Схема 25. Реакции гиперчувствительности I типа — анафилактические реакции
Известно, что реакции гиперчувствительности I типа проходят в развитии две фазы (схема 25). Первая фаза инициального ответа характеризуется расширением сосудов и повышением их проницаемости, а также, в зависимости от локализации, спазмом гладкой мускулатуры или секрецией желез. Эти признаки появляются через 5—30 мин после экспозиции аллергена. Во многих случаях вторая (поздняя) фаза развивается через 2—8 ч, без дополнительной экспозиции антигена и продолжается несколько дней. Эта поздняя фаза реакции характеризуется интенсивной инфильтрацией эозинофилами, нейтрофилами, базофилами и моноцитами, а также деструкцией ткани в виде повреждения эпителиальных клеток слизистых оболочек.
Тучные клетки и базофилы играют главную роль в развитии реакций гиперчувствительности I типа; они активируются посредством перекрестно реагирующих высокоаффинных рецепторов к IgE. Кроме того, тучные клетки активируются компонентами комплемента С5а и С3а (анафилатоксины), а также цитокинами макрофагов (интерлейкин-8), некоторыми лекарственными веществами (кодеин и морфин) и физическими воздействиями (тепло, холод, солнечный свет).
У человека реакции гиперчувствительности I типа вызываются иммуноглобулинами класса IgE. Аллерген стимулирует продукцию IgE В-лимфоцитами в основном в слизистых оболочках в месте попадания антигена и в регионарных лимфатических узлах. IgE-антитела, образованные в ответ на аллерген, атакуют тучные клетки и базофилы, которые обладают высокочувствительными рецепторами для Fc-порции IgE. После того как тучные клетки и базофилы, атакованные цитофильными IgE-антитела-ми, повторно встречаются со специфическим антигеном, развивается серия реакций, приводящая к выбросу ряда сильных медиаторов, ответственных за клинические проявления гиперчувствительности I типа.
Вначале антиген (аллерген) связывается с IgE-антителами. При этом мультивалентные антигены связывают более одной молекулы IgE и вызывают перекрестное связывание соседних IgE-антител. Связывание молекул IgE инициирует развитие двух независимых процессов: 1) дегрануляцию тучных клеток с выбросом первичных медиаторов; 2) синтез de novo и выброс вторичных медиаторов, таких как метаболиты арахидоновой кислоты. Эти медиаторы непосредственно ответственны за начальные симптомы реакций гиперчувствительности I типа. Кроме того, они включают цепь реакций, которые приводят к развитию второй (поздней) фазы инициального ответа.
Первичные медиаторы содержатся в гранулах тучных клеток. Их делят на четыре категории.
▲ Биогенные амины включают гистамин и аденозин. ГистамиН вызывает выраженный спазм гладкой мускулатуры бронхов, усиление сосудистой проницаемости, интенсивную секрецию носовых, бронхиальных и желудочных желез. Аденозин стимулирует тучные клетки к выбросу медиаторов, вызывающих бронхоспазм и торможение агрегации тромбоцитов.
▲ Медиаторы хемотаксиса включают эозинофильный хемотаксический фактор и нейтрофильный хемотаксический фактор.
▲ ферменты содержатся в матриксе гранул и включают протезы (химаза, триптаза) и некоторые кислые гидролазы. Ферменты вызывают образование кининов и активацию компонентов комплемента (СЗа), воздействуя на их предшественников.
▲ Протеогликан — гепарин.
Вторичные медиаторы включают два класса соединений: липидные медиаторы и цитокины.
▲ Липидные медиаторы образуются благодаря последовательным реакциям, происходящим в мембранах тучных клеток и приводящим к активации фосфолипазы А2. Она воздействует на фосфолипиды мембран, вызывая появление арахидоновой кислоты. Из арахидоновой кислоты в свою очередь образуются лейкотриены и простагландины.
Лейкотриены играют исключительно важную роль в патогенезе реакций гиперчувствительности I типа. Лейкотриены С4 и D4 — самые сильные из известных вазоактивных и спазмогенных агентов. Они действуют в несколько тысяч раз активнее гистамина при повышении сосудистой проницаемости и сокращении гладкой мускулатуры бронхов. Лейкотриен В4 обладает сильным хемотаксическим действием в отношении нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов.
Простагландин D2 образуется в тучных клетках и вызывает интенсивный бронхоспазм и повышенную секрецию слизи.
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) — вторичный медиатор, вызывающий агрегацию тромбоцитов, выброс гистамина, бронхоспазм, повышение сосудистой проницаемости и расширение кровеносных сосудов. Кроме того, он обладает выраженным провоспалительным эффектом. ФАТ оказывает токсическое действие в отношении нейтрофилов и эозинофилов. В высоких концентрациях он активирует клетки, участвующие в воспалении, вызывая их агрегацию и дегрануляцию.
▲ Цитокины играют важную роль в патогенезе реакций гиперчувствительности I типа благодаря их способности рекрутировать и активировать воспалительные клетки. Полагают, что тучные клетки продуцируют ряд цитокинов, включая фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестиму-лирующий фактор (ГМ-КСФ). В экспериментальных моделях показано, что ФНО-а является важным медиатором IgE-зависимых кожных реакций. ФНО-а считают сильным провоспалительным цитокином, который может привлекать нейтрофилы и эозинофилы, способствуя их проникновению через стенки сосудов и активируя их в тканях. Наконец, ИЛ-4 необходим для рекрутирования эозинофилов. Воспалительные клетки, накапливающиеся в местах развития реакции гиперчувствительности I типа, являются дополнительным источником цитокинов и гистаминвысвобождающих факторов, которые вызывают дальнейшую дегрануляцию тучных клеток.
Таким образом, гистамин и лейкотриены быстро выделяются из сенсибилизированных тучных клеток и ответственны за немедленно развивающиеся реакции, характеризующиеся отеком, секрецией слизи, спазмом гладкой мускулатуры. Многие другие медиаторы, представленные лейкотриенами, ФАТ и ФНО-а, включаются в позднюю фазу ответа, рекрутируя дополнительное количество лейкоцитов — базофилов, нейтрофилов и эозинофилов.
Среди клеток, которые появляются в позднюю фазу реакции, особенно важны эозинофилы. Набор медиаторов в них столь же велик, как и в тучных клетках. Таким образом, дополнительно рекрутированные клетки усиливают и поддерживают воспалительный ответ без дополнительного поступления антигена.
Регуляция реакций гиперчувствительности I типа цитокинами.Во-первых, особую роль в развитии реакций гиперчувствительности I типа играет IgE, секретируемый В-лимфоцитами в присутствии ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6, причем ИЛ-4 абсолютно необходим для превращений IgE-продуцирующих В-клеток. Склонность некоторых антигенов вызывать аллергические реакции отчасти обусловлена их способностью активировать Т-хелперы-2 (Th-2). Наоборот, некоторые цитокины, образованные Т-хелпе-рами-1 (Th-1), например гамма-интерферон (ИНФ-γ), снижают синтез IgE. Во-вторых, особенностью реакций гиперчувствительности I типа является повышенное содержание тучных клеток в тканях, рост и дифференцировка которых зависят от некоторых цитокинов, включая ИЛ-3 и ИЛ-4. В-третьих, ИЛ-5, выделяемый Th-2, исключительно важен для образования эозинофилов из их предшественников. Он также активирует зрелые эозинофилы.
Дата добавления: 2016-12-26; просмотров: 545;