Схема 29. Реакции гиперчувствительности IV типа — гиперчувствительность замедленного типа

При персистенции антигена макрофаги часто трансформиру­ются в эпителиоидные клетки, которые окружает вал из лимфо­цитов — формируется гранулема. Такой тип воспаления характе­рен для реакций гиперчувствительности IV типа и называется гранулематозным воспалением.

Последовательность событий при ГЗТ можно рассмотреть на примере туберкулиновой реакции, которая начинается с первой встречи индивидуума с микобактериями туберкулеза. CD4⁺T-лимфоциты распознают белки туберкулезной микобактерий, связанные с молекулами II класса на поверхности моноцитов или других антигенпредставляющих клеток. Эта первая встреча вы­зывает дифференцировку СD4⁺Т-клеток в Th-1-клетки. Образо­вание Th-1 -клеток является важным звеном в патогенезе ГЗТ, _так как ее дальнейшее развитие зависит от цитокинов, которые секретируются Th-1-клетками. У неиммунизированного хозяина микроорганизмы впервые подвергаются атаке макрофагами, что приводит в некоторых случаях к продукции ИЛ-12. Этот цитокин регулирует дифференцировку СD4⁺Т-клеток в Th-1. Таким обра­зом, развитие ГЗТ может быть связано с продукцией ИЛ-12. Сен­сибилизированные Th-1-клетки поступают в кровоток и остают­ся там длительное время, иногда годами. В ответ на инъекцию ту­беркулина индивидууму, который имел раньше контакт с микобактериями туберкулеза, сенсибилизированные Th-1-клетки вза­имодействуют с антигеном на поверхности антигенпредставляющих клеток и активируются, например подвергаются бласттрансформации и пролиферации. Эти изменения сопровождаются сек­рецией цитокинов, ответственных за ГЗТ.

ИФН-7 является наиболее важным медиатором ГЗТ и силь­ным активатором макрофагов. Активированные макрофаги об­ладают способностью к фагоцитозу и уничтожают микроорга­низмы. На поверхности макрофагов имеются молекулы II клас­са, с помощью которых они способствуют представлению анти­гена. Возрастает их активность, направленная на элиминацию опухолевых клеток. Макрофаги секретируют некоторые поли­пептидные факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста. Последний стимули­рует пролиферацию фибробластов и усиливает синтез коллаге­на. Таким образом, активированные макрофаги обеспечивают элиминацию антигена, а если активация продолжается, то спо­собствуют развитию фиброза и его отграничению.

ИЛ-2 вызывает аутокринную и паракринную пролиферацию Т-клеток, которые аккумулируются в местах развития ГЗТ, при­чем включение в инфильтрат антигенспецифических CD4+T-лимфоцитов активируется ИЛ-2.

ФНО-а и лимфотоксин являются цитокинами, оказывающи­ми воздействие на эндотелиальные клетки. Повышенная секре­ция простациклина эндотелиальными клетками приводит к уве­личению кровотока в результате вызываемого им расширения сосудов. Наблюдается усиление экспрессии адгезивной молекулы Е-селектина (ELAM-1), что способствует прикреплению при­шлых лимфоцитов и моноцитов. Происходит усиление секреции низкомолекулярных хемотаксических факторов, например ИЛ-8. Все эти изменения в эндотелии способствуют выходу лимфоци­тов и моноцитов за пределы сосудистого русла в места развития реакции ГЗТ. ФНО-а также играет важную роль в образовании гранулем.

Этот тип гиперчувствительности является главным механиз­мом защиты от различных внутриклеточных патогенных аген­тов, включая микобактерии, грибы и некоторых паразитов, а также может участвовать в отторжении трансплантата и опухо­левом иммунитете.

Цитотоксичность, опосредованная Т-лимфоцитами.При дан­ной цитотоксичности сенсибилизированные СD8⁺Т-лимфоциты уничтожают клетки-мишени, которые являются носителями ан­тигена. Такие эффекторные клетки называют цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Т-лимфоциты, направленные против антигенов гистосовместимости на поверхности клеток, играют важную роль в отторжении трансплантата. Они также участвуют в защите от вирусных инфекций. В клетках, пораженных виру­сом, вирусные пептиды связываются с молекулами I класса и в виде комплексов транспортируются к поверхности клетки. Этот комплекс распознается CD8⁺ЦТЛ. Лизис зараженных клеток за­вершается до репликации вируса, что приводит к уничтожению инфекции. Полагают, что многие опухолевые антигены также могут быть представлены на поверхности клеток, а ЦТЛ могут участвовать и в противоопухолевом иммунитете.

Отторжение трансплантата

В отторжении трансплантата принимают участие некоторые реакции гиперчувствительности (схема 30). Реакция отторжения зависит от распознавания хозяином пересаженной ткани как чу­жеродной. Антигенами, ответственными за такое отторжение у человека, являются антигены главного комплекса гистосовме­стимости (HLA). Отторжение трансплантата — сложный про­цесс, во время которого имеют значение как клеточный иммуни­тет, так и циркулирующие антитела.

Схема 30. Отторжение трансплантата

Реакции, обусловленные Т-лимфоцитами.Активированные СD4⁺Т-хелперы участвуют в активации CD8+ ЦТЛ. Развитие ре­акций, опосредованных Т-лимфоцитами, происходит при встрече лимфоцитов реципиента с антигенами HLA донора. Полагают, что наиболее важными иммуногенами являются дендритические клетки в донорских органах. Т-клетки хозяина встречаются с дендритическими клетками в пересаженном органе, а затем миг­рируют в регионарные лимфатические узлы. Предшественники СШ+ЦТЛ (прекиллеры Т-клеток), обладающие рецепторами к HLA-антигенам I класса, дифференцируются в зрелые ЦТЛ. Процесс дифференцировки сложен и не совсем понятен. В нем участвуют антигенпредставляющие клетки, Т-лимфоциты и цитокины ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5. Зрелые ЦТЛ лизируют пересажен­ную ткань. Кроме специфических ЦТЛ, образуются лимфокинсекретирующие СО4⁺Т-лимфоциты, которые играют исключительно важную роль в отторжении трансплантата. Как и при за­медленной реакции гиперчувствительности, активированные СО4⁺Т-лимфоциты выделяют цитокины, вызывающие повыше­ние сосудистой проницаемости и местное скопление мононуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов). Считают, что ГЗТ, проявляющаяся повреждением микрососудов, ишемией и дест­рукцией тканей, является наиболее важным механизмом деструк­ции трансплантата. Более вероятно, однако, что относительная важность цитотоксичности, связанной с СБ8⁺Т-лимфоцитами, по сравнению с реакциями, обусловленными СО4⁺Т-лимфоцитами, зависит от природы несоответствия HLA донора и HLA реци­пиента.

Реакции, обусловленные антителами.Эти реакции могут про­текать в двух вариантах. Сверхострое отторжение развивается в том случае, если в крови реципиента имеются антитела против донора. Такие антитела могут встречаться у реципиента, у кото­рого уже было отторжение трансплантата. Предшествующие пе­реливания крови от HLA-неидентифицированных доноров также могут привести к сенсибилизации вследствие того, что тромбоци­ты и лейкоциты особенно богаты HLA-антигенами. В таких слу­чаях отторжение развивается немедленно после трансплантации, так как циркулирующие антитела образуют иммунные комплек­сы, которые оседают в эндотелии сосудов пересаженного органа. Затем происходит фиксация комплемента и развивается реакция Артюса.

У реципиентов, которые не были предварительно сенсибили­зированы к антигенам трансплантата, экспозиция донорских HLA-антигенов I и II класса сопровождается образованием анти­тел. Антитела, образованные реципиентами, могут вызывать по­вреждение с помощью нескольких механизмов, в том числе комплементзависимой цитотоксичности, антителозависимого, обу­словленного клетками цитолиза и выпадения комплексов анти­ген — антитело. Изначально мишенью для этих антител служат сосуды трансплантата, поэтому феномен антителозависимого от­торжения (например, в почке) представлен васкулитом.

Лекция 18