Факторы, влияющие на действие лекарств

Доза. Зависимость действия ЛВ от дозы

Доза — количество ЛВ, введенное (предназначенное для введения) или поступившее в организм. Может выражаться в весовых (граммах), объемных (миллилитрах, каплях) или условных единицах действия (ЕД). Поскольку число, а, следовательно, и концентрация, функционально значимых молекул в клетке относительно постоянны, то ПФР и величина фармакологического эффекта зависит от концентрации ЛВ в биофазе и при введении одинаковых доз оказывается зависимой от массы тела. Для нивелирования этого фактора дозу можно выражать в расчете на единицу массы тела (или единицу его поверхности). Чтобы в биофазе возникла концентрация ЛВ, при которой становится возможным взаимодействие его молекул с функционально значимыми молекулами клетки, необходимо, чтобы доза ЛВ превышала некоторую пороговую величину (пороговая доза).

Если бы ЛВ не подвергалось предсистемной элиминации и полностью достигало биофазы, зависимость между дозой и эффектом совпадали бы с зависимостью между концентрацией в биофазе и эффектом, т.е. графически выражалась бы прямоугольной гиперболой, с прекращением роста эффекта при "занятии" веществом всех однотипных функционально значимых молекул в клетке. Однако зависимость между дозой и эффектом нередко бывает параболической. Например, гликозиды наперстянки с их высокой способностью адсорбироваться на белках плазмы, будут мало изменять функцию сердца (силу и частоту сокращений) при увеличении дозы до тех пор, пока не насытятся белки крови, но после этого уже небольшое увеличение дозы приведет к значительному возрастанию эффекта (параболическая зависимость). Для ЛВ "фазового действия" нередко наблюдается прямо пропорциональная зависимость эффекта от дозы. Наиболее часто встречающаяся реальная зависимость между дозой и эффектом - есть некоторая промежуточная между крайними формами. Графически она выражается сигмоидой, включающей элементы гиперболы, параболы и прямой.

Увеличение дозы может вызывать и качественные изменения эффекта. Так, в определенном диапазоне доз барбамил вызывает сон, а при увеличении доз наблюдается наркоз возрастающей глубины и продолжительности. Большие дозы веществ могут взаимодействовать не только с желательными молекулами - «мишенями», но и другими, что может вызвать появление нежелательных изменений в виде нарушения функции различных органов и систем: сердца, почек, кровообращения, дыхания, т.е. токсических эффектов. Их выраженность возрастает с увеличением дозы и может достичь степени несовместимой с жизнью организма. ЛВ в таких дозах вызывает смерть (летальный эффект). Соответственно различают дозы терапевтические, токсические и летальные

Зависимость действия ЛВ от возраста

Приводимые в справочниках дозы предназначены для взрослых людей в возрасте от 20 до 60 лет. Лицам до 20 лет и старше 60 лет необходимо назначать ЛВ в дозах, составляющих лишь часть дозы "взрослого".

У детей масса тела, а, следовательно, объем распределения ЛВ, меньше, чем у взрослого. Поэтому для создания равной концентрации ЛВ в крови, в интерстициальной и внутриклеточной жидкости, нужна меньшая доза ЛВ. Различие в массе тела не является единственной причиной большей чувствительности детей к медикаментам. Детский организм имеет и ряд других особенностей (наиболее выражены в период новорожденности -28 дней после рождения, а также у грудных детей - до 1 года, и в раннем детском возрасте - до 3 лет), от которых зависит фармакокинетика веществ. У новорожденных кожа лишена рогового слоя и через нее легко проникают не только липоидорастворимые вещества, но даже электролиты, например, борная кислота. Напротив, транспортные системы эпителиальных клеток кишечника у детей первого года жизни плохо развиты, что замедляет всасывание некоторых веществ (аминокислоты, сахара, витамины). Отличия распределения у детей связаны не только с меньшей массой тела, но и с меньшим количеством альбуминов в крови, большей проницаемостью гематоэнцефалического барьера (особенно у новорожденных и даже у детей раннего возраста).

Активность метаболизирующих и конъюгирующих ферментов печени, участвующих в биотрансформации ЛВ, низка у новорожденных, и процессы биотрансформации у них протекают, как правило, медленнее. Ввиду недостаточной зрелости выделительной и особенно концентрационной функции почек многие ЛВ задерживаются у новорожденных значительно дольше, чем у взрослых. Ввиду замедленной биотрансформации и выведения элиминация многих ЛВ происходит у новорожденных медленнее, а период полужизни ЛВ существенно удлиняется.

У детей иначе протекают не только фармакокинетические, но и фармакодинамические процессы. Количество и свойства функционально значимых молекул в клетках, являющихся молекулярным субстратом действия ЛВ, у детей может отличаться от таковых у взрослых.

Для нахождения дозы ЛВ у детей можно пользоваться различными расчетными методами, учитывающими различия в возрасте, массе или поверхности тела, но наиболее надежен метод, отражающий клинический опыт применения лекарств у детей и сконцентрированный в специальных таблицах и справочниках.

Необходимость коррекции дозы у пожилых (старше 60 лет) людей обусловлена уменьшением объема распределения в связи с меньшей способностью тканей удерживать воду; замедлением элиминации из-за уменьшения числа функционирующих нефронов (на 1/3 в возрасте 70-80 лет), понижения почечного кровотока и изменения биотрансформации, например, интенсивности ацетилирования. Количество и свойства тех функционально значимых молекул в клетках, которые являются молекулярным субстратом действия ЛВ, может отличаться от таковых у взрослых. Как результат, лицам пожилого или старческого возраста фармакотерапевтические средства (кроме витаминов) обычно назначают в дозах, составляющих 2/3 дозы, применяемой у людей 20-60-летнего возраста.

Зависимость действия ЛВ от состояния организма

Количественные значения любых физиологических функций изменяются в ограниченных интервалах. Если они предельны (максимальны или минимальны), то дальнейшее их изменение в том же направлении становится невозможным: напр., нельзя понизить тонус максимально расслабленной мышцы или повысить максимально сокращенной. В тоже время изменить ее в противоположном направлении даже легче, чем при нормальном тонусе. Можно считать правилом, что всегда лучше выражено то действие, которое совпадает по направленности с гомеостатической реакцией.

Перенесенные заболевания (печени или почек) изменяют фармакокинетические процессы: биотрансформацию, экскрецию веществ, связывание с белками, биодоступность, распределение. Это так же влечет за собой изменение выраженности действия ЛВ при прочих равных условиях.

Индивидуальная чувствительность к ЛВ

При введении эффективной дозы ЛВ достаточному числу испытуемых большинство из них отвечает на воздействие ЛВ определенной ("стандартной") реакцией, но наблюдаются и такие, на которых ЛВ в той же дозе (на единицу массы) не оказывает видимого влияния, и есть особи, у которых наблюдаются токсические или летальный эффекты. Индивидуальная чувствительность к ЛВ является отражением индивидуальных генетически предопределенных особенностей: фармакокинетических (всасывания, распределения, активности метаболизирующих и конъюгирующих ферментов, а следовательно, - особенностями элиминации ЛВ) и фармакодинамических (количества и свойств функционально значимых молекул). Но в основе особенностей индивидуальной чувствительности могут лежать и фенотипические факторы, например, перенесенные болезни (см. выше). Атипичная реакция на ЛВ называется идиосинкразией. Напр., у некоторых людей, как следствие мутации, могут отсутствовать или иметь пониженную активность ферменты, обеспечивающие биотрансформацию определенных ЛВ. Так, у европейцев иногда отсутствует псевдохолинэстераза в крови (с частотой 1:170000) или имеется низко активная форма этого фермента (с частотой 1:3200) в результате чего эти люди обнаруживают повышенную чувствительность к новокаину, который инактивируется при участии псевдохолинэстеразы.

Зависимость действия ЛВ от кратности применения

При повторном применении ЛВ их первоначальное действие может изменяться, что проявляется такими явлениями как сенсибилизация, кумуляция, толерантность и зависимость.

Сенсибилизацией называют повышенную чувствительность организма к повторному воздействию ЛВ. Сенсибилизация аллергической природы чаще развивается медленно: через 8-15 и более дней, проявляется в виде комплекса реакций (ангионевротический синдром, бронхоспазм, и т.д.) и клинически описывается под названием лекарственной болезни.

Кумуляцией называют:

1) накопление в организме ЛВ (материальная кумуляция). Присуща тем ЛВ, которые медленно элиминируют, суммарная доза может превысить верхний предел терапевтических доз.

2) накопление вызываемых лекарственным веществом эффектов (функциональная кумуляция). Наблюдается при повторном применении ЛВ (или ядов) с необратимым действием. Примером является алкогольный делирий (белая горячка), который может возникать спустя некоторое время после последнего приема алкоголя, когда в крови алкоголь не определяется.

Толерантность (привыкание) - уменьшение эффекта при повторных воздействиях ЛВ (это частный случай общебиологического явления приспособления организма к внешним воздействиям). Уменьшение реакции на повторное воздействие ЛВ, которое возникает быстро, уже после нескольких введений, называют тахифилаксией. Привыкание может обусловливаться фармакокинетическими процессами: ухудшением всасывания вещества (мышьяковистый ангидрид), ускорением элиминации (алкоголь, барбитураты), что нередко обусловлено увеличением количества микросомальных ферментов (индукцией синтеза), биотрансформирующих эти ЛВ. Но существенное значение могут иметь и фармакодинамические процессы: изменением функционирования промежуточных структур (тахифилаксия к эфедрину обусловлена истощением запасов медиатора норадреналина, высвобождаемого этим веществом из окончаний аксонов симпатических постганглионарных нейронов); изменением в клетках количества или функционального состояния макромолекул, которые являются субстратом первичного действия ЛВ (десенситизация - быстро возникающее уменьшение реакции клеток на повторное введение вещества в результате перехода мембранных рецепторов в не активную форму); возникновением вторичных гомеостатических компенсаторных реакций (влияние многих гипотензивных веществ при длительном применении заметно ослабевает из-за развития компенсаторной гиперволемии, обусловленной задержкой солей и воды в организме).

Зависимость (пристрастие) — состояние организма, при котором нормальная его жизнедеятельность затруднена или невозможна при прекращении систематического поступления ЛВ или яда. Важнейший признак зависимости - синдром воздержания (абстиненция) - комплекс нарушений функций организма при прекращении поступления в организм вещества, к которому развилась зависимость. Зависимость может быть психической и физической. Психическая зависимость - состояние, при котором ЛВ вызывает чувство удовлетворения и психического подъема, побуждающие к периодическому возобновлению или постоянному введению ЛВ для того, чтобы испытать удовольствие или избежать дискомфорта. Такую зависимость вызывают, напр. никотин, кокаин. Физическая зависимость проявляется в интенсивных психических и физических расстройствах специфического характера при отсутствии приема вещества. Развивается, напр. к морфину и другим опиатам, барбитуратам, алкоголю.

Опасность зависимости заключается в невозможности или большой трудности отказа человека от систематического употребления яда, в результате чего развивается хроническое отравление (алкоголизм, морфинизм). Избавление от зависимости легче достигается при психическом, чем при физическом пристрастии.

Совместное (комбинированное) применение ЛВ

В практической фармакотерапии нередко прибегают к назначению двух и более ЛВ.

При этом возможны синергизм (содействие веществ друг другу) и антагонизм (устранение или частичное уменьшение эффекта одного ЛВ другим).

Синергизм проявляется аддицией (суммацией), когда происходит сложение эффектов веществ, и потенцированием (усилением), когда общий эффект превышает сумму эффектов отдельных веществ. Синергизм может быть обусловлен фармакинетическими явлениями: ускорением всасывания (напр., алкалоидов в желудке при совместном применении с ЛВ, которые понижают кислотность желудочного сока), замедлением удаления (напр., новокаина из подкожной клетчатки в присутствии адреналина), вытеснение одним ЛВ другого из связи с белками плазмы, ингибицией веществом ферментов, биотрансформирующих другое ЛВ, уменьшением скорости выделения почками одного ЛВ другим. Но в основе синергизма может лежать и фармакодинамическое взаимодействие ЛВ. Обычно суммация наблюдается при совместном применении веществ с одинаковым механизмом действия, общими точками приложение, а потенцирование при их несовпадении. Напр., сосудорасширяющие эффекты папаверина и дибазола складываются, т.к. оба расслабляют гладкомышечные клетки сосудов, действуя прямо на миогенный тонус. Сосудорасширяющие эффекты папаверина и октадина потенцируются, поскольку папаверин действует на гладкомышечные клетки сосудов прямо, а октадин устраняет сосудосуживающее влияние симпатических (адренергических) нейронов. Синергизм ЛВ широко используется в клинической практике, поскольку позволяет получить тот же терапевтический эффект при меньших дозах комбинируемых веществ и, таким образом, уменьшить вероятность и степень выраженности побочных эффектов и осложнений.

Антагонизм может возникать в ходе фармакокинетических процессов:

а) Физический антагонизм: Образование неактивных или невсасывающихся комплексов при физическом взаимодействии веществ (при неизменной их химической структуре). Напр., адсорбция ядов в желудочно-кишечном тракте активированным углем.

б) Химический антагонизм в результате химического взаимодействия ЛВ с образованием неактивного соединения. Напр., тиосульфат натрия сульфирует цианиды, превращая их в мало ядовитые роданиды: KCN (цианид калия) + Na₂S₂O₃ = Na₂SO₃ + KCNS (роданид калия)

Антагонизм может возникать в ходе фармакодинамических процессов – функциональный антагонизм. Он может быть прямым и косвенным.

а) Косвенный функциональный антагонизм, когда противодействующие ЛВ воздействуют на разные клетки организма. Напр., стрихнин вызывает судороги, возбуждая нейроны спинного мозга, а ардуан их устраняет, блокируя холинорецепторы в клетках скелетных мышц.

б) Прямой функциональный антагонизм (ЛВ противодействуют друг другу, воздействуя на одни и те же клетки). Имеет следующие разновидности:

- Конкурентный. Вещество-антагонист взаимодействует с теми же участками функционально значимых макромолекул клетки, что и вещество – агонист. Уменьшая вероятность соединения молекул последнего с макромолекулами клеток, уменьшает или устраняет эффект агониста. Напр., атропин является конкурентным антагонистом медиатора ацетилхолина.

- Неконкурентный. Агонист и антагонист взаимодействуют с разными участками одних и тех же функционально значимых макромолекул клетки или с разными, но взаимосвязанными макромолекулами. Напр., медиатор ацетилхолин активирует Н-ХР (олигомерный комплекс молекул) в мембранах нейронов вегетативных ганглиев, открывая внутренние натрий-проводящие каналы рецепторов; ганглиоблокатор пентамин взаимодействует с каналообразующим участком и делает его неспособным проводить ионы. Ввиду этого становится невозможной деполяризация постганглионарных нейронов и их возбуждение (генерация ПД).

- Независимый. ЛВ действуют на разные молекулярные субстраты клетки, изменяя ее функцию в противоположных направлениях. Напр., ацетилхолин активирует М-холинорецепторы клеток синоатриального узла сердца, увеличивая их МП, в результате чего снижается автоматизм узла и уменьшает частоту сердечных сокращений. Этому противодействует адреналин, который активируя бета-адренорецепторы тех же клеток, уменьшает их МП, повышает автоматизм узла и повышает частоту сокращений сердца.

Антагонисты используются в клинической медицине в качестве "корректоров" для устранения побочных эффектов ЛВ, а также широко применяются при отравлениях.