатальный скрининг рекомендуется только для беременных женщин с ВИЧ-инфекцией (MontoyaJ.G.,2002).

Рекомендации по ведению беременных и женщин, планирующих беременность Беременным из группы риска даются рекомендации избегать контакта с кошками и особенно их фекалиями, а также не употреблять в пищу недоста­точно термически обработанные мясные продукты. При доказанном первич­ном инфицировании беременной рекомендуется следующий алгоритм дей­ствий врача (табл. 4.11).

Лечение токсоплазмоза у беременной и новорожденногоВ случае манифестной формы токсоплазмоза, инфицирование которым произошло более чем за 3 мес. до наступления беременности, вопрос о назна­чении этиотропного лечения решается исходя из состояния беременной и срока беременности, обусловливающего тератогенный риск применяемых хи-миопрепаратов. Лечение в этом случае направлено на улучшение самочувствия беременной. Лечение с профилактической целью для предотвращения врож­денного токсоплазмоза не проводится. Назначение лечения с профилактиче­ской целью может быть оправдано в тех случаях, когда нет уверенности, что инфицирование произошло до наступления беременности, а также в случае манифестного таксоплазмоза, протекающего на фоне иммунодепрессии при низких титрах IgG (до 50 МЕ/л), при этом должна присутствовать динамика IgG, соответствующая клиническим проявлениям инфекции.

Таблица 4.11 Алгоритм действий врача при доказанном первичном инфицировании беременной в зависимости от срока беременности

Внутриутробная инфекция 337

При лечении острого токсоплазмоза без клинических признаков заболева­ния рождаются 5% детей, при отсутствии лечения - 14% (Wallon M. et al, 1994).

Лечение беременных женщин следует проводить не ранее 12-16 нед. бере­менности. Лечение проводится тиндурином либо его аналогами (хлоридин, дароприн), циклами по 5 дней. В сутки назначается до 50 мг препарата. В ком­плексе с тиндурином назначают сульфаниламидные препараты в средних тера­певтических дозах в течение 5 дней. Полный курс лечения беременных состо­ит из двух циклов комбинированной терапии с перерывами между ними в 7—10 дней. Возможно назначение комбинации сульфадиазина и пириметами-на (антагонисты синтеза фолатов в тахизоитах) (Alger L., 1997; Matsui D., 1994). В перерывах между циклами, учитывая возможное угнетение кроветворения под действием этиотропных препаратов, рекомендуется назначение фолиевой кислоты в средних терапевтических дозах. Лечение проводят под контролем общих анализов крови и мочи. В зависимости от сроков беременности целесо­образно проведение двух полных курсов этиотропной терапии с перерывами между ними 1—1,5 мес. В случае плохой или полной непереносимости тинду-рина или сульфаниламидных препаратов возможно уменьшение дозы препара­та либо их замена на антибиотики (эритромицин, клиндамицин). Если при пренатальном обследовании подтверждается инфицирование плода, показано применение спирамицина в сочетании с пириметамином, сульфаниламидами, фолиевой кислотой. Лечение новорожденных с подтвержденным токсоплазмо-зом обязательно: пириметамин, сульфадиазин, фолиевая кислота, спирами-цин. Лечение и наблюдение продолжаются в течение года.

Необходимо отметить, что результаты проведенных в последние годы ис­следований подвергают сомнению целесообразность лечения беременной (Gil­bert R.E., Peckham C.S., 2002), что требует дальнейших рандомизированных ис­следований для оценки эффекивности пренатального лечения в предупрежде­нии вертикальной передачи возбудителя.

Профилактика

Не существует вакцины против токсоплазмоза, однако в большинстве слу­чаев инфекцию можно предотвратить при соблюдении следующих рекоменда­ций (Lopez A. et al., 2000):

• готовить мясные продукты при соответствующих температурах;

• тщательно мыть фрукты и овощи перед употреблением;

• тщательно мыть поверхности столов после разделки мяса, птицы, рыбы, после немытых фруктов и овощей;

• использовать перчатки при уборке кошачьих туалетов;

• избегать контактов с кошками.

Эффективность этих мероприятий точно не установлена (Jones J.L. et al., 2001).