Краснуха

Краснуха (трехдневная корь, Германская корь) — инфекционное заболева­ние, сопровождающееся сыпью, вызывается РНК-содержащим вирусом (семейство Togaviridae, род Rubivirus). В 1941 г. австралийский офтальмолог Норманн Грегг впервые указал на связь между заболеванием краснухой во время беременности и врожденными пороками развития плода. В 1962 г. вирус был впервые выделен в культуре ткани, после чего была создана вакцина от краснухи. При краснухе возможны как острая, так и хроническая и бессимп­томная формы инфекции, что делает ее опасной в плане распространения и инфицирования.

Эпидемиология

Краснуха распространяется воздушно-капельным и контактно-бытовым (через инфицированные предметы) путем. Инкубационный период составляет 14—21 сут. Заразившийся начинает выделять вирус из носоглотки за 7 дней до появления сыпи, и выделение продолжается еще 7—10 дней после ее исчезно­вения. Кроме носоглоточной слизи, вирус выделяется также с калом и мочой, поэтому возможен как воздушно-капельный, так и контактно-бытовой путь передачи инфекции. Краснуха в 30—50% случаев протекает в бессимптомной форме, что является важным фактором распространения инфекции. При врожденной краснухе развивается хроническая (персистируюшая) инфекция и ребенок может распространять вирус в течение длительного (до 3 лет) времени после рождения (хронические носители). Заболеваемость краснухой проявля­ется в основном в виде вспышек в отдельных коллективах, но также возможны эпидемические вспышки инфекции, которые повторяются каждые 5—10 лет (Матковский B.C., Казанцев А.П., 1987). По различным данным, от 15 до 25%

Внутриутробная инфекция 325

населения в возрасте 20 лет не имеет иммунитета к краснухе. В последнее деся­тилетие сократилось количество детей, посещающих детские сады и ясли. Следствием этого является снижение прослойки серопозитивных лиц среди девочек-подростков, приближающихся к фертильному возрасту, что при отсут­ствии массовой вакцинации может повлечь за собой рост заболеваемости бере­менных и вероятность рождения детей с синдромом врожденной краснухи.

До изобретения вакцины частота врожденной краснухи составляла 20-100 случаев на 100 000 родов в год (Ojala P., Vesikari Т., Е1о О., 1973). С 1969 г., после введения обязательной вакцинации, в США и в странах Европы частота заболеваемости врожденной краснухой значительно снизилась. Однако эпиде­мические вспышки заболевания все же сохраняются, заболеваемость макси­мальна среди детей 7-летнего возраста (накануне ревакцинации). Во многих развивающихся странах не принята программа обязательной вакцинации, по­этому, например, частота врожденной краснухи в странах Южной Азии до сих пор составляет 136 случаев на 100 000 родов в год (Cheffins T. et al., 1998).

Патогенез и клиника у взрослых

Заражение взрослых чаще всего происходит от инфицированных детей младшего возраста, являющихся резервуаром инфекции. У взрослых краснуха может протекать как в бессимптомной форме (до 50% случаев), так и в виде клинически выраженного заболевания. Вирус размножается и накапливается в области ворот инфекции (слизистые оболочки дыхательных путей); через не­сколько дней после размножения и накопления вируса в регионарных лимфа­тических узлах наступает период вирусемии.

Продромальный период часто сопровождается недомоганием, ознобом, болями в мышцах, конъюнктивитом со слезотечением, насморком, болезнен­ным увеличением лимфоузлов (особенно затылочных). Температурная реакция выражена слабо — редко выше 38°С, длительность реакции — 1—3 дня. Сыпь при типичной краснухе розеолезная или пятнисто-папулезная, элементы ее разме­ром 2—5 мм, иногда на лице появляются сливные элементы. В отличие от кори сыпь при краснухе распространяется быстро, обычно в течение одного дня. Элементов больше на разгибательных поверхностях конечностей, спине, ягоди­цах, не поражаются ладони и подошвы. Почти одновременно с распростране­нием сыпь начинает угасать, полностью исчезая за 1—3 дня и не оставляя после себя ни пигментации, ни шелушения. Поражение слизистых оболочек при краснухе, в отличие от кори, незначительное, отмечается гиперемия конъюнк­тивы без светобоязни, катаральные явления (насморк, кашель) выражены слабо. Общие нарушения — головная боль, анорексия — наблюдаются нечасто. У 30—50% больных краснуха протекает без сыпи, при этом единственными признаками заболевания являются лихорадка и лимфаденопатия. У взрослых, чаще у женщин, краснуха нередко сопровождается артралгиями (пястно-фалан-говые и межфаланговые суставы, реже коленные и локтевые). В большинстве случаев артралгия исчезает в течение 1—2 нед. без остаточных изменений. К ред­ким осложнениям относится тромбоцитопеническая пурпура.

В отдельных случаях краснуха протекает бессимптомно, проявляется виру-семией и нарастанием титра специфических антител, поэтому диагноз красну­хи всегда следует подтверждать лабораторно. Перенесенное заболевание оста­вляет стойкий стерильный иммунитет (20 лет и более).

Патогенез и клиника у новорожденных

Инфицирование плода возникает у женщин, впервые заболевших краснухой во время беременности. Риск поражения плода вирусом краснухи зависит от срока беременности, на котором произошло инфицирование матери (табл. 4.8).

326Глава IV

Таблица 4.8 Риск инфицирования плода вирусом краснухи в зависимости от срока беременности, на котором произошло инфицирование матери

(Miller E.et al., 1982)

Вирус краснухи обладает особой тропностью к эмбриональной ткани, хотя механизм тератогенного действия вируса до сих пор окончательно не установлен. Вирус вызывает нарушения митотической активности эмбриональных тканей, хромосомные изменения, апоптоз клеток, ингибирует их деление и может нару­шать кровоснабжение органов плода (Cutts F. et al., 1999), что приводит к различ­ным порокам развития, микроцефалии, к отставанию в умственном и физиче­ском развитии. При заболевании краснухой велик риск неразвивающейся бере­менности, внутриутробной гибели плода, самопроизвольных выкидышей (около 15%), преждевременных родов и мертворождений (Daffos F. et al., 1984).

Наибольший риск пороков развития наблюдается при инфицировании плода до 11 нед. беременности. Если беременность не заканчивается самопро­извольным выкидышем, развиваются множественные пороки сердца, пораже­ния глаз (глаукома, катаракты, хориоретинит), порок развития органа слуха (поражение слухового нерва), пороки развития ЦНС, костно-суставной систе­мы. При инфицировании на более поздних сроках чаще всего поражается орган слуха. После 16 нед. гестации риск инфицирования уменьшается, но инфекция в эти сроки может привести к развитию хронического заболевания с нарушени­ем функции печени, анемией, тромбоцитопенией, поражением ЦНС, иммуно­дефицитом, дисплазией зубов. Даже если плод рождается без пороков развития, вирус длительное время сохраняется в организме ребенка (до 3 лет).

Синдром врожденной краснухи (Reef S. et al., 2000)

• Поражения глаз (катаракта, врожденная глаукома).

• Множественные пороки сердца.

• Нейросенсорная глухота (самый частый изолированный порок).

• Пороки ЦНС (микроцефалия, менингоэнцефалит, задержка умственного развития).

• Ретинопатия.

• Тромбоцитопеническая пурпура.

• Гепатоспленомегалия и желтуха.

Новорожденные с врожденной краснухой могут распространять вирус в тече­ние многих месяцев и инфицировать других детей и восприимчивых к инфекции взрослых!

Для синдрома врожденной краснухи характерна триада Грегга: поражения органа зрения, нейросенсорная глухота и пороки сердца. Наиболее частым сим­птомом врожденной краснухи является поражение органа слуха, при этом глу­хота может быть полной или частичной, уни- или билатеральной. Глухота воз­никает у 70—90% детей, у 50% она является единственным проявлением врож-

Внутриутробная инфекция 327

денной краснухи (Cutts F. et al., 1999). Поражение внутреннего уха может про­явиться не сразу, а через несколько лет жизни. Пороки сердца при синдроме врожденной краснухи могут быть различными: тетрада Фалло, стеноз легочной артерии, дефект предсердно-желудочковой перегородки, стеноз аортального клапана, коарктация аорты и др. Поражения глаз включают двустороннюю или одностороннюю катаракту, глаукому, пигментную ретинопатию, микрофталь-мию, хориоретинит. Неврологические нарушения - задержка умственного раз­вития, нарушение поведения, адаптации, церебральная дисфункция, двигатель­ные нарушения, аутизм. Все эти нарушения наряду с потерей слуха и поражени­ем глаз могут проявиться спустя несколько лет после рождения.

Около 1/3 детей, не имеющих клинических симптомов при рождении, в дальнейшем имеют различную патологию (Webster W.S., 1998). Отсроченным осложнением врожденной краснухи является инсулинзависимый сахарный диабет, который выявляется у 20% детей. Вирус краснухи поражает клетки поджелудочной железы и реплицируется в них, что приводит к синтезу аутоан-тител к панкреатическим клеткам и инсулину. Другими проявлениями являют­ся пневмония, энцефалиты, дефицит гормона роста, поражение щитовидной железы. Аутоиммунные тиреоидиты возникают в 5% случаев.

Прогноз исхода беременности для плода

• Если первичное инфицирование краснухой произошло в течение первых 12 нед. беременности, вирус проникает через плаценту и вызывает гене­рализованную и персистирующую инфекцию плода, которая почти всег­да вызывает мультисистемное заболевание.

• Частота развития дефектов у детей, инфицированных внутриутробно в период между 13-й и 16-й неделями беременности, составляет приблизительно 17%.

• Если инфицирование произошло после 16-й недели беременности, де­фекты встречаются лишь в единичных случаях.

Современные данные свидетельствуют о том, что краснуха, которая разви­лась до зачатия, не представляет угрозы для плода.

Классическая триада дефектов, связанных с врожденной краснухой, вклю­чает катаракту, пороки сердца и нейросенсорную глухоту, однако описаны также многие другие аномалии (гепатоспленомегалия, тромбоцитопеническая пурпу­ра, СЗРП, сахарный диабет, микроцефалия, поражения костной ткани, задерж­ка умственного развития и др.). Дети, инфицированные на ранних сроках бере­менности, чаще имеют множественные аномалии, которые являются следстви­ем массивной инфекции. У 20% женщин, переболевших краснухой на ранних сроках беременности, может произойти спонтанный аборт, однако гибель плода на поздних сроках беременности не может быть связана только с краснухой.

Патоморфология плаценты

В острый период заболевания наблюдаются очаговые некротические вил-литы и эндартерииты. Степень поражения ворсин может быть различной: в одних случаях наблюдаются очаговые некрозы трофобласта на отдельных участках ворсин, в других весь трофобласт подвергается некрозу. Строма вор­син может быть отечной или содержать большое число клеток, в частности, клеток Гофбауэра-Кащенко. Характерны также изменения сосудов ворсин. В них наблюдается некроз эндотелия, в просвете сосудов определяются гемо-лизирующие эритроциты, стенки сосудов инфильтрированы лимфоцитами.

При завершении острого процесса в плаценте определяются диссеминиро-ванные очаговые поражения, при этом встречаются бессосудистые, фибрози-рованные и деформированные ворсины. Кроме того, определяются и призна­ки прогрессирующего поражения ворсинчатого хориона. Таким образом,

328____________________________________________________________________________ Глава IV

характер структурных изменений плаценты при поражении вирусом краснухи является типичным для гематогенной инфекции плаценты (Сенчук А.Я., 2005; Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002).

Диагностика

Наиболее широкое применение в лабораторной диагностике краснухи нашли серологические методы. Иммунологическим маркером первичной инфекции, протекающей как в манифестной, так и в инаппарантной формах, является IgM к вирусу краснухи. IgM появляется в первые дни заболевания, достигает максимального уровня на 2—3-й неделе и исчезает через 1—2 мес. IgG выявляются на 2—3 дня позже, чем вирусоспецифические IgM, нарастают до максимума через месяц от начала заболевания и персистируют в течение всей жизни. В редких случаях (1—3%) эти антитела разрушаются и перестают выяв­ляться через 10—20 лет после перенесенной краснухи. У таких людей возможно повторное инфицирование, однако тогда болезнь всегда протекает субклини-чески. Вскоре после появления сыпи в крови инфицированного появляются и другие классы антител — IgA, IgD, IgE.

У зараженного плода вирусспецифические IgM начинают вырабатываться с 16—24 нед. (De Mazancourt A. et al., 1986). В отличие от взрослых, при врожден­ном инфицировании IgM могут персистировать в течение длительного време­ни (до года и дольше). Наряду с этим у ребенка с врожденной краснухой в тече­ние 1-го года жизни начинают продуцироваться специфические IgG (до 6-ме­сячного возраста циркулируют материнские IgG).

С целью ранней диагностики внутриутробного заражения для серологичес­кого анализа может быть использована кровь из пуповины, полученная путем кордоцентеза. Диагностика краснухи по результатам исследования крови плода во II триместре беременности была представлена в исследовании J.Tang и соавт. (2003). Вирус краснухи может быть выделен из околоплодных вод, вор­синок хориона, полученных от зараженных беременных женщин путем тран­сабдоминального амниоцентеза. Этот же материал используется для выявле­ния РНК вируса краснухи методом ПЦР. M.Tanemura и соавт. (1996) выявили РНК вируса краснухи в ворсинах хориона, АЖ и крови плода в 23 из 34 подоз­рительных случаях.

У детей с врожденной краснухой в возрасте до 1 мес. частота выделения вируса из отделяемого носоглотки, конъюнктивы, а также кишечника, мочи и спинно-мозговой жидкости составляет 84%, к концу 1-го года жизни — до 11%. В диагностике постнатальной краснухи широко используются методы, напра­вленные на выявление сероконверсии, нарастания титров специфических антител или же определение ранних IgM.

Группы лиц, подлежащих обследованию на краснуху

• Женщины, планирующие беременность, а также беременные с целью выявле­ния группы риска. Если женщина ранее не болела краснухой или она не может сказать, болела она краснухой или нет, необходимо исследовать уровень специфического IgG. В случае положительного результата риск инфицирования плода отсутствует. В случае отрицательного результата рекомендуется проведение вакцинации. При этом планируемую бере­менность необходимо отложить на 3 мес.

• Беременные с подозрением на инфицирование вирусом краснухи. Необходимо определение специфических IgM и IgG. Интерпретация результатов и действия врача представлены в таблице 4.9.

• Новорожденные с признаками врожденной краснухи. При подозрении на внутриутробное инфицирование вирусом краснухи необходимо исследо-

Внутриутробная инфекция 329

Таблица 4.9 Интерпретация результатов серологического исследования

вать уровень IgM в сыворотке крови новорожденного. Положительный результат анализа свидетельствует об острой инфекции. Диагноз может быть подтвержден, если в крови матери также выявляется положитель­ный титр IgM. В тех случаях, когда инфицирование произошло в I или II триместре беременности, IgM может не выявляться. Тогда о наличии инфицирования можно судить по динамике IgG. При наличии инфици­рования уровень IgG в первые месяцы жизни новорожденного растет. При отсутствии инфицирования IgG в крови новорожденного либо не выявляется (мать серонегативна), либо его уровень падает (элиминация материнских антител). Наличие специфических IgG у ребенка старше 6 мес. указывает на внутриутробное инфицирование. Ведение беременности

Во многих странах существует программа по обязательному обследованию женщин, планирующих беременность, на иммунитет к краснухе. Серонегатив-ных женщин рекомендуется вакцинировать за 2—3 мес. до предполагаемой бе­ременности. Если профилактика не проводилась, то обследование на иммуни­тет к вирусу краснухи проводится в начале беременности, при выявлении серо-негативных беременных (группа риска) — повторное обследование на 3—4-м месяце беременности (Foulon W, Naessens A., 1996). Беременная женщина, особенно относящаяся к группе риска, должна избегать любого контакта с больным экзантемной инфекцией. Констатация инфицирования беременной (обнаружение IgM или нарастание титра IgG в парных сыворотках) до 16 нед. беременности является абсолютным показанием для прерывания беременно­сти вследствие высокого риска пороков развития плода. Если пациентка отка­зывается от прерывания беременности, рекомендуется введение больших доз специфического антикраснушного иммуноглобулина. Этот Ig можно также вводить серонегативным беременным, имевшим контакт с больными красну­хой.

Если инфицирование произошло на более поздних сроках, целесообразно провести исследование IgM пуповинной крови (кордоцентез), вирусологичес-

330 Глава IV

кое или ПЦР-исследование АЖ или биоптата хориона. При подтвержденном заражении плода прерывание беременности желательно.

Для женщин, отказавшихся прервать беременность в сроке более 16 нед., мерой профилактики инфицирования плода также может быть введение спе­цифического антикраснушного иммуноглобулина.

Профилактика

1. Беременные с острой инфекцией не госпитализируются (высока опас­ность заражения окружающих), кроме госпитализации на роды.

2. Беременные с подозрением на краснуху или больные краснухой нужда­ются в изоляции от других беременных.

3. Обязательная вакцинация детей.

4. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать скрининг на антитела к краснухе с целью выявления восприимчивости к этому заболева­нию. Им следует проводить вакцинацию (обследование целесообразно и в том случае, если женщина была вакцинирована раньше, поскольку вакцинация в отдельных случаях бывает неэффективной).

5. Не вводить вакцины против краснухи во время беременности.

С 1969 г. в США и в странах Европы для вакцинации от краснухи использу­ется живая аттенуированная вакцина. С 1972 г. применяется комбинированная вакцина: корь — эпидемический паротит — краснуха (MMR). В России вакци­нация от краснухи входит в календарь обязательных профилактических приви­вок и осуществляется дважды — в 1 год и 7 лет. Девочкам пубертатного возраста рекомендуется третья прививка. Иммунитет к вирусу краснухи нужно исследо­вать у женщин, планирующих беременность, и у серонегативных беременных дважды за беременность (в начале беременности и после 16 нед. гестации) (Cutts F. et al., 1999). Особому риску инфицирования во время беременности подвержены серонегативные женщины, имеющие старших детей или работаю­щие в детских учреждениях. Их необходимо вакцинировать в первую очередь.

Вакцина от краснухи и трехвалентная ММR-вакцина не имеют противопо­казаний, обычно хорошо переносятся. Как и любую живую вакцину, вакцину от краснухи не следует вводить во время беременности, однако при случайной вакцинации беременность прерывать не следует (теоретический риск возмож­ных аномалий развития при вакцинации во время беременности составляет 0,5%) (Centers for Disease Control and Prevention, 2002). Иммунитет после вак­цинации развивается у 90—95% привитых и сохраняется более 15 лет. Реинфек-ция после иммунизации возможна, но при этом заболевание протекает в суб­клинической форме, риск инфицирования плода ниже, чем у невакциниро-ванных женщин.

Пассивную иммунизацию специфическими Ig можно применять при кон­такте с краснухой при беременности во II и III триместрах, но ее эффектив­ность будет достаточной только при введении препарата до появления сыпи. Человеческий Ig вводят по 25 мл, курс лечения 3—5 инфузий. Пассивная имму­низация не может полностью предотвратить рождение детей с врожденными аномалиями развития, характерными для краснухи, поэтому предпочтение должно отдаваться активной иммунизации.