РЕЦЕПТУРА. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. ФАРМАКОЛОГИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ И ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ.

РЕЦЕПТУРА

Лекарства, вводимые в организм человека, могут иметь различный внешний вид (таблетки, растворы, свечи и т.п.). Его выбирает врач, руководствуясь особенностями и состоянием больного и необходимостью обеспечить поступление вещества к нужным органам и клеткам (биологическая доступность или биодоступность). Состояние (внешний вид), обеспечивающее удобство применения и биодоступность лекарственных веществ (ЛВ), называется лекарственной формой. Лекарственное вещество в определенной лекарственной форме называется лекарственным препаратом (лекарством). Врач должен уметь выписывать лекарственные вещества в основных лекарственных формах в рецептах. Способы выписывания различных лекарственных форм изучает раздел фармации – рецептура.

Классификация лекарственных форм

I. По месту изготовления (это обстоятельство влияет на способ прописывания):

1. Готовые (изготавливаемые на фармацевтических заводах и аптеками только отпускаемые).

2. Экстемпоральные (изготавливаемые в аптеке в соответствии с прописью врача).

II. По способу дозирования:

1. Разделенные или дозированные (общее количество лекарства разделено производителем на отдельные приемы).

2. Неразделенные (пользователь самостоятельно берет нужное количество из общей массы по указанию врача).

III. По способу введения:

1) Энтеральные (через желудочно-кишечный тракт)

а) вводимые "внутрь" (через рот, per os)

б) через прямую кишку (per rectum)

2) Парентеральные (минуя ЖКТ)

а) инъекционные — вводимые с нарушением целостности кожных покровов подкожно (по 1-2мл), внутримышечно (1-10 мл, чаще 3-5 мл), внутривенно (10-20 мл при струйном и 100-400 мл при капельном), а так же внутрикожно, внутриартериально, перидурально, субарахноидально, внутрикостно и т.д. Инъекционные лекарственные формы должны быть стерильны (без живых микроорганизмов) и апирогенны (без пирогенов, веществ повышающих температуру тела, убитых микробов). Для обеспечения стерильности используются разнообразные методы, прежде всего нагревание. Апирогенность достигается использованием специальных растворителей и фильтрацией в асептических условиях через микропористые антимикробные фильтры. Промышленность выпускает четыре вида лекарственных форм для инъекций: порошки, растворы, суспензии и новогаленовы препараты. Они выпускаются в ампулах (in ampullis, сокращенно in. amp.) и флаконах (in vitro originale, сокращенно in vitr. orig.), представляющих стеклянные вместилища, гарантирующие сохранение стерильности и апирогенности (флаконы удобны возможностью асептически растворять или суспендировать лекарственные вещества и вводить содержимое в несколько приемов).

б) неинъекционные

-через кожу (аппликация на кожу, ионофорез)

- через слизистые (сублингвально, интраназально, интравагинально)

- через дыхательные пути (ингаляционно).

IV.По консистенции:

1. Твердые: таблетки, драже, порошки, гранулы.

ТАБЛЕТКИ (Tabuletta (nom. sing), tabulettas (acc. pl.)) — готовая, твердая, дозированная лекарственная форма, получаемая путем прессования порошкообразных или гранулированных веществ. По составу различают простые (содержащие одно лекарственное вещество, вспомогательные и технологические вещества не учитываются) и сложные (два и более лекарственных веществ). Таблеткам могут присваиваться условные (патентованные, коммерческие) названия. Таблетки могут иметь разную форму (плоские, округлые и т.п.), оболочку, содержащую сахара, декстран, муку пшеничную, какао. Они должны распадаться в подогретой воде в течение 15 минут.

ДРАЖЕ (Drage, не склоняется)- твердая дозированная готовая лекарственная форма для внутреннего применения, получаемая путем многократного наслаивания лекарственных веществ на сахарные гранулы. Как и таблетки, содержат вспомогательные вещества. Бывают простыми и сложными (патентованными). Драже должны распадаться в желудочно-кишечном тракте в течение 30 минут.

ПОРОШОК (Pulvis (nom. sing.)) – твердая лекарственная форма для внутреннего (чаще разделенная) и наружного (обычно неразделенная) употребления, обладающая сыпучестью. Если порошок обладает раздражающим действием, неприятным вкусом или запахом, он может назначаться в капсулах.

Капсулы (Capsula (nom. sing.), capsulis (abl. pl.) — оболочки-вместилища для дозированных порошкообразных, гранулированных или жидких лекарственных веществ, предназначенных для внутреннего применения.

ГРАНУЛЫ (Granulum (nom. sing.), granulorum (gen. pl.)- готовая твердая лекарственная форма в виде однородных крупинок (зернышек), размером 0,2-0,3 мм, предназначенная для внутреннего применения. Это лекарственная форма, чаще всего, выписывается как неразделенная и отпускается общим количеством (50,0-100,0). Отмеренное количество гранул рекомендуют перед приемом растворять в воде.

2. Мягкие: линименты, мази, пасты, суппозитории. Составляют одну группу, хотя имеют разную консистенцию, создаваемую специальными формообразователями (жирами и жироподобными веществами): Adeps suillus depuratus (жир свиной очищенный), Lanolinum, Vaselinum - в мазях и пастах; Oleum Helianthi (масло подсолнечное), Oleum Ricini (масло касторовое) - в линиментах, Oleum Cacao, Butyrolum — в суппозиториях.

МАЗЬ (Unguentum (nom. sing.), unguenti (gen. sing.)) - мягкая неразделенная лекарственная форма вязкой консистенции, предназначенная для наружного применения. Получается смешением лекарственных веществ (basis) и формообразующих веществ, мазевых основ (constituens). Мазевыми основами могут быть продукты переработки нефти (смеси углеводородов: вазелин, вазелиновое масло, парафин), стойкие при хранении и плохо всасывающиеся через кожу; жиры животного происхождения (например, Adeps suillus depuratus), которые легко проникают в глубокие слои кожи и способствуют всасыванию смешанных с ними лекарственных веществ. Для лечения заболеваний кожи и слизистых мази обычно выписываются в количестве 20,0-100,0 , глазные мази — 5,0 - 10,0. Если мазь выпускается промышленностью с лекарственным веществом только в одной концентрации, то указывать ее в рецепте не обязательно.

ПАСТА (Pasta (nom. sing.), pastae (gen. sing.)) - разновидность мазей с содержанием не менее 25 % порошкообразных веществ (до 60-65 %). При температуре тела пасты размягчаются. Благодаря большому содержанию порошкообразных веществ пасты обладают более выраженными адсорбирующими и подсушивающими свойствами, чем мази.

ЛИНИМЕНТ (Linimentum (nom. sing.), linimenti (gen. sing.)) или жидкая мазь – мягкая лекарственная форма жидкой консистенции для наружного применения. Линименты-эмульсии и линименты-суспензии перед употреблением необходимо взбалтывать.

СУППОЗИТОРИИ (Suppositorium (nom. sing.), suppositoria (acc. pl.)), свечи или "мыльца"- мягкая дозированная лекарственная форма, плавящаяся при температуре тела и предназначенная для введения в прямую кишку (Suppositorium rectale) или во влагалище (Suppositorium vaginale). Для ректальных суппозиториев вид в рецепте не указывается (по умолчанию), для вагинальных должен быть оговорен.

3. Жидкие: растворы, суспензии, микстуры и др.

РАСТВОР (Solutio (nom. sing.), solutionis (gen. sing.)) - однородная прозрачная жидкая лекарственная форма, содержащая лекарственное вещество и растворитель. Растворы могут предназначаться для наружного, внутреннего применения или для инъекций. Для приготовления инъекционных растворов используют растворители, лишенные раздражающего действия, апирогенную дважды дистиллированную воду (Aqua pro injectionibus) и не содержащие жмыха растительные масла персиковое и миндальное (Ol. Persicorum, Ol. Amygdalarum). При прописывании готовых растворов указывают концентрацию раствора в процентах и количество раствора. При необходимости разведения раствора указывается объем растворителя.

Некоторые инъекционные растворы выпускаются под официнальными условными названиями. Например, 25 % раствор диэтиламида никотиновой кислоты является препаратом, называемым Cordiaminum. При прописывании таких растворов указывается только название препарата и его количество.

СУСПЕНЗИЯ (Suspensio (nom. sing.), suspensionis (gen. sing.)) - жидкая лекарственная форма, представляющая собой дисперсную систему, причем дисперсионной средой является жидкость (вода или масло), а дисперсной фазой — мелкокристаллический или аморфный порошок. При хранении суспензии могут расслаиваться, поэтому при употреблении должны тщательно взбалтываться.

4. Отдельно выделяют пленки, аэрозоли, сборы, галеновы и новогаленовы препараты.

АЭРОЗОЛИ (Aerosolum (nom. et acc. sing.), aerosola (acc. pl.)) - аэродисперсные системы c газовой дисперсионной средой и дисперсной фазой, представленной твердыми или жидкими веществами с размером частиц порядка нескольких микрометров. Аэрозоли выпускают в пластмассовых или металлических упаковках, снабженных клапанным устройством. Они предназначены для ингаляционного применения при лечении заболеваний легких и верхних дыхательных путей и местного при лечении поражений кожи или слизистых оболочек. Поскольку аэрозоли для ингаляционного применения имеют автоматический дозатор, а аэрозоли для наружного употребления дозируются по обстоятельствам (в зависимости от площади поражения), то в сигнатуре аэрозолей доза не указывается.

ПЛЕНКИ (Membranula (nom. sing), membranulas (acc. pl.))- пропитанные лекарственным веществом полимерные пластинки, обеспечивающие равномерное и длительное всасывание вещества. Рассчитаны как на местное, например, в глазной практике, так и на резорбтивное действие лекарственных веществ, содержание которых в пленке строго дозируется. Глазные пленки (Membranulae ophthalmicae seu Lamellae) выпускаются стерильными.

ГАЛЕНОВЫ ПРЕПАРАТЫ (в честь древнеримского врача Галена) — экстрактивные вытяжки из растительного (реже животного) лекарственного сырья, содержащие помимо биологически активных веществ ("действующих начал") много "балластных" веществ (смол, пигментов, пектинов и т.д.). Важнейшими галеновыми препаратами являются настойки и экстракты.

НАСТОЙКА (Tinctura (nom. sing.), tincturae (gen. sing.)) – спиртовая, спирто-водная или спирто-эфирная вытяжка из лекарственного сырья, получаемая без нагревания (настаиванием или вытеснением). Будучи концентрированными вытяжками, при назначении внутрь они, как правило, дозируются каплями (от 5 до 30 на прием) и отпускаются в небольшом объеме (5-50 мл).

ЭКСТРАКТ (Extractum (nom. sing.), extracti (gen. sing.)) – концентрированная вытяжка из растительного сырья. Различают экстракты сухие (Extracta sicca), густые (Extracta spissa) и жидкие (Extracta fluida). Первые два типа экстрактов используются в твердых или мягких лекарственных формах. Жидкие экстракты прописываются как настойки.

НОВОГАЛЕНОВЫ ПРЕПАРАТЫ - максимально очищенные от балластных веществ извлечения (экстракты) из растительного или животного лекарственного сырья. При выписывании в рецепте лекарственная форма не указывается, так как название этих средств обозначает лекарственный препарат (а не вещество). Поскольку содержание действующего вещества (веществ) в определенном объеме этих препаратов определяется не в весовых, а условных единицах (ЕД), при их прописывании указание процентного содержания вещества невозможно и указывается только объем (в мл). Новогаленовы препараты для внутреннего применения дозируются, подобно галеновым, каплями.

Рецепт — письменное, установленной формы обращение врача в аптеку с предписанием об изготовлении и (или) отпуске лекарства и указанием способа его употребления. В оформлении рецепта следует различать формально-юридическую сторону (определяемую приказами по Минздраву — в настоящее время действует приказ № 360 от 19 июля 2005 г.) и профессионально-медицинскую, определяемую рецептурой.

Формальная структура рецепта включает 4 части:

Inscriptio (надпись: дата, ф.и.о. больного, возраст; ф.и.о. врача);

Designatio materiarum, обозначающая материальную структуру прописи (лекарственную форму, вещество или перечень веществ, их количества);

Subscriptio (указания фармацевту на процесс приготовления и (или) отпуск его в определенном количестве);

Signatura — описание способа применения лекарства.

Готовые лекарственные формы, которые являются основными в настоящее время, прописываются сокращенным способом.

Схема сокращенного прописывания готовых лекарственных форм

Пояснения к схеме:

Название лекарственной формы указывается всегда (в винительном падеже для разделенных, родительном — для неразделенных), кроме порошков (включая инъекционные и назначаемые в капсулах) и препаратов (галеновых, новогаленовых и других).

Название ЛВ (в родительном падеже).

Названия ЛВ природного происхождения часто отражает его источник: атропин — из растения Atropa belladonna (красавка), эфедрин — из растения Ephedra equisitina (эфедра), пенициллин — из плесневого грибка Penicillium notatum, адреналин — из glandula adrenalis (надпочечники), инсулин — из insula (островок Лангерганса поджелудочной железы).

Названия синтетических ЛВ могут быть их химическими названиями (Acidum acetylsalicylicum, Acidum aminocapronicum), или состоять из нескольких слогов химического названия. Например, диметиламиноэтиловый эфир бензгидрола — димедрол, дитилин — диацетилхолин.

Торговые (фирменные, патентованные) названия лекарственных веществ произвольны и могут иметь сотни синонимов. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала систему Международных непатентованных наименований (INN — International Nonproprietary Names) ЛВ. Согласно рекомендациям ВОЗ на упаковке лекарственного препарата, выпускаемого фирмой под патентованным названием (trade name), должна быть также международное название фармакологически активной субстанции (ЛВ). Оно должно по возможности отражать групповую принадлежность вещества (generic name). Так, транквилизаторы группы бензодиазепина имеют суффикс ....азепам (диазепам, феназепам, тазепам), бета-адреноблокаторы — ....олол (пропранолол, атенолол), местные анестетики — ....каин и т.д.

В написании солей первым указывается действующая часть, обычно катион (в родительном падеже), вторым — анион в именительном. Например, Magnesii sulfas — магния сульфат, Atropini sulfas — атропина сульфат. Если действующая часть является анионом, то обе части даются в именительном падеже через дефис: Benzylpenicillinum-natrium, Thiopentalum-natrium. Кислородсодержащие кислотные остатки в солях имеют окончание «as» (в родительном падеже (atis), а бескислородные — «idum», в родительном падеже (idi). Английские названия ЛВ латинизируются добавлением в именительном падеже окончания существительного среднего рода «um» (Chlordiazepoxidе – Chlordiazepoxidum).

Количество обозначается в весовых, объемных, условных единицах или единицах отпуска.

Весовые количества измеряются в граммах.

1.0 - 1грамм (г)

0.1 - 1дециграмм (дг)

0.01 - 1сантиграмм (сг)

0.001 – 1миллиграмм (мг)

0.0001 – 1 децимиллиграмм (дмг)

0.00001 – 1 сантимиллиграмм (смг)

0.000001 – 1 микрограмм (мкг)

Объемы указываются в миллилитрах (1 мл)

В штуках (единицах отпуска) задается количество разделенных лекарственных форм (таблеток, драже, суппозиториев) с условным (патентованным) названием.

Сигнатура должна содержать способ применения, в частности количество, способ введения и частоту (или повод, если вещество используется не регулярно, а только при надобности). Если до приема требуются какие-нибудь действия, то они должны быть указаны. В случае порошков для инъекций следует указать объем и природу растворителя (напр., содержимое флакона растворить в 10 мл воды для инъекций), для масляных растворов — перед употреблением подогреть, для суспензий — взболтать. При наружном применении, когда количество лекарства автоматически определяется площадью поражения, оно опускается.

Выписывание твердых и мягких готовых лекарственных форм:

Таблетки простые: Таб. дигитоксина по 0,1 мг

Rp.: Tabulettas Digitoxini 0,0001

Dentur tales doses numero 20

Signa: По 1 табл. 3 раза в день внутрь

Таблетки сложные: Таб. амидопирина по 25 сг, кофеина по 30 мг и фенобарбитала по 20 мг:

Rp.: Tab. Amidopyrini 0,25

et Coffeini 0,03

cum Phenobarbitalo 0,02

D.t.d.N 20

S. По 1 табл. при головной боли внутрь

Таблетки патентованные: Таб. под названием «Теофедрин»:

Rp.: Tab. “Theophedrinum” N 20

D.S. По 1 табл. утром и днем внутрь

Драже: Др. аминазина по 2,5 сг: Rp.: Drage Aminazini 0,025

D.t.d.N 20

S. По 1 драже З раза в день внутрь

Драже с патентованным названием: Др. под названием «Гендевит»:

Rp.: Dr. “Hendevitum” N 50

D.S. по 2 драже 2 раза в день после еды

Капсулы: Метациклина гидрохлорида в капсулах по 1,5 дг:

Rp.: Metacyclini hydrochloridi 0,15

D.t.d.N 20 in capsulis gelatinosis (in caps.)

S. По две капсулы на прием через каждые 12 часов

Гранулы: Гранулы натрия парааминосалицилата для приема внутрь по 1 чайной ложке:

Rp.: Granulorum (Gran.) Natrii paraaminosalicylatis 100,0

D.S. по 1 чайной ложке в 1/4 стакана воды, З раза в день внутрь

Мази: 10 % мазь ихтиола для смазывания пораженных участков кожи 2 раза в день:

Rp.: Unguenti (Ung.) Nystatini 20,0

D.S. Смазывать пораженные участки кожи 2 раза в день.

Мазь нистатина для смазывания пораженных участков кожи 2 раза в день:

Rp.: Ung. Nystatini 20,0

D.S. Смазывать пораженные области кожи 2 раза в день.

Мази с патентованным названием: Мазь под названием «Оксизон»

Rp.: Ung. “Oxysonum” 20,0

D.S. Втирать в пораженную область 2 раза в день

Пасты: Салицилово-цинковую пасту: Rp.: Pastae (Past.) Zinci-salicylatae 25,0

D.S. Наносить на мокнущие участки кожи 1 раз в день

Линименты: Бальзамический линимент Вишневского:

Rp.: Linimenti (Lin.) balsamici Wischnevski 100,0

D.S. Взболтать, смочить салфетку, прикладывать на рану под бинт.

Суппозитории ректальные: Ректальные суппозитории с 0,15 мг дигитоксина:

Rp.: Suppositiria (Supp.) cum Digitoxino 0,00015

D.t.d.N 10

S. по 1свече в задний проход утром и на ночь.

Суппозитории вагинальные с патентованным названием: Вагинальные суппозитории под названием «Осарбон»:

Rp.: Supp. vaginalia (vag.) “Osarbonum” N 10

D.S. По 1 шарику во влагалище 2 раза в день.

Выписывание инъекционных и прочих готовых лекарственных форм:

Инъекционные порошки. При выписывании в ампулах (флаконах) сухого вещества (порошки, лиофилизированные массы) указывают только название вещества и его количество в одной ампуле. В сигнатуре указывается объем растворителя, в котором следует растворить вещество (вода для инъекций, физиологический раствор (0.9% раствор NaCl), 0.5% раствор новокаина). Пример:

Выписать бензилпенициллин-натрия во флаконах по 500000 ЕД для в/м введения по 250000 ЕД 4 р. в день.

Rp.: Benzylpenicillini-natrii 500000 ED

D.t.d.N 10 in vitr. orig.

S. Содержимое флакона растворить в 5 мл 0,5 % раствора новокаина, вводить в/м по 2,5 мл через каждые 6 часов

Инъекционные растворы

Инъекционные растворы выписываются сокращенным способом с указанием процентной концентрации и объема. Примеры:

Выписать 2% раствор промедола в ампулах по 1мл для п/к введения по 0.5мл при болях и рассчитать вводимую дозу.

Rp: Sol. Promedoli 2% - 1ml

D.t.d.N.10 in amp.

S: вводить по 0.5мл (0,01) п/к при болях

Для инъекционных растворов следует различать объем введения (количество мл вводимого раствора) и дозу вводимого ЛВ (его весовое количество в граммах, содержащееся во вводимом объеме). Врач должен уметь рассчитать количество вещества в заданном объеме раствора известной процентной концентрации, объем раствора известной концентрации, содержащий нужную дозу, и процентную концентрацию раствора в том случае, когда известен объем раствора и содержание в нем вещества. Для проведения расчетов необходимо помнить, что процентная концентрация означает количество граммов вещества в 100 мл раствора (pro cento — на сто). Т.е. 1% концентрация обозначает, что 100 мл раствора содержат 1 грамм сухого вещества. Для проведения расчета можно воспользоваться формулой , где с – концентрация в %, m – масса в г, v – объем в мл, откуда следует, что или пропорцией следующего типа (см. рецепт):

2% раствор означает, что 2 г содержатся в 100 мл, а

Х г — в 0,5 мл, откуда следует Х = 0,5*2/100 = 0,01

В том случае, когда в условии процентная концентрация отсутствует, ее следует рассчитать из содержащихся в условии сведений. Например:

Выписать раствор промедола в ампулах по 1мл. Содержание вещества в ампуле 2 сг.

Из условия известно, что 0,02 (2 сг) содержатся в 1 мл, а процентной концентрацией будет

количество вещества Х в 100 мл.

Отсюда Х = 0,02*100/1 = 2. Или

Rp: Sol. Promedoli 2 % - 1ml

D.t.d.N.10 in amp.

S: вводить по 1мл (0.02) п/к при болях

Зная необходимую дозу вещества, нужно уметь рассчитать объем раствора (известной концентрации), который ее содержит. Например:

Выписать 2% раствор промедола в ампулах по 1мл. Назначить в таком объеме, чтобы разовая доза равнялась 4сг.

2 % раствор содержит 2 г в 100 мл,

следовательно 0,04 (4 сг) содержатся в Х мл.

Х = 0.04*100/2 = 2 мл. Или по формуле .

Rp: Sol. Promedoli 2% - 1ml

D.t.d.N.10 in amp.

S: вводить по 2 мл (0.04) п/к при болях

При выписывании масляного раствора (Solutio oleosa), необходимо оговорить это обстоятельство (после названия лекарственного вещества указывается сокращение ol.). Перед употреблением их рекомендуют подогреть. Масляные растворы нельзя вводить внутривенно. Например:

Выписать 20 % масляный раствор камфоры в ампулах по 2 мл для внутримышечного введения по 2 мл.

Rp.: Sol. Camphorae ol.(eosae) 20 % - 2 ml

D.t.d.N 10 in amp.

S. Ампулу подогреть, вводить в/м по 2 мл (0,4) 2 раза в день

Инъекционные суспензии выписываются так же, как и растворы. Их не вводят внутрисосудисто, нежелательно подкожно и обычно инъецируют внутримышечно. Перед употреблением суспензии должны взбалтываться.

Например: Выписать 2,5 % суспензию гидрокортизона ацетата во флаконах по 5 мл

Rp.: Susp. Hydrocortisoni acetatis 2,5 % - 5 ml

D.t.d.N 10 in vit. orig

S. По 2 мл (0,05) в/м 3 раза в сутки. Перед употреблением взболтать.

Новогаленовы препараты для инъекций: Выписать адонизид в ампулах по 1 мл

Rp.: Adonisidi 1 ml

D.t.d.N 10 in amp.

S. По 1 мл п/к 2 раза в день

Аэрозоли: Выписать аэрозоль фенотерола для вдыхания при приступе удушья

Rp.: Aer. Fenoteroli N1

D.S 1-2 порции аэрозоля вдыхать при приступе удушья

Галеновы препараты: Выписать настойку полыни

Rp.: T-rae Absinthii 30 ml

D.S. По 15 кап в ложке воды за 10 мин до еды

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакология — медико-биологическая наука о действии химических веществ на живые организмы и возможностях их применения для профилактики, диагностики и лечения болезней (человека и животных).

Объектом изучения фармакологии являются биологически активные вещества (БАВ). БАВ – химические вещества, которые растворяются в жидкостях и средах организма (т.е. переходят в молекулярное состояние) и изменяют его биологические функции (в результате физико-химического, но не механического или какого-нибудь иного взаимодействия). Все БАВ условно делятся на яды и фармакологические вещества. Яды — вещества, нарушающие жизнедеятельность организма (вызывающие отравление). Фармакологические вещества должны, хотя бы потенциально, нормализовать функции, нарушенные болезнью. Поэтому, фармакологические вещества (средства) — это вещества с установленной фармакологической активностью, потенциально пригодные для лечения, профилактики или диагностики болезней и подлежащие клиническому изучению (испытанию). Часть фармакологических средств становится лекарственными веществами. Лекарственное вещество (средство или медикамент) — фармакологическое вещество (средство), прошедшее клинические испытания и разрешенное к применению для лечения, профилактики или диагностики болезней уполномоченным на то органом страны (Фармакологический центр МОЗ Украины). Вносится в Государственный реестр лекарственных средств.

Лекарственные средства в зависимости от объекта воздействия и цели применения делятся на фармакотерапевтические и химиотерапевтические. Фармакотерапевтические — средства, применяемые для коррекции функций органов и систем человека и животных. Химиотерапевтические — средства для (резорбтивного) подавления жизнедеятельности бластоматозных клеток, гельминтов или микроорганизмов, паразитирующих в организме человека и животного.

Взаимодействие веществ с живыми организмами состоит из действия организма на вещество (фармакокинетика) и действия вещества на организм (фармакодинамика).

Фармакокинетика

Фармакокинетикой лекарств называют совокупность факторов и процессов, определяющих концентрацию ЛВ в плазме крови, в тканевой жидкости или внутри клеток, т.е. в местах первичного действия ЛВ (биофазе).

К фармакокинетическим процессам относятся:

а) всасывание

б) распределение

в) элиминация

Всасывание есть поступление ЛВ с места введения (аппликации) в общий кровоток. Оно обеспечивается такими процессами как диффузия (основной способ всасывания в большинстве случаев, движущей силой которого есть градиент концентраций), фильтрация, активный транспорт, иногда пиноцитоз. Всасывание определяет полноту и скорость поступления вещества в кровь и зависит как от свойств вещества, так и от свойств всасывающей поверхности. Всасывающая поверхность зависит от способа введения. При неинъекционном введении вещество должно пройти через эпителиальный барьер, не имеющий пор достаточно большего диаметра. Преодолеть его можно только диффузией через цитоплазматическую мембрану. Способность веществ диффундировать через цитоплазматическую мембрану пропорциональна их растворимости в жирах (липофильности). Липофильны вещества неполярные, незаряженные, неионизирующиеся. Вещества полярные и диссоциирующие на ионы обычно растворяются в воде (гидрофильны) и не растворимы в жирах. Степень ионизации кислот, щелочей и многих солей зависит от рН среды. Поэтому степень всасывания не одинакова в разных отделах ЖКТ, изменяется реабсорбция в почках в зависимости от концентрации водородных ионов в моче, может различаться действие в здоровых (слабощелочных) и воспаленных (кислых) тканях. Слабые кислоты, например ацетилсалициловая, всасываются преимущественно в желудке, в кислой среде которого они находятся в неионизированной форме, а слабые щелочи, к которым принадлежит большинство алкалоидов и других органических аминов, — в тонком кишечнике, где среда щелочная. Ионы из просвета кишечника в кровь могут перемещаться с помощью переносчиков (облегченная диффузия, напр., Fe2+) или путем активного транспорта (Na+, Cl-). Многие ЛВ разрушаются в кислой среде желудка (некоторые антибиотики) или пищеварительными ферментами (инсулин и др. ЛВ белковой природы) и не вводятся через рот.

Вводимые энтерально, ЛВ всасываются относительно медленно (20 - 60 мин). ЛВ, являющиеся газами, летучими жидкостями или используемые в форме аэрозолей, вводятся ингаляционно. ЛВ в этом случае попадает в общий кровоток через 1-2 мин., т.к. диффундирует через тонкую (около 5 мкм) стенку альвеол, общей площадью около 90 кв.м. у взрослого. ЛВ быстро попадают в общий кровоток (через 2-3 мин.) после внутривенного введения. При подкожном и внутримышечном введении ЛВ попадают в межтканевые и межклеточные пространства, откуда путем диффузии и фильтрации через стенки капилляров поступают внутрь венозных концов капилляров, затем в венозную и артериальную систему. Поэтому действие их развивается через 10-15 мин. Скорость всасывания ЛВ, инъецируемых в виде водных, масляных растворов или суспензий будет наибольшей в первом и наименьшей в последнем случае.

Через неповрежденную кожу с толстым слоем ороговевшего эпителия, покрытого снаружи жировой пленкой, всасываются только неполярные жирорастворимые вещества. Некоторые ЛВ лучше всасываются слизистыми полости рта (нитроглицерин), носа (адиурекрин), чем слизистыми ЖКТ.

Полноту всасывания отражает биодоступность, измеряемая той долей введенной дозы ЛВ (в процентах), которая поступает в общий кровоток и межклеточные пространства, образует свободную фракцию и определяет действенную концентрацию ЛВ в биофазе (способную изменять функции клеток и органов).

Распределение ЛВ — поступление их из капилляров (общего кровотока) во все части организма (органы и ткани, межклеточные пространства, внутрь клеток). Растворенное в плазме крови ЛВ фильтруется через пористую стенку артериального конца капилляров под влиянием гидростатического давления и поступает в межклеточные пространства органов, если размер его молекул не превышает диаметра пор (2 нм), т.е. молекулярная масса менее 25 кДа. Белки плазмы крови (особенно альбумины и кислые гликопротеины) связывают многие ЛВ. Степень адсорбции разных ЛВ может составлять от 5 % до 90 % и более. Связанные с белками, ЛВ не выходят из сосудистого русла и не поступают в межклеточные пространства органов и тканей. Стенка капилляра отделяет кровь от тканей — гистогематический барьер. Его свойства неодинаковы в разных органах. В некоторых органах он представлен не только стенкой капилляров, но и тесно прилегающими к ней снаружи клетками, например клетками астроглии, образующими вместе с капиллярной стенкой гематоэнцефалический барьер. В этом случае молекулы ЛВ диффундируют в клетки, а затем в интерстициальное пространство. Поэтому ГЭБ проницаем для неполярных липофильных ЛВ, но трудно преодолим для полярных и ионизированных (адреналин и др.).

Скорость фильтрации через пористую стенку капилляров зависит от соотношения гидростатического и онкотического давления крови. Из артериолярного конца капилляров, где гидростатическое давление превышает онкотическое, жидкая часть крови и растворенное в ней ЛВ выходит в интерстиций. При падении системного артериального давления (коллапс, шок) резко снижается гидростатическое давление в капиллярах и поступление ЛВ в интерстиций. Поскольку величина онкотического давления плазмы зависит от концентрации в ней белков, изменение концентрации последних (голодание, кровопотеря) также изменяет распределение ЛВ.

Через какое-то время после введения определенной дозы ЛВ в крови создается максимальная его концентрация. Если разделить введенную дозу (Д) на максимальную концентрацию ЛВ (Со), то получится "кажущийся объем распределения" (Vapp = Д/Со). Если рассчитанный Vapp близок реальному объему внеклеточной жидкости (0,25-0,3 л на кг массы тела, у взрослого человека около 25 % массы тела (6,5-7,5 % -объем плазмы крови и 15-20 % -объем межклеточной жидкости)), это значит, что такие ЛВ плохо проникают в клетки органов человека. У ЛВ, которые легко проникают в клетки, Vapp значительно выше объема внеклеточной жидкости. Очевидно, что определение кажущегося объема распределения может помочь в выборе, например, антибиотика, который должен губительно воздействовать на внутриклеточно обитающие микроорганизмы, вызвавшие инфекционное заболевание.

Важнейшей характеристикой распределения является степень его равномерности, определяемая отношением концентраций в разных фазах организма. В общем случае, чем липофильнее вещество, тем равномернее оно распределяется.

Элиминация — удаление (буквально - ликвидация) ЛВ из организма осуществляется двумя способами: биотрансформацией и выведением их из организма.

Биотрансформация химически модифицирует ЛВ, превращая их в другие вещества. Особенно интенсивно она осуществляется внутри клеток (поэтому происходит прежде всего с липофильными веществами), особенно печени, так как гепатоциты имеют разветвленную систему эндоплазматического ретикулума, мембраны которого содержат разнообразные (микросомальные) ферменты, в том числе мощную окислительную систему флавопротеид - цитохром Р-450. В результате биотрансформации ЛВ обычно образуются метаболиты с большей полярностью и способностью к диссоциации на ионы, лучше растворимые в воде и быстрее выводимые из организма, фармакологически менее активные и менее токсичные, чем исходные ЛВ (лишь иногда биотрансформация образует более активные и более токсичные соединения). ЛВ могут элиминировать уже в процессе всасывания, "на путях" в систему кровообращения (предсистемная элиминация). Напр., при оральном введении ЛВ, всасываясь в желудке и кишечнике, поступают с кровью через систему воротной вены в печень и частично трансформируются еще до поступления в системный (артериальный) кровоток ("эффект первого прохождения").

Биотрансформация может состоять в разрушении исходных молекул до более простых (метаболическая – в результате окисления, восстановления, декарбоксилирования, дезаминирования, деметилирования, гидролиза) и в увеличении размеров исходных молекул (синтетическая – путем ацетилирования, метилирования, сульфирования, образования конъюгатов (эфиров) ЛВ с серной или глюкуроновой кислотами). Обычно ЛВ претерпевают оба вида трансформации, в результате чего образуются 2-3 и более метаболитов.

Выведение ЛВ (и их метаболитов) осуществляется преимущественно почками фильтрацией через стенку капилляров клубочков. Некоторые ЛВ, органические кислоты или основания, выделяются почками путем активной секреции. Если такие ЛВ не реабсорбируются в канальцах почек, они выводятся очень быстро (антибиотики пенициллины, некоторые красители и рентгенконтрастные вещества). Многие ЛВ и их метаболиты (с молекулярной массой около 400 Да и более) в значительной степени выделяются с желчью. В зависимости от способности всасываться в кишечнике они либо снова поступают в общий кровоток, либо выводятся с экскрементами. Летучие вещества, например спирт этиловый, выделяются легкими. Отдельные ЛВ выводятся из организма железами: потовыми, слюнными, молочными, секреторными клетками слизистых оболочек желудка или кишечника.

Общим результатом элиминации является уменьшение количества ЛВ и его концентрации в плазме крови. Часть кажущегося объема распределения, которая "очищается" от ЛВ в единицу времени, называется клиренсом. Скорость снижения концентрации лишь для немногих ЛВ (напр., этанола) является постоянной, т.е. зависимость концентрации ЛВ в плазме от времени – прямолинейна (кинетика нулевого порядка). Для большинства ЛВ скорость удаления пропорциональна концентрации вещества в крови, а зависимость концентрации вещества в крови от времени экспоненциальна (кинетика первого порядка). В этом случае время снижения концентрации вдвое (время полуэлиминации (t_1/2)) постоянно. Элиминация определяет продолжительность действия ЛВ. Так как за один период полувыведения элиминирует 50 % введенной дозы, за 2 периода - 75 % (50 %+25 %) и т. д., то практически полное удаление ЛВ (94-97 %%) осуществляется за 4-5 периодов полувыведения. Для поддержания в плазме эффективной концентрации ЛВ с коротким периодом полуэлиминации (до часа) необходимы либо частые повторные инъекции, либо капельное их введение. Если интервал между введением разовой дозы меньше 4*t_1/2, количество ЛВ, вводимого повторно, суммируется с тем количеством, которое сохранилось в организме от предыдущего введения (материальная кумуляция).

Фармакодинамика

Фармакодинамикаявляется совокупностью изменений, возникающих в организме под действием ЛВ, и механизмов их развития.

Изменения функций организма (систем органов, отдельных органов, клеток или их частей) называются фармакологическими эффектами. Изменения, возникающие на более глубоких уровнях, например, молекулярном или фазовом, являются не фармакологическими эффектами (биологическими феноменами), а физико-химическими событиями.

Так как лекарственные вещества находятся в организме в виде молекул, то последовательность процессов, ведущих к изменению функций, неизбежно является следующей:

1. Началом, причиной последующих фармакологических эффектов, есть взаимодействие молекул ЛВ с функционирующими молекулами организма. Физико-химическое взаимодействие молекул ЛВ с молекулами организма, ведущее к развитию фармакологических эффектов, называют первичной фармакологической реакцией (ПФР).

2. Изменение свойств молекул, образующих субклеточные структуры (цитоплазматическую мембрану, саркоплазматический ретикулум, митохондрии и т.п.) изменяет их функции.

3. Изменение функций частей клеток изменяет функции клеток (напр., миокардиоцитов)

4. Изменение функции клеток вызывает изменение функций органа (напр., сердца).

5. Изменение функций органа вызывает изменение функций систем органов (напр., сердечно-сосудистой).

6. Изменение систем органов изменяет состояние организма.

ПФР может иметь неспецифический ("фазовый") и специфический ("молекулярный") характер. ЛВ фазового действия слабо взаимодействуют с молекулами какой-то фазы организма (плазмы крови, межклеточной жидкости, первичной мочи и т.д.) или клеток (липидный матрикс цитоплазматических и других мембран клеток, цитозоль), что обеспечивает лишь их равномерное распределение (растворение) в этой фазе и изменение ее свойств. Напр., плазмозаменители изменяют онкотическое, осмотическое давление плазмы крови.

ЛВ специфического действия, взаимодействуя с определенными функционально значимыми молекулами, соединяются с ними. Возможность соединения молекул ЛВ и молекул клеток обеспечивается структурным соответствием взаимодействующих молекул (комплементарностью) и образованием множества связей: ван-дер-ваальсовых, водородных, электростатических и, реже, ковалентных. ЛВ характеризуется сродством (аффинностью). Чем аффиность больше, тем выше способность ЛВ к взаимодействию, тем при более низких концентрациях ЛВ в биофазе образуются связи с определенным типом функционально значимых молекул. Функционально значимые молекулы, взаимодействуя с которыми ЛВ изменяет свойства субклеточных структур и клеток, называют молекулярным субстратом (мишенями) действия ЛВ. Важнейшими субстратами действия ЛВ являются ферменты, транспортные молекулы (транслоказы), сократительные и регуляторные белки, информационные молекулы, ионные каналы, клеточные рецепторы. Ионные каналы в зависимости от способа управления их состоянием (открытием) бывают потенциалозависимые и хемочувствительные. Клеточные рецепторы обеспечивают межклеточное взаимодействие с помощью гормонов, медиаторов и других регуляторных веществ. По локализации они бывают ядерные (регулирующие активность генома) и мембранные. По способу функционирования (трансдукции – цепочки процессов, запускаемых активацией рецептора и ведущей к изменению функций клетки) мембранные рецепторы (см. табл. 1) делятся на канальные (ионотропные) и метаботропные. Метаботропные рецепторы с помощью ферментов киназ обеспечивают фосфорилирование внутриклеточных белков и тем изменяют функции клеток. Киназная активность может обеспечиваться внутриклеточной частью самого метаботропного рецептора (рецепторы типа 1 ТМ (с одним трансмембранным доменом), например, для инсулина) или цепочкой белок-посредник (G-белок), фермент (аденилатциклаза или фосфолипаза С) и вторичный посредник (цАМФ, ДАГ, ИТФ, ионы Са²⁺). Последнее характерно для мембранных рецепторов с 7-ю трансмембранными доменами (7 ТМ).

Часть ЛВ активирует рецепторы, имитируя действие медиаторов, гормонов (миметики, агонисты). Они могут обладать определенными преимуществами, быть более активны, чем эндогенные регуляторы, обладать более высоким сродством к рецепторам и активировать их при меньшей концентрации; действовать более продолжительно (т.е. не так быстро метаболизироваться) и/или более избирательно, т.е. способны активировать не все виды рецепторов определенного регулятора. Широкое применение находят ЛВ, которые угнетают рецепторы и устраняют эффекты соответствующих регуляторов (антагонисты, блокаторы).

Фармакологические эффекты (виды действия) ЛВ можно характеризовать многими параметрами:

1. Уровнем возникновения: системные, органные, клеточные эффекты.

2. Качественно, по виду изменяемых функций: обезболивающий эффект, гипотензивный, снотворный и т.д.

3. Количественно, абсолютными или относительными величинами изменений (в процентах к исходной функции или по частоте наступления эффекта в популяции (группе)). Величина ЕD₅₀ соответствует дозе, вызывающей 50 % максимально возможного эффекта или изучаемое действие у 50 % исследуемых.

4. Локализаций проявлений. Действие может возникать в месте введения или в отдаленных от него частях организма. Первый вид действия называется местным, второй – чаще всего резорбтивным, т.к. вещество поступает в другие части с кровью после всасывания (резорбции) ЛВ.

Схема 1

5. По функциональной направленности:

ЛВ могут повышать пониженные функции клеток, органов и систем до нормального уровня (тонизирующее действие) или сверх нормы (возбуждающее действие). Они могут понижать повышенные функции до нормального уровня (седативное действие), ниже нормального уровня (угнетающее действие), или полностью подавлять функцию клетки, органа, системы (парализующее действие).

6. По отношению к цели. ЛВ часто вызывают множество эффектов. Например, адреналин вызывает тахикардию, гипертензию, расширяет бронхи, увеличивает концентрацию глюкозы в крови и т.д. Эффект ЛВ, желательный (целесообразный) с терапевтической точки зрения при данной форме патологии, называют главным. Например, при гипогликемической коме это гипергликемизирующий эффект адреналина, а при бронхоспазме — бронхорасширяющий. Главный эффект не всегда тождественен терапевтическому эффекту. Устранение приступа удушья (терапевтический эффект) адреналином обусловлено не только расширением бронхов (главный эффект), но и снижением бронхиальной секреции, уменьшением отека слизистой (второстепенные эффекты). Фармакологические эффекты, сопутствующие главному, но терапевтически нецелесообразные, называют побочными.

7. По механизму возникновения действия (эффекты) бывают прямыми и косвенными. Прямым называют действие на те органы и клетки, с молекулами которых ЛВ взаимодействует. Так, адреналин прямо изменяет функцию всех внутренних органов, клетки которых имеют адренорецепторы (сосудов, сердца, бронхов, радиальной мышцы радужки, селезенки, печени). Но вещество может изменять функции и тех органов, с молекулами которых оно не взаимодействует. Такое действие называют косвенным. Косвенное действие может возникать нейрогенно или гуморально. Один из видов косвенного нейрогенного действия – рефлекторное действие. Например, раздражение чувствительных окончаний тройничного нерва в слизистой носоглотки высокой концентрацией аммиака рефлекторно угнетает дыхательный центр продолговатого мозга, что вызывает временную задержку дыхания. Нейрогенное косвенное действие может иметь и не рефлекторную природу. Например, эфир и другие наркозные средства расслабляют скелетные мышцы, действуя на них не прямо, а угнетая и парализуя иннервирующие их мотонейроны мозга.

Примером косвенного действия гуморальной природы может быть противовоспалительное действие адренокортикотропного гормона, усиливающего образование корой надпочечников глюкокортикоидов, оказывающих прямое влияние (противовоспалительное) очаг воспаления.

8. По выраженности действия веществ на разные виды клеток, органов и систем организма. Вещества могут действовать на функции любых клеток – общеклеточное действие, характерное для ряда ядов. Клинику интересует возможность действия на одни клетки, мало влияя (преимущественное действие) или не изменяя функций других (избирательное, селективное действие). Какие факторы обеспечивают такие виды действия? Если клетки различаются только расположением (соматотопически), то избирательность достигается только за счет фармакокинетических факторов. Например, избирательное действие на чувствительные нервы достигается местным введением анестетиков, а действие адреналина только на периферические клетки обеспечивается гематоэнцефалическим барьером, непроницаемым для адреналина, что исключает его действие на нейроны мозга. Большие возможности создают фармакодинамические процессы. Параметрические различия клеток (морфологические, интенсивность функционирования) создают возможность преимущественного действия. Более тонкие чувствительные волокна чувствительнее к действию местных анестетиков, чем более толстые двигательные (аналогично свободные болевые окончания и инкапсулированные тактильные и температурные), меньшие по размерам мимические мышцы чувствительнее к действию курареподобных веществ, чем крупные мышцы конечностей и туловища, быстро делящиеся клетки опухолей чувствительнее к действию цитостатиков, чем медленно делящиеся здоровые, высоко возбудимые клетки эктопических очагов аритмии в миокарде, эпилептогенных очагов в головном мозге более чувствительны к угнетающему действию веществ, чем нормальные клетки. Наибольшую избирательность обеспечивают химические различия клеток, возникающие при их дифференцировке и специализации. ЛВ изменяет функцию тех клеток, которые имеют молекулярный субстрат его действия. Например, гладкие мышцы полых органов имеют мускариночувствительные, а скелетных мышц – никотиночувствительные холинорецепторы, что позволяет атропину действовать только на гладкие, а ардуану – только на скелетные мышцы.