Расстройства микроциркуляции, связанные с периваскулярными изменениями 8 страница

4) внутриартериальное центрипетальное (против тока крови по направлению к сердцу) ритмическое нагнетание и внутривенное переливание крови с адреналином, глюкозой, витаминами (+перекись водорода). Внутрисердечная инъекция адреналина используется при асистолии сердца, когда ни закрытый, ни открытый массаж сердца неэффективен.

Критерии эффективности реанимации:1) появление пульса на сонных и лучевых артериях; 2) уменьшение цианоза; 3) сужение до того расширенных зрачков; 4) увеличение АД до 60–70 мм рт. ст.

В постреанимационном периоде различают несколько стадий:

1. Стадия временной стабилизации функций — наступает через 10-12 часов от начала реанимации и характеризуется появлением сознания, стабилизацией дыхания, кровообращения, метаболизма. Независимо от дальнейшего прогноза состояние больного улучшается.

2. Стадия повторного ухудшения состояния — начинается в конце первых, начале вторых суток. Состояние больного ухудшается, нарастает гипоксия из-за дыхательной недостаточности, развивается гиперкоагуляция, гиповолемия из-за плазмопотери или повышенной сосудистой проницаемости. Микротромбозы и жировая эмболия нарушают микроперфузию внутренних органов.

На этой стадии развивается ряд синдромов, из которых формируется «постреанимационная болезнь» и может наступить отсроченная смерть:

а) Кардиопульмональный синдром, вызывается осложнениями реанимационных мероприятий и характеризуется острейшей сердечной и дыхательной недостаточностью.

б) Печеночно-почечный синдром, обусловлен длительным тяжелым гипоксическим повреждением паренхиматозных органов и развитием острой печеночной и почечной недостаточности и соответствующих коматозных состояний.

в) Постгипоксическая энцефалопатия, вызывается тяжелой гипоксией, длительной КС и характеризуется функциональной и органической психоневрологической симптоматикой.

г) Постаноксическая эндокринопатия, возникает при реанимации в результате стрессорного и гипоксического поражения эндокринной системы с высокой биохимической активностью и регенераторной способностью. Начальное возбуждение симпатоадреналовой и кортикостероидной системы сменяется их истощением и дисбалансом гормонов.

д) Респираторная смерть мозга, может наступить при слишком интенсивной неадекватной ИВЛ с массивным вымыванием СО2и значительной задержкой восстановления самостоятельного дыхания или его стабилизации (приводит к резкому повышению проницаемости сосудов головного мозга и его отеку).

е) Синдром постреанимационных иммунных нарушений, развивается в результате повреждения при умирании лимфоидной ткани тяжелой гипоксией. Страдают все звенья иммунитета: неспецифические, клеточные и гуморальные (как следствие возникают инфекционные и воспалительные осложнения).

ж) Постгипоксическая гастроэнтеропатия, характеризуется множеством эрозий и кровоизлияний в ЖКТ.

3. Стадия нормализации функций.Означает начало выздоровления пациента. Процесс этот долгий. Зависит от тяжести умирания, длительности КС, перенесенной гипоксии. Больных нужно наблюдать в течение года после выздоровления.

Глава 17
Дисфункция микрососудов в патогенезе ишемического
и реперфузионного повреждения клеток

Звеном патогенеза многих болезней и патологических состояний является несоответствие тока крови по микрососудам потребностям клеток на периферии. Данное несоответствие обычно вызывается расстройствами местной регуляции. Под микроциркуляцией понимают часть сосудистого русла органа, ткани или их частей, которую нельзя наблюдать невооруженным глазом. В этой связи можно считать, что микроциркуляцию составляют (микрососудами являются) артерии небольшого диаметра, соответствующие им по размеру вены, артериолы, венулы и капилляры. На уровне микроциркуляции (микрососудов) происходит транспорт нутриентов, кислорода и метаболитов (субстратов и продуктов) в клетку и в обратном направлении, в интерстиций и кровь. Ток крови по микрососудам находится под контролем системных регуляторных влияний, осуществляемых преимущественно симпатической частью автономной нервной системы. Регуляторные влияния симпатической части автономной нервной системы в основном приводят к вазоконстрикции. Основным медиатором вазоконстрикции является норадреналин. Интенсивность вазоконстрикции в ответ на высвобождение норадреналина нервными окончаниями определяется:

1) интенсивностью эфферентной импульсации по симпатическим нервам;

2) содержанием нейротрансмиттера норадреналина в везикулах нервных окончаний;

3) экспрессией соответствующих рецепторов на поверхности гладкомышечной клетки;

4) содержанием гладкомышечных клеток в сосудистой стенке;

5) сократимостью гладкомышечных клеток.

Действие ряда нейромедиаторов противостоит симпатическим вазоконстрикторным влияниям. Это действие ограничивает рост сосудис­того тонуса, вызванный усилением симпатической стимуляции сосудис­той стенки. Часть таких медиаторов составляют медиаторы неадренергической-нехолинергической нервной системы (вазоактивный интестинальный полипептид и др.). Часть является эндогенными опиоидами. Гладкомышечные клетки некоторых сосудов содержат холинергические рецепторы и рецепторы к медиаторам неадренергической-нехолинергической нервной системы.

Главная цель системной регуляции сосудистого сопротивления на пе­риферии — это поддержание общего периферического сосудистого сопро­тивления на уровне, адекватном потребностям всего организма. При достижении этой цели поддерживается нормальное артериальное дав­ление. Кроме того, системные симпатические регуляторные влияния на­правлены на обеспечение нормального общего венозного возврата к сердцу. В ответ на адренергическую стимуляцию стенок вен происходит их спазм, который повышает общий венозный возврат.

В микрососудах большего диаметра ток крови определяется силой трения крови об эндотелиальные клетки. Данная сила представляет со­бой прямую функцию объемной скорости тока крови по сосуду. Чем больше эта сила, тем больше активность постоянно присутствующей в эндотелиальных клетках синтетазы оксида азота (конституционной, конституциональной). В результате больше образуется оксида азота и со­суды расширяются. Диаметр просвета меньших по диаметру артериол и венул в основном определяется интенсивностью обмена в кровоснабжаемых клетках. Такие сосуды расширяются усилением образования ок­сида азота, накоплением в клетке и интерстиции протонов, двуокиси углерода, аденозинмонофосфата и других продуктов метаболизма. Ины­ми словами, микрососуды расширяются в ответ на недостаточность улав­ливания клеткой свободной энергии при биологическом окислении (В.Ю. Шанин, 2000).

Оксид азота — это эндогенный вазодилятатор, который образуется из L-аргинина в эндотелиоцитах с участием фермента конституцион­ной (постоянно присутствующей в клетках) синтетазы оксида азота. Оксид азота высвобождается эндотелиальными клетками постоянно или в ответ на рост силы трения крови и ее клеток об эндотелиоциты. Кроме того, образование оксида азота че­рез активность конституционной синтетазы растет в ответ на взаимо­действие со своими эндотелиальными рецепторами таких эндогенных лиганд, как брадикинин, серотонин, аденозиндифосфат, тромбин, гистамин и субстанция Р. Поскольку субстанция Р является медиатором нехолинергической-неадренергической нервной системы, то можно считать, что данная нервная система осуществляет свои расширяющие сосуды влияния через повышение активности конституционной синтетазы ок­сида азота. Оксид азота расширяет микрососуды, так как усиливает образование циклического гуанозинмонофосфата. Кроме того, что оксид азо­та влияет на гладкомышечные элементы сосудистой стенки, данный ме­диатор воздействует на тромбоциты в просвете микрососудов. Рост со­держания циклического гуанозинмонофосфата в тромбоцитах под вли­янием оксида азота снижает их адгезию и агрегацию. Действие оксида азота используется локальной функциональной системой, полезный ре­зультат которой — это поддержание микроциркуляции ради сохраннос­ти клеток через расширение микрососудов и предотвращение межкле­точных взаимодействий. Действие оксида азота блокирует те межкле­точные взаимодействия, которые нарушают периферическое кровооб­ращение: адгезия, агрегация и др. Полагают, что данные свойства окси­да азота особенно важны для предотвращения спазма и тромбоза ве­нечных артерий.

Рост образования оксида азота (NO) эндотелиальными клетками в соответствии с принципом «отрицательной обратной связи» снижает образование NO эндотелиоцитами.

Рост образования оксида азота угнетает образование эндотелиоци­тами эндотелинов. Рост высвобождения эндотелинов как мощных эндо­генных вазоконстрикторов — это звено патогенеза злокачественной ар­териальной гипертензии. В этой связи считают, что недостаточное об­разование оксида азота является звеном патогенеза злокачественной артериальной гипертензии.

При воспалении в ответ на действие первичных проинфламматорных цитокинов (альфа-фактор некроза опухолей и интерлейкин-1) про­исходит экспрессия геномом эндотелиальной клетки индуцируемой (не постоянно присутствующей в клетке) синтетазы оксида азота. Это пред­ставляет собой один из механизмов реактивной артериальной гиперемии при воспалении.

Эндотелиальная клетка способна высвобождать вазоконстрикторы: эндотелины и др. Образование эндотелиальных факторов вазоконструкции может быть связано с изменением трансмембранного потенциала эндотелиоцитов. Эндотелины могут быть клеточными эффекторами патологических системных сосудистых реакций, злокачественной артериальной гипертензии и др.

Действие эндотелиальной клетки как исполнительного элемента па­тологической системы повышает чувствительность гладкомышечных клеток стенок микрососудов по отношению к регуляторным влияниям и действию медиаторов, вызывающим вазоспазм (серотонин и др.). Такие действия эндотелиоцитов составляют одно из звеньев патогенеза ост­рого инфаркта миокарда.

Недостаточное высвобождение эндотелиальной клеткой вазодилятаторов всегда сочетается с повышенной секрецией эндотелиоцитами фак­торов тромбогенеза (серотонин, тромбоксан А2, аденозиндифосфат, тром­бин, фактор клеточного роста тромбоцитов), а также недостаточной экспрессией эндотелиальными клетками веществ, противодействующих тромбогенезу. Все тромбогенные вещества, высвобождаемые эндоте­лиальной клеткой, вызывают сокращение гладкомышечных клеток и спазм микрососудов. Спазм такого происхождения особенно выражен при недостаточной экспрессии вазодилятаторов эндотелиальными клетками.

Расстройства микроциркуляции при травматическом шоке

При разных видах шока падает объемная скорость тока крови на периферии. Стаз (остановка кровотока или тока других жидкостей организма) при шоке служит отправным пунктом воспаления, ли­шенного защитного значения и составляющего патогенез множествен­ной системной недостаточности у больных с тяжелыми ранениями и трав­мами.

Стаз почти эквивалентен ишемии. В результате стаза возникает гипок­сия клеток, кровоснабжаемых по микрососудам, в просвете которых про­изошло замирание тока крови. Свои действия гипоксия оказывает и на эндотелиальные клетки. Гипоксичные эндотелиоциты экспрессируют селектин, интерлейкин-8, фактор активации тромбоцитов, а также меж­клеточную адгезивную молекулу-1 (ЭЛАМ). Это резко повышает адгезивность эндотелиальных клеток по отношению к полиморфонуклеарам и через адгезию активирует нейтрофилы. Адгезия активированных нейтрофилов представляет собой тот этап воспаления, после которого реализуется весь алгоритм патологи­ческой реакции. Воспалительная альтерация разруша­ет структурно-функциональные элементы органов-эффекторов, и поэтому возникает множественная системная недостаточность (В.Ю. Шанин, 2000).

После того как инфузии, анальгезия и трансфузии по показаниям восстанавливают микроциркуляцию, в тканях возникают реперфузионные повреждения, о которых мы будем говорить ниже. Расстройства микроциркуляции при шоке характеризует заполнение просвета микрососудов агрегатами активированных нейтрофилов и тромбоцитов, а также обтурация просвета венул и других микрососудов нейтрофилами и прочими клеточными эффекторами вос­паления, фиксированными адгезией на поверхности эндотелиальных кле­ток. Одновременно с интерстициальным отеком обтурация микрососу­дов клетками составляет морфопатогенетическую картину сладжа (англ.sludge — грязь).

Периферический интерстициальный отек при шоке — это результат несостоятельности аварийной компенсаторной реакции, которую назы­вают централизацией кровообращения. Ее цель — увеличение общего венозного возврата к сердцу через шунтирование крови в обход капил­ляров по артериоло-венулярным анастомозам. Артериоло-венулярные анастомозы мобилизуются для обходного кровотока посред­ством спазма прекапиллярного и посткапиллярного сфинктеров.

Спазм прекапиллярного и посткапиллярного сфинктеров вызывает циркуляторную гипоксию вплоть до ишемии в участке органа или тка­ни, которые снабжаются артериальной кровью по артериолам со спазмированными прекапиллярными сфинктерами. В результате циркуляторной гипоксии в клетках и тканях накапливается и диссоциирует мо­лочная кислота. Это вызывает быстрый рост концентрации протонов в клетках и интерстиции. Известно, что содержание протонов в интер-стиции и клетках находится в обратной связи с сосудистым тонусом и степенью спазма прекапиллярного и посткапиллярного сфинктеров. В физиологических условиях посткапиллярный сфинктер действует в сре­де с большей концентрацией свободных ионов водорода. Поэтому мест­ный лактатный ацидоз вначале устраняет спазм прекапиллярного сфинктера и восстанавливает поступление плазмы и клеток крови в ка­пилляры. Сохраняющийся некоторое время спазм посткапиллярного сфинктера препятствует возвращению элементов крови в системное кро­вообращение. Активация гипоксией и свободными кислородными ра­дикалами эндотелиальных клеток (превращение эндотелиальных кле­ток в клеточный эффектор воспаления) вызывает адгезию полиморфонуклеаров и мононуклеарных фагоцитов к эндотелиоцитам. Одновре­менно действие свободных радикалов превращает мононуклеарные фа­гоциты, постоянно присутствующие в тканях, и моноциты из циркули­рующей крови в источник провоспалительных цитокинов. В результате воспалительной альтерации организм начинает терять микрососуды и другие клеточные элементы органов и тканей. Ткани с нарушениями периферического кровообращения становятся источниками цитокинов, которые, циркулируя с кровью в повышенной концентрации, вызыва­ют системную воспалительную реакцию. Действие провоспалительных цитокинов и хемоаттрактантов на уровне венул сокращает эндотелиоциты, образуя между ними так называемые «зазоры». Это повышает про­ницаемость стенки микрососудов и объем ультрафильтрата, поступаю­щий в интерстиций. Кроме того, фактором роста ультрафильтрации является связанный со стазом рост гидростатического давления в про­свете микрососудов. В данном случае рост гидростатического давления особенно выражен, поскольку кровь как бы нагнетается в капилляры по артериолам при закрытом посткапиллярном сфинктере.

Расстройства микроциркуляции при шоке повышают объем ультра­фильтрата, который поступает в межклеточные пространства на уров­не всего организма. Через падение внутрисосудистого объема это угне­тает системное кровообращение, таким образом расстройства периферичес­кого кровообращения через действие того или иного патогенетическо­го механизма всегда вызывают расстройства системного кровообраще­ния.

Ишемия нейронов головного мозга.
Механизм эндогенизации постишемической гибели нейронов

Преходящая ишемическая атака — нарушение нормального действия определенных и локализованных в одной небольшой области головно­го мозга центров и совокупностей нейронов, которое проявляет себя соответствующей неврологической симптоматикой в течение не более 24 часов.

Если обратное развитие неврологических симптомов происходит в течение более 24 часов, то констатируют обратимую неврологическую дисфункцию. Данные синдромы в своей основе всегда имеют тромбоз или разрушение мозговых артерий, связанные с атеросклерозом и арте­риальной гипертензией. При этом у 15 % больных патологические изме­нения сосудов сохраняются, несмотря на обратное развитие неврологи­ческих симптомов. Об этом свидетельствуют результаты компьютерной томографии.

Временные постишемические неврологические нарушения являются предвестниками инсульта (апоплексии). Полагают, что патогенетически обоснованным спо­собом профилактики инсульта служит назначение внутрь 30 мг ацетилсалициловой кислоты в день. При такой дозе снижается агрегация тромбоцитов в результате угнетения образования кровяными пластин­ками тромбоксана -А2, но образование антиагреганта простациклина эндотелиальными клетками существенных изменений не претерпевает.

Геморрагический инсульт (мозговой удар, апоплексия) — состояние острой потери сознания, которое вызывают: а) кровоизлияния в мозговую ткань с нарушением целостности сосуди­стой стенки;
б) тромбоз мозговых сосудов.

Тромбоз сосуда, разрыв его стенки в области атеросклеротического поражения, кровоизлияние — это следствия специфического хроническо­го воспаления сосудистой стенки и нарастания артериальной гипертензии. Основной фактор риска инсульта — это артериальная гипертензия. Инсульт как причина постишемических дефектов мозговой ткани может быть причиной стойких неврологических нарушений в виде крайнего падения когнитивных способностей, стойких параличей, не­держания мочи и прочего. Однако следует помнить, что великий Пастер основ­ную часть своих открытий совершил после инсульта.

Циркуляторная гипоксия нейрона головного мозга при определен­ном снижении напряжения О2в цитозоле вызывает ряд причинно-следственных изменений, приводящих к гибели нейрона. Глутаматный каскад — это именно такой ряд при­чин и следствий. Его вызывают расстройства мозгового кровообраще­ния.

Тромбоз сосудов головного мозга вызывает две зоны гипоксических повреждений. В одной из них, снабжаемой кровью исключительно из обтурированной или поврежденной артерии, нейроны обречены на бы­стрый гипоксический цитолиз. В другой, куда артериальная кровь в не­достаточном количестве поступает по коллатералям, действуют меха­низмы глутаматного каскада.

Глутаматный каскад составляют три основных этапа:

1. Индукция.

2. Амплификация (усиление).

3. Экспрессия (явная гибель нейронов головного мозга в результате действия глутаматного каскада).

На этапе индукции гипоксичные нейроны в повышенных количествах секретируют нейротрансмиттер глутамат в межклеточные пространства. Глутамат возбуждает М-метил-О-аспартатные рецепторы. В результа­те возбуждения данных рецепторов открываются натриевые и кальцие­вые каналы наружной мембраны нейрона, и катионы устремляются в клетку. Кроме того, глутамат является лигандой по отношению к другим рецепторам. Их возбуждение вызывает образование в клетке вторичных мессенджеров диацилглицерола и инозитол-1,4,5-трифосфата.

На этапе амплификации избыток натрия в цитозоле гипоксичных нейронов активирует механизм поступления в клетку кальция в обмен на натрий. Одновременно патологически интенсивно синтезируемый инозитол-1,4,5-трифосфат повышает высвобождение кальция из клеточ­ных депо. Рост содержания в цитозоле клеток диацилглицерола и сво­бодного кальция активирует внутриклеточные ферментные системы, что, в частности, приводит к еще большему высвобождению глутамата.

На этапе экспрессии избыточное содержание в цитозоле свободного кальция служит причиной активации ферментов, разрушающих дезоксирибонуклеиновую кислоту, белки и фосфолипиды. Катаболизм фосфолипидов приводит к образованию арахидоновой кислоты, которая служит субстратом образования свободных кислородных радикалов и эйкосаноидов. Эйкосаноиды — это циклические жирные кислоты, кото­рые образуются из арахидоновой кислоты, синтезируемой из фосфолипидов клеточных мембран. Молекула эйкосаноидов содержит 20 ато­мов углерода. Действие данных биоактивных веществ, вместе с другими метаболитами арахидоновой кислоты (лейкотриенами, простагландинами, тромбоксанами и пр.), меняет микроциркуляцию в зоне ишемии таким образом, что стаз в микрососудах вызывает воспаление, направленное на элиминацию из организма остатков клеток, погибших от недостатка кислорода. Эйкосаноиды вызывают воспаление, так как многие из них представляют собой мощные хемоаттрактанты. Высвобождение эйко­саноидов, действие которых расширяет зону стаза в микрососудах, рас­ширяет зону действия механизмов глутаматного каскада.

Патогенетические механизмы повреждений клеток,
обусловленных возобновлением кровообращения после ишемии

Известно, что повреждения тканей и клеток, обусловленные ишеми­ей, не подвергаются обратному развитию в результате восстановления кровотока. Наоборот, восстановление кровотока усугубляет поврежде­ния. «Ишемически/реперфузионное» повреждение тканей и клеток свя­зывали с действием молекулярного кислорода и его высокореактогенных метаболитов, супероксида (супероксидного аниона) и перекиси во­дорода. При этом полагали, что причиной расстройств периферическо­го кровообращения и дисфункций на уровне клеток является непосред­ственное действие высокореактогенных метаболитов кислорода (сво­бодных кислородных радикалов) на структуры эндотелиальных клеток и другие элементы сосудистой стенки.

Эндотелиальные клетки и полиморфонуклеарные лейкоциты пред­ставляют собой основные источники высокореактогенных метаболи­тов кислорода. Эндотелиоциты образуют супероксид и перекись водо­рода через рост активности связанной с мембранами митохондриальной клетки ксантиноксидазы. Другой источник — это митохондрии эндотелиальной клетки, в которых ишемия нарушает перенос электронов по цепи дыхательных ферментов.

В настоящее время стало ясным, что патогенез «ишемически/реперфузионного» повреждения тканей составляют следующие основные зве­нья:

1. Активация эндотелиальных клеток, полиморфо- и мононуклеаров (создание пула клеточных эффекторов «ишемически/реперфузионного» повреждения клеток и тканей).

2. Образование высокореактогенных метаболитов кислорода эндотелиальными клетками, которое служит причиной все большей акных фагоцитов в качестве эффекторов повреждений тканей и клеток.

3. Высвобождение активированными нейтрофилами медиаторов, ко­торые повышают проницаемость эндотелиального барьера.

«Ишемически/реперфузионное» повреждение клеток и тканей снижает экспрессию оксида азота эндотелиальными клетками. Оксид азота всту­пает со свободными кислородными радикалами в реакцию. В результа­те образуются молекулы, атомы кислорода которых не содержат непар­ных электронов на внешней орбите. Так как оксид азота представляет собой молекулу, инактивирующую свободные кислородные радикалы, то снижение образования NO служит причиной роста содержания в клет­ках и межклеточных пространствах свободных кислородных радикалов. Аккумуляция свободных кислородных радикалов сопровождается рос­том их образования через активность ксантиноксидазы и через утечку электронов с цепей митохондриальных дыхательных ферментов, расстро­енных ишемией. Данные электроны находят свое место на внешней ор­бите атомов кислорода, становясь непарными и порождая свободные кислородные радикалы.

Под действием свободных кислородных радикалов растет экспрес­сия медиаторов воспаления активированными эндотелиальными клет­ками. Кроме того, источниками медиаторов воспаления являются туч­ные клетки, которые высвобождают и синтезируют флогогены (лейкотриен В2, фактор активации тромбоцитов и др.) в ответ на действие высокореактогенных метаболитов кислорода.

Действие флогогенов на нейтрофилы и мононуклеарные фагоциты, участвующие в воспалении, вызывает экспрессию на их поверхности адгезивных молекул. Воздействие на эндотелиальные клетки свободных радикалов повышает экспрессию геномом данных клеток транскрипци­онного ядерного фактора. Действие данного фак­тора на соответствующие гены вызывает экспрессию адгезивных моле­кул на поверхности эндотелиальных клеток, в результате чего про­исходит адгезия друг к другу полиморфонуклеаров и эндотелиоцитов. Адгезированные к эндотелию активированные нейтрофилы высвобож­дают протеазы, свободные кислородные радикалы и факторы, повыша­ющие проницаемость стенки эндотелия, что нарушает эндотелиальный барьер между сосудистым сектором и интерстицием. Особенно подвер­жены повреждению активированными в зоне ишемии нейтрофилами стенки венул. Повреждение венул связано с образованием из агрегатов активированных нейтрофилов пробок в просвете капилляров.

Адгезия в зоне ишемии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам приводит к эмиграции нейтрофилов в интерстиций. В ходе эмиграции происходит экзоцитоз. Все это заставляет говорить о постишемическом воспалении, повреждающем клетки, которые не встали на путь цитолиза и апоптоза во время ишемии.

Следует заметить, что лишь длительная и разная по силе для разных тканей и клеток ишемия может через «ишемически/реперфузионное» повреждение вызвать постишемическое воспаление, разрушающее струк­турно-функциональные элементы органов-эффекторов и вызывающее недостаточность полезных приспособительных результатов функцио­нальных систем.

Патогенез постишемического цитолиза клеток сердца.
Действие свободных кислородных радикалов
и другие патогенетические меха­низмы

Острая ишемия миокарда вызывает гипоэргоз кардиомиоцитов. Кри­тический недостаток свободной энергии запускает ряд патологических процессов.

При определенной тяжести и длительности ишемии патологические процессы не подвергаются обратному развитию восстановлением дос­тавки клеткам сердца О2. При этом длительность ишемии является детерминантой необратимости постишемической гибели клеток сердца.

Непосредственные причины постишемической гибели кардиомиоци­тов возникают в результате действия ряда основных патогенетических механизмов:

1. Накопление в цитозоле кардиомиоцитов лактата и ацидоз вследствие недостаточности аэробного гликолиза.

2. Активация фосфолипаз (связанных с мембранами клеток).

3. Образование свободных кислородных радикалов.

4. Альтерация при воспалении вследствие активации (в частности аци­дозом и свободными кислородными радикалами) мононуклеаров, эндотелиальных клеток и полиморфонуклеаров.

5. Рост содержания свободного кальция в цитозоле кардиомиоцитов.

6. Рост содержания в клетках сердца натрия как следствие гипоэргоза и причина клеточного отека.

Гипоксический гипоэргоз обуславливает аккумуляцию в цитозоле клеток цитотоксичных продуктов метаболизма, в частности поверхнос­тно-активных липидов, образующихся из неокисленных жирных кислот.

При гипоксии миокарда в нем активируется фосфолипаза А2, при воздействии которой на лецитин клеточных мембран образуется лизолецитин. Лизолецитин, вступая в соединение с молекулой любой сво­бодной внутриклеточной кислоты (линолевой и др.), образует высоко поверхностно-активные лизофосфолипидные мицеллы, которые разру­шают мембраны клеток сердца.

Свободные кислородные радикалы — высокореактогенные молекулы. В основном повреждающее действие свободных кислородных ради­калов составляют:

1. Перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот, состав­ляющих плазматическую и цитоплазматические клеточные мембра­ны.

2. Окисление и инактивация энзимов, молекулы которых содержат сульфогидрильные группы.

3. Деполимеризация полисахаридов.

4. Повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Основная внутриклеточная система инактивации свободных кисло­родных радикалов — это система фермента супероксиддисмутазы. Супероксиддисмутаза — это катализатор восстановления свободных кисло­родных радикалов до молекулярного кислорода и воды.

Инактиватор свободных кислородных радикалов — это любая из экзоэндогенных молекул, которая обладает свойством предотвращать и ос­лаблять патогенное влияние свободных кислородных радикалов на клет­ку. Кроме супероксиддисмутазы, к ним относят церулоплазмин, цистеин, глутатионредуктазу, трансферрин, витамин Е и D-пенициламин.

Свободные радикалы образуются через захват атомом кислорода электронов в присутствии протонов. Добавление одного электрона при­водит к образованию супероксидного аниона. Добавление двух элект­ронов — к образованию Н2О2. Захват трех электронов — к образованию гидроксильного радикала. В основном в гипоксичных тканях (в ишемизированном миокарде) свободные кислородные радикалы образуются и высвобождаются эндотелиоцитами и нейтрофилами. При этом радикалы активируют названные клетки, превращая их в клеточные эффекторы воспаления.

Причина усиленного образования свободных кислородных радика­лов во время ишемии состоит в том, что при острой гипоксии идет вос­становление элементов электронно-транспортной цепи митохондрий, что приводит к усиленной утечке электронов из дыхательной цепи. Данные электроны, вступая во взаимодействие с молекулярным кислородом, образуют свободные кислородные радикалы. Возобновление снабжения тканей артериальной кровью восстанавливает биологическое окисле­ние, но интенсивность при этом тока электронов по электронно-транс­портной цепи сразу после восстановления кровообращения невелика. Таким образом значительная часть кислорода, поступающего в ткани после восстановления кровообращения, служит субстратом образования сво­бодных кислородных радикалов. В этой связи можно постулировать, что длительность периода ишемии во многом определяет интенсивность образования свободных кислородных радикалов в период реперфузии.

Ишемия повышает содержание в тканях одного из субстратов об­разования свободных кислородных радикалов, свободных ионов водо­рода. После возобновления кровоснабжения тканей в них растет содер­жание другого субстрата образования свободных кислородных радикалов, кислорода. В результате после возобновления нормального крово­обращения в ранее ишемизированных тканях в них во много раз возра­стает содержание свободных кислородных радикалов, что обуславли­вает повреждение тканей при устранении ишемии («реперфузионный» синдром).