Белки острой фазы и их клиническое значение
История белков острой фазы (БОФ) начинается с открытия W.S.Tillet и T.J.Francis СРБ в сыворотке крови больных пневмонией, который преципити-ровал С-полисахарид пневмококка. В дальнейшем T.J.Abemethy и O.T.Avery был введен термин «острофазная сыворотка», под которой понимали сыворотку крови больных в острой стадии инфекционного заболевания, характеризующейся повышенной концентрацией СРБ. Однако, как показали дальнейшие исследования, в «острофазной сыворотке» наряду с повышением уровня СРБ значительно возрастало содержание некоторых белков а-глобулиновой зоны,
58 Глава I
Таблица 1.11 Классификация БОФ на основании степени изменения их концентрации и времени их реагирования при ОФО
Белки | Время ответа, ч |
Очень сильные («эффектные»): | |
СРБ | 6-10 |
САА | 6-10 |
Сильные: | |
а1-АХТ | |
а1-ИП | |
ОР | |
гаптоглобин | |
фибриноген | |
Слабые: | |
компоненты комплемента: СЗ, | 48-72 |
С4 | 48-72 |
церулоплазмин | 48-72 |
что послужило основанием для объединения их в группу БОФ. Другое их название — «БОФ-маркерные белки воспаления» (Putman F.W., 1982). Исследования последнего времени позволили расширить представления о данной группе белков, относящихся к различным функциональным системам организма: эта ингибиторы протеаз — ИП (а1-антитрипсин, а1-антихимотрипсин — АХТ и т.д.), белки свертывания крови (фибриноген, фактор VIII), белки системы комплемента (СЗ, С4), транспортные белки (гаптоглобин, ферритин, церулоплазмин), белки с иммуномодулирующими свойствами (СРБ, орозомукоид и т.д.). Основным же признаком, объединяющим такую функционально разнородную группу белков, является быстрое и значительное изменение концентрации в результате нарушения гомеостаза, независимо от природы и места приложения вызвавшего его стимула: бактериальная, вирусная или паразитарная инфекции, физическая или химическая травма, токсическая или аллергическая реакция, ишемический некроз, злокачественные новообразования. Все белки участвуют в так называемом острофазном ответе (ОФО) — совокупности системных и местных реакций организма на тканевое повреждение, вызванное различными причинами: травмой, инфекцией, воспалением, злокачественным новообразованием и др. (Pepys M.B., Baltz M.L., 1984; Koj A., Gordon A.H., 1985; Wicher J.T., Dieppe P.A., 1985). ОФО включает в себя как местные (расширение сосудов, агрегация тромбоцитов, образование кровяного сгустка, накопление нейтрофилов и макрофагов в месте повреждения и т.д.), так и системные (лихорадка, лейкоцитоз, повышенная секреция гормонов, перенос аминокислот из мышц в печень, усиленный синтез БОФ печенью и т.д.) реакции.
По скорости нарастания концентрации при ОФО БОФ делятся на 3 группы: очень сильные (содержание таких белков при ОФО увеличивается в 20—1000 раз), сильные (в 2—5 раз), слабые (на 30—60%) (табл. 1.11). Первыми реагируют при острофазной реакции 2 негликозилированных белка — СРБ и сывороточный амилоид А (САА), концентрация которых в норме очень низка. В зависимости от степени тяжести заболевания количество этих белков в крови может возрастать в 1000 раз. Максимальное значение СРБ наблюдается на 2-е сутки. При благоприятном исходе СРБ также быстрее всех других БОФ «возвращается» к норме, что связано с очень коротким временем его полужизни в организме (4—6 ч). Затем через 10 ч реагирует повышением концентрации в
г нитальные инфекции и факторы противоинфекционной защиты в генезе
пглалительных заболеваний женских половых органов____________________________________________ 59
2-4 раза АХТ. Через 1 сут. повышается концентрация большой группы БОФ (а1 -ИП, орозомукоид (ОР) и т.д.)- Уровень орозомукоида достигает максимума на 3-4-й день, а нормализация его значений может наступить через 1—2 нед. Наконец, увеличение концентрации на 50% ко 2-м суткам дают СЗ, С4 и церу-плазмин. На кинетику ОФО оказывают влияние возраст, генетические факторы и тяжесть заболевания.
Синтез БОФ осуществляется в основном печенью; однако, кроме гепатоци-тов СРБ может продуцироваться моноцитами, ИП — моноцитами, орозомукоид - лимфоцитами, моноцитами, нейтрофилами. Несмотря на некоторые особенности синтеза отдельных БОФ, при острофазной реакции общую схему можно представить следующим образом: в результате действия повреждающего стимула (воспаление, травма и др.) в месте его приложения выделяются биологически активные вещества — кинины, анафилотоксин, продукты деградации фибриногена и др., вызывающие деструктивные изменения в зоне повреждения и способствующие увеличению синтеза ряда медиаторов, среди которых первоочередное значение имеет ИЛ-1. Он, в свою очередь, стимулирует важнейшие защитные реакции организма, в частности усиление фагоцитоза, активацию В-лимфоцитов, продукцию ИЛ-2, т.е. вызывает биологические феномены, представляющие собой звенья цепи ОФО, существенным из которых является увеличение синтеза БОФ печенью. Определенное влияние на синтез БОФ гликопро-теидной природы оказывают гормоны: кортикостероиды, андрогены, эстрогены. В частности, кортикостероиды резко усиливают синтез орозомукоида и гапто-глобина, не оказывая практически никакого влияния на ингибитор протеаз (ИП) и церулоплазмин. Под влиянием андрогенов возрастает концентрация ИП, орозомукоида, гаптоглобина, под воздействием эстрогенов резко увеличивается концентрация ИП и церулоплазмина.
Ведущую роль в ОФО играют изменения в четырех протеолитических меди-аторных системах (табл. 1.12): системах свертывания, комплемента, калликре-ин-кининовой и плазминовой. При взаимодействии этих систем происходит активация молекул комплемента и кининов с последующей опсонизацией, хемотаксисом, дегрануляцией тучных клеток, увеличением проницаемости сосудистой системы и расширением просвета сосудов и, как следствие всего этого, — активный фагоцитоз.
Большинство клиницистов и врачей-биохимиков расценивают СРБ как показательный маркер воспаления, основываясь на его биологических особенностях и характере реагирования при ОФО. Запуская комплемент и все зависящие от этого реакции (адгезию, хемотаксис, фагоцитоз) и модулируя активность иммунокомпетентных клеток и тромбоцитов, СРБ фактически осуществляет связь между звеньями воспалительного процесса. Кроме того, в норме он присутствует в крови в следовых количествах, но при ОФО его концентрация может увеличиваться тысячекратно.
Анализ данных литературы позволяет сделать вывод о целесообразности изученения СРБ в крови при следующих обстоятельствах: 1) диагностика бактериальной инфекции у новорожденных и мониторинг ответа на терапию антибиотиками при установленной бактериальной инфекции у детей и взрослых; 2) диагностика внутриутробной инфекции у при преждевременном разрыве плодного пузыря; 3) ранняя диагностика инфекционно-воспалительных осложнений у прооперированных больных (Новикова Л.И. и др., 1990).
В ряде работ (Назаров П.Г., 2000) показано, что концентрация СРБ наряду с Другими исследованными БОФ повышается как при бактериальной (перитон-зиллит), так и при вирусной (вирусный менингоэнцефалит, грипп А) инфекции.
60 Глава I
Таблица 1.12 Роль БОФ в ОФО
Белки | Функция |
Медиаторы: СРБ | Связывание лигандов, активация комплемента |
Калликреин Кинин | Усиление сосудистой проницаемости вазодилатация |
Фактор VIII Фибриноген Протромбин | Свертывание, образование фибринового матрикса для репарации |
Плазминоген | Протеолитическая активация комплемента и свертывающей системы крови |
Ингибиторы: Антитромбин III С1-ингибитор Фактор I Фактор Н | Контроль медиаторов |
ИП | Связывание коллагеназы, эластазы |
АХТ | Связывание катепсина G |
Гаптоглобин | Связывание катепсинов В, Н, I |
Транспортные: Гаптоглобин САА Церулоплазмин СРБ | Связывание гемоглобина Связывание холестерина Связывание 02 Связывание липопротеинов низкой плотности |
Иммуномодуляторы: СРБ ОР | Взаимодействие с Т- и В-лимфоцитами Ингибирование Т-лимфоцитов |
Белки репарации: ОР ИП АХТ | Активация роста фибробластов, взаимодействие с коллагеном Ограничение поверхности вновь образованных эластических волокон |
В дальнейшем было подтверждено, что уровень СРБ значительно увеличивается при большинстве тяжелых бактериальных инфекций у лиц любого возраста, причем степень увеличения, как правило, соответствует тяжести инфекции. Несмотря на то что ответ СРБ на тканевое повреждение, в том числе инфекционной природы, неспецифичен, а уровень его в крови как одиночный показатель предоставляет информацию клиницисту только в сочетании с другими лабораторными и клиническими данными, идея неспецифического ответа, позволяющего хотя бы предварительно диагностировать и оценить тяжесть заболевания, например инфекции, весьма актуальна. Долгое время таким тестом считалась и считается до сих пор СОЭ, однако есть аргументы в пользу замены этого теста на анализ концентрации СРБ. Во-первых, на СОЭ влияют несколько факторов: увеличение в крови уровней фибриногена и Ig и снижение альбумина, изменение характеристик эритроцитов и вязкости плазмы. В связи с этим ответ СОЭ на инфекцию происходит гораздо медленнее, чем ответ СРБ. Во-вторых, известны
Генитальные инфекции и факторы противоинфекционной защиты в генезе
воспалительных заболеваний женских половых органов 61
ежедневные вариации показателей СОЭ, связанные с приемом тех или иных пишевых продуктов, которые могут приводить к ошибкам при мониторинге заболевания. В отличие от этого концентация СРВ не имеет ежедневных вариаций и может быстро и точно измеряться биохимически.
За последнее десятилетие возрос интерес к СРВ и другим БОФ как диагностическим показателям при неонатальной инфекции (сепсис, менингит, пневмония, энтероколит и др.), поскольку именно инфекция чаще всего является причиной ОФО у новорожденных (риск ложноположительных результатов не превышает 5%).
Необходимо отметить, что содержание СРВ в крови новорожденных не отличается от такового у взрослых, так как печень уже при рождении ребенка способна к синтезу СРВ в полном объеме. R.Alt и соавт. (1982) определяли концентрацию СРВ у здоровых новорожденных в первые часы жизни (0—48 ч) и получили значения, находящиеся в диапозоне 15—22 мкг/мл.
Считают, что наличие выраженного ОФО на инфекцию, заключающуюся, в частности, в синтезе БОФ, свидетельствует о хорошей реактивности организма, а отсутствие такого ответа на фоне доказанной инфекции, которое наблюдается чаще у недоношенных новорожденных, является плохим прогностическим признаком (Alt R., Willard D., Messer J., 1982; Philip A., 1999; Pourcyrous M., Ba-da HA. etal., 1993).
A.Luttcus и соавт. (1993) предприняли попытку очень ранней диагностики инфекции как у матери, так и у новорожденного путем измерения концентрации СРВ в крови, взятой из пупочной вены матери во время родов. Надежды авторов не оправдались, однако они сделали вывод о пользе негативной информации, т.е. о том, что нормальное содержание СРВ свидетельствует об отсутствии инфекции.
Ранняя диагностика инфекции у беременных необходима, особенно при преждевременном разрыве плодных оболочек, когда акушер вынужден принять решение о целесообразности пролонгирования беременности (при отсутствии инфекции) или стимуляции (при наличии инфекции) родовой деятельности.
Таким образом, определение концентрации СРВ в крови новорожденных является быстрым и безопасным тестом, применяющимся как в диагностике, так и в мониторинге инфекции и помогающим принять решение о целесообразности проведения и продолжительности антибактериальной терапии. При этом чувствительность анализа повышается при проведении серийных определений. Следует оценить уровень СРВ при рождении (начальный), затем к 12-му часу жизни (к этому сроку, согласно данным разных авторов, инфекция отражается на показателях СРБ почти в 100% случаев) и далее определять его ежедневно для оценки эффективности терапии. Анализ СРБ можно использовать также для постоперативного мониторинга больных, особенно после обширных полостных операций. Известно, что сама хирургическая операция вызывает ОФО, при котором происходит увеличение печеночного синтеза БОФ, в том числе СРБ. Максимального значения концентрация СРБ достигает на 2-й день после операции и в неосложненных случаях постепенно нормализуется. Однако при инфекционно-воспалительных осложнениях содержание СРБ в крови остается высоким или даже пикообразно увеличивается.
Результаты исследования СРБ свидетельствуют о весьма умеренном повышении его концентрации в крови больных при вирусных инфекциях, в отличие от бактериальных, связанных с выраженным тканевым повреждением (Fleck А., Myers М.А, 1985; Wicher J.T., Dieppe PA, 1985). Например, M.Soderstrom и
62 Глава I
Таблица 1.13 Изменение уровня БОФ при различных заболеваниях
Белок | Повышение концентрации | Снижение концентрации |
ОР | Острые и хронические воспалительные | Нефротический син- |
процессы Системная красная волчанка Ревматоидный артрит Злокачественная опухоль (особенно с метастазами и большой опухолевой массой) Травмы Инфаркт миокарда | дром | |
а1-ИП | Острые и хронические инфекционные | Алиментарная дистро- |
заболевания | фия | |
Острый гепатит и цирроз печени в актив- | Тяжелые гастроэнтеро- | |
ной фазе | патии | |
Системная красная волчанка Некротические процессы Ишемический инсульт Постоперационные состояния Вакцинация Злокачественная опухоль с метастазами Лимфогранулематоз Беременность | Беременность | |
а,-АХТ | Воспаление | Нефротический синдром |
Травма | Тяжелые гастроэнтеро- | |
Инфаркт миокарда | патии | |
Бактериальные инфекции | Эмфизема легких | |
Злокачественные опухоли | Криптогенный гепатит у детей | |
Церулоплаз- | Злокачественная опухоль (особенно с мета- | Болезнь Вильсона |
мин | стазами) | Болезнь Менкеса |
Лимфогранулематоз | Нефротический син- | |
Ревматоидный артрит | дром | |
Системная красная волчанка | Тяжелые заболевания | |
Цирроз печени Некроз тканей (инфаркт миокарда) Гепатит | печени | |
Гаптоглобин | Острые ожоги | Гемолитические состоя- |
Острые и хронические воспалительные | ния | |
процессы | Тяжелые поражения | |
Инфекции Инфекционный мононуклеоз Злокачественная опухоль (особенно с метастазами) Лимфогранулематоз Ревматоидный артрит Системная красная волчанка Пиелонефрит Некроз тканей | печени | |
Фибриноген | Гепатит | Заболевания печени |
Миеломная болезнь Злокачественная опухоль Уремия | ДВС-синдром |
Гениальные инфекции и факторы противоинфекционной защиты в генезе
воспалительных заболеваний женских половых органов 63
Таблица 1.13 (окончание)
Белок | Повышение концентрации | Снижение концентрации |
Постоперационные состояния ДВС-синдром (компенсированный) Пневмония, туберкулез Некроз тканей Ожоги Беременность | ||
СЗ | Воспалительные процессы Закупорка желчных путей Амилоидоз | Тяжелые рецидивирующие инфекции, вызываемые пио-генными бактериями Мембранозно-пролифератив-ный гломерулонефрит |
С4 | Злокачественные опухоли | Системная красная волчанка |
СРБ | Инфекции Острые воспалительные процессы Опухоли | Наследственный ангионевро- тический отек (также для СЗ) Системная красная волчанка Тяжелые гастроэнтеропатии Термические ожоги |
соавт. отмечают, что из 138 обследованных с дыхательными инфекциями различной этиологии лишь у 37% больных с вирусными инфекциями имелось повышение СРБ (против 79% больных с бактериальными). В связи с этим возникло предположение, поддерживаемое большинством исследователей, о возможности использования теста на СРБ в дифференциальной диагностике бактериальных и вирусных инфекций.
При обследовании 148 новорожденных с бактериальной инфекцией у 118 был определен высокий уровень орозомукоида; фибриноген и IgM — обычные индикаторы инфекции у новорожденных — были менее чувствительны. Содержание орозомукоида в крови новорожденных повышается очень быстро в начале заболевания, максимум достигается на 3—6-е сутки, а нормализация отмечается к 10-м суткам (Broner C.W., Polk S.A., Sherman J.M., 1990). Важное клиническое значение измерения содержания орозомукоида в крови при бактериальных инфекциях в неонатальном периоде определяется следующими обстоятельствами. Во-первых, в связи с весьма низкой частотой онкологических заболеваний у новорожденных повышение у них концентрации БОФ, в том числе орозомукоида, связано с инфекционным процессом. Во-вторых, способность синтезировать орозомукоид (белок с относительно небольшой молекулярной массой по сравнению с другими БОФ) появляется у детей очень рано, а поскольку нормальные уровни орозомукоида у новорожденных низкие, то повышение содержания этого белка при бактериальной инфекции может быть очень заметными и, следовательно, чувствительным параметром. В-третьих, колебания содержания орозомукоида в крови могут помочь в лечении инфекции, контроле над его эффективностью.
Рассматривая все вышесказанное, мы попытались систематизировать БОФ при ряде патологических состояний (Новикова Л.И. и др., 1990), используя данные литературы и полученные нами результаты (табл. 1.13).
Приведенные данные свидетельствуют о важной биологической роли БОФ пРи различных патологических состояниях; хотя механизм ОФО до конца не изучен, современные представления о функциональных особенностях этой группы белков вызывают особый интерес клиницистов. Диагностические воз-
Дата добавления: 2014-12-16; просмотров: 3708;