ИММУННЫЙ ОТВЕТ ОРГАНИЗМА

Эпоха изучения механизмов иммунного ответа ознаменована бур­ным темпом развития понимания природы индукции и регуляции в им­мунных реакциях. Доказано, что для развития и регулирования иммунного ответа необходимо сотрудничество нескольких типов иммунокомпетентных клеток. Они способны в совокупности перерабатывать и распознавать антиген, взаимодействовать между собой, дифференцироваться под действием антигена и выполнять эффекторные функции. На огромном экспериментальном материале, полученном методом культивирования клеток в системе ин виво и ин витро показано, что иммунный ответ против большинства природных и синте­тических антигенов реализуется при активном взаимодействии различ­ных классов и субклассов Т- и В-лимфоцитов (Петров Р.В., Манько В.М., 1989). Однако лимфоидные клетки могут взаимодействовать с чужеродными агентами и отвечать на них лишь в специализированных органах иммунной системы, в которые они попадают с током крови и лимфы. Лимфатическая система при этом выполняют три важнейшие функции: концентрирует антигены из всего организма в нескольких лимфоидных органах; пропускает всю популяцию лимфоцитов через эти органы, благодаря чему в короткий период времени каждый антиген предстает перед всем набором существующих в организме антигенспецифичных лимфоцитов; переносит продукты иммунного ответа, антигенспецифичные Т-клетки и антитела в кровоток и ткани. Попавшие в интерстициальные пространства тканей антигены с током лимфы приносятся в лимфоидные органы – регионарные лимфоузлы, миндалины, пейеровы бляшки. Антигены, проникшие в кровь, захватываются макрофагами селезенки, печени и легких. Однако иммунологические реакции проявляются только в селезенке.

Иммунная система распознает особенности поверхности макромолекул, не являющихся нормальными составными частями данного организма и обладает способностью синтезировать около 10⁵-10⁸ различных молекул антител, которые в совокупности могут распознать практически любое число антигенов. Это специфическое распознава­ние осуществляют, с одной стороны, сывороточные белки — антитела, а с другой — подобные им молекулы, находящиеся на поверхности Т-лимфоцитов. Распознаваемые ими чуже­родные агенты называются антигенами. Они несут признаки чужеродной генетической информации. Антиген, вызывающий ответ иммунной системы, называется иммуногеном. Эффек­тивными иммуногенами можно считать такие макромолеку­лы, как чужеродные белки, нуклеиновые кислоты, полисаха­риды, полипептиды, липополисахариды, искусственные полимеры. Молекулы с молекулярной массой менее 5000, как правило, неиммуногенны. Однако множество неиммуногенных молекул, называемых гаптенами, могут стимулировать иммунный ответ, но только в том случае, если они соедине­ны с большой молекулой-носителем (белком). Гаптен адсор­бируется белком и обладает уже свойствами иммуногена. Это комплексное соединение называется конъюгированным антигеном. Часть антигена, с которой связывается антитело, называется антигенной детерминантой.

Последовательность явлений, происходящих при гуморальном иммунном ответе следующая. На попавший в организм антиген сначала реагируют макрофаги. На поверхности макрофагов имеются различные рецепторы: для комплемента, лимфокинов, хемотаксических факторов, фибрина, ксеногенных эри­троцитов, а также для F-константных фрагментов некоторых иммуноглобулинов. Эти рецепторы обеспечивают прилипание и фагоцитоз различных чужеродных частиц и бактерий, который является наиболее древним и мощным механизмом как наследственного, так и приобретенного иммунитета. Среди клеток, обладающих способностью фагоцитировать различают микрофаги (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы), которые первыми появляются в очаге воспаления, и макрофаги (звездчатые эндотелиоциты печени, селезенки, лимфатических узлов, тимуса, гистио­циты соединительной ткани) ( Петров Р.В.,1968, Брондз Б.Д.,1977).

Микрофаги ведут свое происхождение от клеток соединительной ткани, которые циркулируют в крови 6-7 часов, в очаге воспаления до 5 суток. Жиз­неспособность макрофагов значительно дольше, в кровяном русле - до 3 суток, а в очаге воспаления до нескольких суток. Макрофаги участвуют в распозна­вании антигена, они фагоцити­руют в основном бактерии, а могут захватывать и переваривать грибы, простейшие, вирусы, гельминты и, что особенно важно, участвуют в образовании иммунных антител. Фагоцитоз осуществляется в несколько стадий: соединение фаго­цита с микробом, погружение последнего вместе с участком клеточной стенки внутрь фагоцита и его переваривание в лизосомах (Анфалова Т.В., Галактионов В.Г., 1977). Как известно, фагоцитоз активируется под дей­ствием нормальных и иммунных антител, а также ряда фармакологически активных веществ – лимфокинов, выделяемых сенсибилизированными к ан­тигену лимфоцитами тимуса (Т-лимфоцитами). Подвижные и фиксированные фагоциты, очищая кровь, лимфу, ткани и органы от микро­бов и их токсинов, составляют основу клеточного иммунитета, прини­мая участие в процессе образования иммунных антител, с которыми связано формирование приобретенного специфического иммунитета.

Все эти клетки формируются из гемопоэтических стволовых клеток. Стало известно, что все иммунокомпетентные клетки возникают из недифференцированных кровеносных стволовых клеток, через стадию престволовых элементов соответствующей ориентации. Костный мозг слу­жит источником стволовых клеток, как для кровеносных, так и для лимфоидных элементов. Исследованиями последних лет доказано, что формирование спе­цифических защитных реакций не является единственной функцией лимфоцитов. Взаимодействуя со стволовыми клетками, лимфоциты обеспечивают также регуляцию кроветворения. С другой стороны поддержание пула лимфоидных клеток достигается за счет функционирования кроветворной клеточной системы, центральной фигурой которой является полипотентная стволовая клетка.

Общие введения о том, что для индукции любого иммунного ответа различные иммунокомпетентные клетки могут взаимодействовать друг с другом, были многократно подтверждены, вошли в учебники и руковод­ства по иммунологии. В специфическом иммунном ответе на белки и дру­гие Т-зависимые антигены макрофаги представляют антиген Т- и В-лимфоцитам, а Т-лимфоциты оказывают В-лимфоцитам «помощь» при размно­жении и дифференцировке, происходящей под влиянием того же антигена. В процессе активации специфического к антигену клона Т-лимфоцитов участвуют вспомогательные субпопуляции тех же клеток – происходит Т – Т взаимодействие. Т-супрессоры, а также макрофаги с супрессорными свойствами регулируют активацию, замедляя размножение клеток, которые подвергались воздействию антигена или поликлонального акти­ватора. К настоящему времени получены уточняющие данные о характере и факторах взаимодействия, происходящего при активации клеток, об их субпопуляционной принадлежности.

Макрофаги и Т-лимфоциты. Участие макрофагов в презентации антигена Т-лимфоцитами зависит от двух различных процессов. Присутствие макро­фагов необходимо для индукции пролиферации Т-лимфоцитов антигенами или митогенами. Важность образования интерлейкина-1 макрофагами для активации Т-лимфоцитов необходимо для обеспечения прочного контакта взаимодействующих клеток. Т-лимфоциты и макрофаги взаимно подталкивают друг друга к состоянию активации и не так легко выявить, какая из клеток совершает первый «толчок» во взаимодейст­вии макрофагов и Т-лимфоцитов. Здесь имеются интересные популяционные аспек­ты. С одной стороны не все лимфоциты в равной степени зависимы от макрофагов. Это было показано в опытах активации с помощью ФГА лимфо­цитов крови, разделенных в градиенте плотности. Лимфоциты высокой плот­ности не могли отвечать на ФГА в отсутствии моноцитов. Однако более крупные моноциты с плавучей плотностью 1,064-1,062 все же размножа­лись под влиянием ФГА. С другой стороны, определенная субпопуляция макрофагов может оказывать супрессивное действие на активированные лим­фоциты. Это было показано на примере взаимодействия с макрофагами лим­фоцитов, полученных в процессе иммунизации конъюгатом носитель-гаптен, но специфичных не к носителю, а к гaптену. Данный механизм может вести к ограничению иммунологического процесса, его регулированию (Klaus G.G., 1985). Таким образом, можно влиять на функции Т-лимфоцитов, изменяя популяции макрофагов.

Взаимодействие между Т-лимфоцитами. Взаимодействие между различными субпопуляциями Т-лимфоцитов было впервые отмечено при изучении становления клеточного иммунитета. (Петров Р.В., 1976). Клетки, способствующие накоплению Т-лимфоцитов с эффекторной функцией, были обозначены как лимфоциты хелперы, а тормозящие развитие иммунологического ответа на эритроциты барана – Т-супрессоры. Индустрия накопления Т-супрессоров также требует взаимодействия различных субпопуляций Т-лимфоцитов (Webb D.R., 1983).

Т-_и_В-лимфоциты. Наиболее изученным видом Т-В-взаимодействия является «помощь», которую оказывают Т-хелперы иммунизированных жи­вотных. Эта помощь необходима для успешного размножения В-лимфоцитов, активируемых Т-зависимым антигеном, и их последующей дифференцировки в АОК. Накоплено немало сведений о том, что Т-хелперы и В-лимфоциты обычно распознают различные детерминанты одной и той же антигенной молекулы. Установлено, что «помощь» в активации специфических антителообразующих клеток может быть оказана не только хелперами, но и Т-замещающим фактором. Активированные Т-лимфоциты специфического клона способны образовать также неспецифический, поликлональный Т-замещающий фактор, обеспечи­вающий поликлональное размножение В-лимфоцитов (Webb D.R., 1983).

Непременным спутником любого вида активации в смешанной популяции лимфоцитов являются Т-супрессоры. Интерес исследователей привлечен к факторам, способным заменить специфические Т-супрессоры, которые были обнаружены в культуральной жидкости соответствующих линий Т-лимфоцитов. В нем была обнаружена идиотипическая детерминанта, соответствующая специфичности супрессии. Благодаря способности распознавать некоторые антигены собственных клеток Т-лимфоциты могут регулировать и такие физиологические процессы, как пролиферация и дифференцировка крове­творных клеток, ход которых также изменяется в условиях активации иммунной системы (Петров Р.В., Манько В.М.,1989).

Макрофаги и В-лимфоциты. Макрофаги представляют антиген на своей поверхности не только Т-, но и В-лимфоцитам, а также регулиру­ют ход иммунного ответа, выделяя ряд медиаторов, простогландины, не­которые ферменты, супероксидазные анионы. Сравнительно мало изучен вопрос о роли макрофагов в развитии иммунного ответа на Т-независимые антигены, а также на размножение В-лимфоцитов под влиянием соответствующих митогенов. Есть работы, свидетельствующие об участии макрофагов в активации В-лимфоцитов. Уста­новлено, что макрофаги, хотя и неабсолютно необходимы, но весьма важны в системе клеток, осуществляющих иммунный ответ на Т-независимый антиген. Механизм вспомогательного действия макрофагов при активации В-лимфоцитов антигенами или митогенами не вполне изучен. По-видимому, большую роль в этом случае играют медиаторы, образуемые макрофагами, в первую очередь интерлейкин-1, который может быть комитогенным фактором для В-лимфоцитов. Активированные макрофаги яв­ляются индуктором и регулятором активации В-лимфоцитов (Phipps R., Scott D., 1983).

В-лимфоциты, несущие на поверхности чужеродный антиген, способ­ны стимулировать размножение сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Таким образом, В-лимфоциты служат антигенпрезинтирующими клетками вместо макрофагов. Это наблюдение принципиально важно в том отношении, что заставляет предполагать возможность распознавания в В-лимфоцитах «непроцессированного» антигена Т-лимфоцитами. В связи с этим было высказано предполо­жение об альтернативных возможностях начала иммунного процесса с учас­тием макрофагов в случае корпускулярного антигена и с участием В-лимфоцитов в случае антигена растворимого.

Таким образом, общая картина взаимодействия клеток в процессе активации является очень сложной. Т- и В-лимфоциты, моноциты, макрофа­ги оказались способны взаимно обеспечить активацию, супрессию, толе­рантность или «модуляцию» функций в иммунологическом процессе.

Образование антител есть результат межклеточных взаимодейст­вий, возникающих под влиянием иммунного стимула. В нем принимают участие Т- и В- лимфоциты (Петров Р.В., 1976, 1983), последние спо­собны как усиливать, так и подавлять иммунный ответ. Установлено, что предшественниками клеток с высоким уровнем секреции антител являются В-лимфоциты. Т-лимфоциты никогда не превращается в клетки, секретирующие иммуноглобулины.

В процессе иммунного ответа появляются антитела, кото­рые образуются плазматическими клетками и принадлежат к классу белков-иммуноглобулинов. Молекула антитела вы­полняет две функции: распознавание антигена и его элими­нацию. Антитела могут взаимодействовать с любым числом антигенов, однако элиминация осуществляется не всегда. Функциональная двойственность молекулы антитела отража­ется на ее пространственной структуре. Основной структур­ной единицей иммуноглобулинов является четырехцепочный полипептидный комплекс. В связи с особенностями строения константных участков сывороточные иммуноглобулины мле­копитающих подразделяют на пять классов IgM, IgG, IgA, IgD, IgE, которые соответствуют антителам с разными эффекторными функциями.

IgM - первые антитела, образующиеся в ответ на иммуноген. Они находятся главным образом в крови и очень мед­ленно проникают в интерстициальную жидкость, но не про­ходят через плаценту к плоду. Эти иммуноглобулины осо­бенно эффективны против микроорганизмов. IgG содержат­ся в крови и межтканевых пространствах. Это единственный класс иммуноглобулинов, способных проникать через пла­центу и обеспечивать иммунную защиту развивающегося плода. IgG активируют систему комплемента, ускоряют пе­реваривание чужеродных частиц макрофагами. IgA создают барьер против антигенов в местах их наиболее вероятного проникновения: в желудочно-кишечном тракте, молочной же­лезе. IgA - основной иммуноглобулин молока и молозива, обнаружен также в слюне, слезах и поте. IgD обычно нахо­дится в крови и присутствует на поверхности большинства циркулирующих лимфоцитов в качестве рецепторов. IgE на­ходятся в крови. Они прочно связываются с тучными клетка­ми соединительной ткани и базофилами крови, которые в свою очередь высвобождают гистамин и гепарин. Это приво­дит к местному расширению сосудов и сокращению гладкой мускулатуры некоторых органов А.Н.Голиков, В.Д.Фомина, 1995).

Они связывают и частично разрушают анти­ген и в высокоиммуногенной форме представляют его Т_h-хелперам. Кроме того, макрофаги передают от Т-лимфоцитов специфический сиг­нал включения В-лимфоцитам на этапе их взаимодействия при иммунном ответе. Одновременно на В-лимфоциты действуют Т-супрессоры с помощью индуктора иммунопоэза. Макрофаг присоединяется к В-лимфоциту гаптеновыми участками антигена. Такой активированный В-лимфоцит, размножаясь, првращается в плазматические клетки, которые вырабатывают иммуноглобулины. Антитела обезвреживают антиген, а Т-супрессоры обеспечивают появление такого количества антител, которое организму нужно. После этого макрофаги удаляют избыточное коли­чество антигенного материала, которое может блокировать кооперацию Т- и В-лимфоцитов. Являясь активно секретирующими клетками, макрофаги вырабатывают лизоцим, интер­ферон, ряд компонентов системы комплемента, митогенный белок, стимулирующий синтез ДНК и цитотоксины лимфо­цитами. Интерлейкин-1, выделяемый макрофагами, стимули­рует дифференциацию Т_h-хелперов. После контакта с антигенным материалом у них не сохраняется «память».

Клеточный иммунитет более древний в филогенетическом развитии. Как и при гуморальном иммунитете, на внедрение антигена реагируют макрофаги и Т_h-хелперы. Тh-лимфоциты соединяются с антигеном и начинают выделять вещество-медиатор - интерлейкин-2. Взаимодействию антигена и Т_h-хелперов, а также превращению Тh в клетки-киллеры помогают Тд-лимфоциты. Интерлейкин-2 вы­зывает пролиферацию Т-эффекторов, в результате чего об­разуется множество Т-киллеров. Т_к-клетки устремляются к антигенам. Они попадают в кро­воток, быстро собираются на стенках кровеносных сосудов в местах внедрения антигена. После миграции через стенки сосудов в ткани Т_к инициируют воспаление и обеспечивают элиминацию вторгшегося антигена. Т_к-клетки и обезврежен­ные антигены уничтожаются макрофагами.

При первой встрече с антигеном в организме образуются не только эффекторные клетки, но и клоны клеток памяти, которые при повторной стимуляции тем же антигеном спо­собны превращаться в эффекторные клетки и клетки памя­ти. Продолжительность жизни эффекторной клетки измеря­ется днями, клетки памяти могут сохраняться в популяции лимфоцитов десятилетиями. Поэтому при повторном проник­новении антигена в организм иммунный ответ наступает бы­стрее и более эффективен.

Наряду со специфическими иммунологическими реакция­ми в организме существуют неспецифические факторы защи­ты, которые способствуют повышению его сопротивляемости к антигенам. К ним относятся непроницаемость кожных и слизистых покровов для большинства микроорганизмов, кис­лотность содержимого желудка, бактерицидность кожных секретов, наличие в крови и других жидкостях организма ферментативных систем лизоцима и пропердина. Все эти факторы неспецифической резистентности существуют в ор­ганизме независимо от воздействия антигена и предназначе­ны для других целей. Бактерицидность кожных покровов связана с кислотностью кожных секретов и химическими превращениями, высвобождающими перекись водорода. Лизоцим вырабатывается для регулирования проницаемости мембран путем воздействия на полисахаридные комплексы. Поскольку оболочка некоторых микроорганизмов содержит полисахаридные комплексы, лизоцим разрушает и их.

Нужно подчеркнуть, что иммунная система в норме не ре­агирует иммунологическими реакциями против антигенов собственного организма. Эта неспособность развивать иммун­ный ответ на специфические антигены называется толерант­ностью. Она основана на возможности организма различать свои и чужие молекулы. Толерантность приводит к элими­нации и подавлению всех клонов лимфоцитов, способных реагировать на антигены собственного организма. При нару­шении этого процесса возникают аутоиммунные заболевания.

В настоящее время достигнуты большие успехи в изучении тонких механизмов, лежащих в основе реакции приобретенного иммунитета, выполнен ряд работ, имеющих большое теоретическое и практическое значение в расшифровке механизма иммунитета при гельминтозах и новых подходов в лечении и профилактике этих заболеваний.

В создании иммунитета участвует весь организм как целостная система, все защитные механизмы которого взаимосвязаны в этих функциях. Наряду с факторами специфической защиты действуют многочисленные неспецифические факторы.

Учитывая изложенное, можно представить сложности, возникающие при изучении процесса активации иммунного ответа в деталях при гельминтозах.