Глава 18 ПАТОЛОГИЯ В СИСТЕМЕ ЭРИТРОЦИТОВ

Вначале напомню, что эритроциты составляют большую часть форменных элементов крови. Их количество колеблется у женщин в диапазоне 3,5–4,5 х1012/л, у мужчин 4,0–5,0 х1012/л.

Эритропоэз— процесс структурной, метаболической и функциональной дифференцировки от полипотентной стволовой клетки до зрелого эритроцита. Протекает он у эмбриона, плода и взрослого человека в разных органах. У эмбриона начинается на 19–22-й день в кровяных островках желточного мешка и в мезодермальной ткани, после 5-й недели внутриутробного развития плода кроветворение идет преимущественно в печени и селезенке, а на 4–5-м месяце начинается костно-мозговой период гемопоэза, который сохраняется и у взрослых. Стадийность этого процесса известна из курса гистологии и физиологии, поэтому на нем останавливаться не будем. Напомню, что процесс дифференцировки эритробласта в ретикулоцит занимает около 3 суток, а продолжительность жизни эритроцитов составляет 100–130 дней. После этого они разрушаются в основном в селезенке, печени и костном мозге.

Многочисленные разновидности нарушений и реактивных изменений в системе эритроцитов объединяют в три группы: 1) эритроцитозы, 2) эритропении, 3) анемии.

Эритроцитозы

Эритроцитозы— состояния, характеризующиеся увеличением количества эритроцитов в единице объема крови по сравнению с нормой (>4,5 х1012/л у женщин и 5,0 х1012/л у мужчин).

Различают два вида эритроцитозов:

А. Первичные (самостоятельные формы болезни): 1) эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза), 2) «семейные» (наследуемые) эритроцитозы.

Б. Вторичные (симптомы других болезней или процессов):1) абсолютные (вследствие усиления эритропоэза и/или элиминации эритроцитов в сосудистое русло из костного мозга); 2) относительные: а) гемоконцентрационные (гиповолемические), б) перераспределительные.

Первичные эритроцитозы. Из эритремий в клинике наиболее часто наблюдается болезнь Вакеза (синонимы: эритремия, «истинная» полицитемия). Заболеваемость 0,6–1,6 на 100 000 чел. Относится к числу хронических гемабластозов (лейкозов). Причины — как и других опухолей — канцерогенные агенты различного характера. При этом важным условием реализации действия бластомогенных агентов является снижение активности антиканцерогенных и/или аутосомных механизмов противоопухолевой защиты организма, инактивирующих эти агенты, или последствия их действия — мутировавшие гены или активированные «онкогены».

В основе механизма развития эритроцитоза при болезни Вакеза лежит увеличение количества и неограниченная пролиферация клеток — предшественниц миелопоэза. Следовательно, наряду с увеличением количества эритроцитов нередко отмечается также гранулоцитоз, моноцитоз и тромбоцитоз (полицитемия).

Проявления:

1. В костном мозге — неопластическая пролиферация миелоидных клеток в проксимальных и дистальных отделах трубчатых костей. Этот процесс выявляется также в печени и селезенке.

В отличие от вторичных эритроцитозов, характерно снижение уровня эритропоэтина в плазме крови. На поздних стадиях эритремии часто развивается постэритремический миелофиброз, ведущий к уменьшению «плацдарма» эритропоэза, сочетающегося с анемией и нередко — с тромбоцитопенией.

2. В периферической крови — увеличение количества эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов, нейтрофилез (с ядерным сдвигом влево до метамиелоцитов), базофилия и моноцитоз, сочетающиеся с гиперволемией. Абсолютное содержание Нb в крови повышено (до 180–200 г/л), а цветовой показатель ниже нормы (отстает синтез Нb от процесса дифференцировки эритроцитов).

На финальных этапах болезни — эритропения, тромбоцитопения и даже панцитопения.

3. Расстройства функций сердечно-сосудистой системы. Проявляются развитием артериальной гипертензии, нарушением органно-тканевой и микрогемоциркуляции. Артериальная гипертензия — результат повышения периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса в связи с увеличением объема и вязкости крови.

Расстройства микроциркуляции наиболее часто имеют место в сосудах мозга, сердца, почек и обусловлены усиленным тромбообразованием (следствие полицитемии, увеличения вязкости крови, следовательно, снижения скорости ее тока по сосудам).

К числу первичных эритроцитозов еще относят ряд семейных, наследуемых заболеваний с неизвестной этиологией и патогенезом. Клиника и проявления такие же, но отличаются от болезни Вакеза неопухолевым характером активации пролиферации эритроидных клеток.

Вторичные абсолютные эритроцитозы. Причиной является повышение образования эритропоэтина. Наиболее часто это обусловливает следующие состояния:

1) Общая, как правило, хроническая гипоксия любого генеза. Гипоксия стимулирует продукцию эритропоэтина. Следовательно, эритроцитоз — обязательный симптом экзогенной и эндогенной гипоксии. При гипоксии эритроцитоз носит адаптивный, компенсаторный характер.

2) Локальная ишемия почки (обеих почек), реже — печени, селезенки (при кистах, отеке, стенозе артерии).

3) Опухолевый рост, сопровождающийся продукцией эритропоэтина (новообразования почки, печени, селезенки).

Проявления в периферической крови: увеличение числа эритроцитов и их предшественников ретикулоцитов. В отличие от эритремии, эритроцитозы обычно не сопровождаются тромбоцитозом и лейкоцитозом. Наблюдается умеренная полицитемическая гиперволемия.

Вторичные относительные эритроцитозы. Они характеризуются увеличением количества эритроцитов в единице объема крови без активации их продукции в костном мозге и без повышения их абсолютного числа в крови.

Наиболее частыми причинами развития являются:

1) снижение объема плазмы крови (гемоконцентрация) при потере организмом жидкости (диарея, рвота, плазморрагия), что обусловливает развитие полицитемической гиповолемии;

2) выброс в циркулирующую кровь эритроцитов из депо (при стресс-реакции, острой гипоксии, гиперкатехоламинемии) с развитием полицитемической гиперволемии.

Проявления обусловлены гемоконцентрацией с развитием нормо- или гиповолемической полицитемий и увеличением гематокрита.

Эритропении.Состояния, характеризующиеся снижением количества эритроцитов в единице объема крови ниже нормы (< 3,5 х1012/л у женщин и 4,0 х1012/л у мужчин). В чистом виде эритропении без одновременного снижения содержания Нb, как правило, не встречаются. Одновременно обычно отмечается параллельное снижение и Нb. Такие состояния называются анемией.

Анемии

Анемии— это состояния, характеризующиеся снижением общего количества Нb в организме и, как правило, его концентрации в единице объема крови. В большинстве случаев анемии сопровождаются и эритропенией. Исключением являются некоторые железодефицитные состояния, когда количество эритроцитов может быть нормальным или даже увеличенным.

От анемий следует отличать гидремии — состояния, обусловленные увеличением жидкой части крови (гемоделюция) при нормальном общем содержании Нb и эритроцитов. Концентрация Нb в единице объема крови при этом снижается (формальная картина анемии). Однако в данном случае говорят о «ложной» анемии, так как общее количество Нb не изменяется. Наблюдается после инфузии большого количества жидкости, плазмы или сыворотки крови, при беременности.

С другой стороны, при обезвоживании организма пациентов с анемией (рвота, понос, интенсивное потение и т.д.) может отмечаться «сгущение» крови (гемоконцентрация), при котором в единице объема крови количество Нb может быть нормальным или даже повышенным, несмотря на снижение его общего количества в организме. Значит, в клинике нужна тщательная дифференцированная диагностика таких состояний.

Итак, уясним, что основным и обязательным признаком анемии является снижение содержания общего Нb и в единице объема крови. Отсюда следует, что главная патофизиологическая сущность анемии и ее значение для организма определяются прежде всего уменьшением кислородной емкости крови, приводящей к гипоксии гемического типа. Именно с гипоксией связаны основные клинические симптомы и расстройства жизнедеятельности у больных анемией.

Виды анемий (в зависимости от различных критериев):

1) по причине: первичные (наследственные, врожденные), вторичные (приобретенные);

2) по патогенезу: постгеморрагические, гемолитические, дизэритропоэтические (вследствие нарушения кровообразования);

3) по типу кроветворения: нормобластический (нормоцитарный), мегалобластический (мегалоцитарный);

4) по регенераторной способности эритроцитарного ростка гемопоэза: регенераторные (0,2–1 % ретикулоцитов), гиперрегенераторные (< 1,0 %), гипорегенераторные (< 0,2 %), 4) арегегераторные (0 %), апластические (0 %);

5) по цветовому показателю: нормохромные (0,85–1,05), гиперхромные (> 1,05), гипохромные (< 0,85);

6) по размеру эритроцитов: нормоцитарные (7,2–8,3 мкм), микроцитарные (<7,2), макроцитарные (8,3–12), мегалоцитарные (>12–15);

7) по остроте течения: острые (развиваются в течение нескольких суток), хронические (наблюдающиеся в течение нескольких недель, лет).

Постгеморрагические анемии (ПГА)

Развиваются в результате потери значительного количества крови при кровотечении во внешнюю среду или в полости тела.

Ведущим патогенетическим звеном ПГА является уменьшение ОЦК, что ведет к гипоксии, сдвигам показателей кислотно-основного баланса, дисбалансу ионов в клетках и вне их.

В зависимости от скорости кровопотери выделяют острую и хроническую ПГА.

Острая развивается в связи с массивным кровотечением из поврежденных крупных сосудов (не менее 10 % ОЦК). Например, при ранении крупного сосуда, внематочной беременности, желудочном кровотечении.

Выделяют следующие стадии течения:

1) стадия коллапса. Клинические проявления характерны для коллапса: снижение АД, бледность, тахикардия: тахипноэ. Картина крови не отличается от нормы. Имеет место эквивалентное уменьшение общего содержания форменных элементов и плазмы крови (нормоцитемическая гиповолемия). Таким образом, гематокрит, число эритроцитов и уровень Нb остается в норме.

2) гидремическая стадия (следствие раздражения волюморецепторов). Возникает чувство жажды, значит, усиливается поступление жидкости извне, тканевая жидкость переходит в сосуды, спазм сосудов почек (уменьшается диурез, задерживается Na и вода). Параллельно происходит выброс эритроцитов из депо. После восстановления ОЦК появляются гематологические симптомы. Но оставшиеся в крови эритроциты и выброшенные из депо содержат нормальное количество гемоглобина (т.е. анемия на этой стадии носит нормохромный характер). Развивающаяся гипоксия стимулирует выделение эритропоэтинов почками, что стимулирует эритропоэз и приводит к развитию через 4–5 дней следующей стадии.

3) стадия ретикулоцитарного криза. В крови обнаруживают много молодых клеток эритроцитарного ростка. Ретикулоцитов > 2 % (гиперрегенераторная анемия). Цветовой показатель <0,85 (гипохромная анемия), так как скорость синтеза Нb отстает от темпа пролиферации клеток. В костном мозге в это время выявляются признаки интенсификации эритропоэза — повышается кличество эритробластов и ретикулоцитов. Эта стадия длится до 14 дней и переходит в четвертую стадию — стадию восстановления.

Хроническая ПГА — следствие длительных, часто повторяющихся кровотечений (язва желудка, гиперменорея, геморрой. Анкилостомная анемия — паразит питается кровью из кишечной стенки). Патогенез — он связан с нарастающим дефицитом железа в организме. Они являются частным вариантом железодефицитных анемий и носят, как правило, гипорегенераторный и гипохромный, микроцитарный характер.

Гемолитические анемии (ГА)

Эти разновидности анемий — результат преобладания интенсивности процесса гемолиза эритроцитов над их продукцией. Продолжительность жизни эритроцитов сокращается и не превышает 90–100 дней. При разрушении эритроцитов большая часть гемоглобина трансформируется в билирубин, который циркулирует в крови, проникает в ткани, а также выводится с экскрементами и мочой, что обусловливает развитие гемолитической желтухи со свойственными ей расстройствами функций.

По происхождению ГА разделяют на: I) вторичные (приобретенные) и II) первичные (наследственные и врожденные).

Приобретенные ГА. Причины — различные агенты физического, химического и биологического характера:

1) факторы физического характера. Ведущее значение имеет механическое повреждение эритроцитов: искусственные клапаны сердца, множественные протезы сосудов, «маршевая» гемоглобинурия (при травмировании эритроцитов в капиллярах стопы), при тромбообразовании в мелких сосудах (сдавливается мембрана эритроцитов или «разрезается» нитями фибрина) и т.д.;

2) химические факторы — это «гемолитические яды». Соединения свинца, цинка, фосфора, нитробензол, мышьяк, сульфаниламиды, фенацетин;

3) биологические — грибной, змеиный, пчелиный яды, экзо-и эндотоксины бактерий, продукты метаболизма паразитов (малярийный плазмодий, лейшмании), аутоантитела и т.д.

Наибольший удельный вес среди причин приобретенных ГА имеют как раз аутоантитела на эритроциты. Аутоиммунной агрессии могут подвергаться как зрелые эритроциты периферической крови, так и клетки эритроцитарного ростка в костном мозге.

Патогенез. При действии множества гемолитических факторов механизм лизиса эритроцитов заключается в дезорганизации фосфолипидно-белковой структуры их мембраны. Масштаб ее повреждений колеблется от микроразрывов до образования пор.

При этом нарушается полупроницаемость биомембран и клетка теряет катионы К+, фосфатные соединения, органические вещества и т.д. В клетку поступают ионы Nа+, Са2+. В клетку устремляется жидкость. Эритроциты гипергидратируются, набухают, становятся круглыми (сфероциты) и при значительной гидратации разрушаются в просвете сосудов.

Один из примеров — гемолитическая болезнь новорожденных при резус-несовместимости. У резус-отрицательной женщины в период беременности резус-положительным плодом образуются антирезус-агглютинины. Материнские антитела через плаценту проникают в кровь плода, вызывают агглютинацию его эритроцитов и их последующий гемолиз. Вследствие чего у новорожденного развивается гемолитическая желтуха (см. лекцию по патофизиологии печени) и анемия с эритробластозом. Эритробластоз — это реакция костного мозга в ответ на «штурмовой» распад эритроцитов в организме плода.

Гемолитическая болезнь новорожденных может проявляться в следующих формах: 1) ребенок погибает внутриутробно на 20–30-й неделе беременности; 2) рождается с универсальным отеком (водяночная форма); 3) рождается с тяжелой желтухой и анемией. Во всех случаях наблюдается увеличение селезенки и печени. При первой беременности гемолитическая болезнь обычно не развивается, так как низок титр антител. Прогноз болезни — тяжелый. Лечение — в первые 3–5 дней обменные переливания крови.

Профилактика: 1) досрочное (за 2 недели) родоразрешение; 2) десенсибилизация беременных с резус-отрицательной кровью (за три месяца до родов женщине трансплантируют кожный лоскут от резус-положительного мужа; 3) можно иммунизировать резус-отрицательного мужчину антителами против резус-фактора, полученными у беременной с резус-конфликтом. В организме такого мужчины вырабатываются антитела к антирезусным антителам матери (у мужчины резус-конфликт не развивается, он резус-отрицательный). Введение сыворотки крови, полученной от этого мужчины, беременной женщине ведет к уничтожению антирезусных антител в ее организме и предотвращает возникновение гемолитической болезни новорожденных.

Наследственные ГА. Гемолиз эритроцитов при наследственных ГА обусловлен генетически запрограммированным парциальным или сочетанным дефектом: 1) структуры мембран эритроцитов (мембранопатией); 2) их ферментов (ферментопатией); 3) молекул гемоглобина (гемоглобинопатией).

Мембранопатии.Развиваются вследствие дефекта структуры мембран, при котором преобладают в них либо аномальные белки (белковозависимые мембранопатии), либо аномальные липиды (липидозависимые мембранопатии). У человека наиболее распространены первые (белковозависимые). Рассмотрим некоторые из них.

1) Микросфероцитоз (болезнь Минковского–Шаффара) наследуется аутосомно-доминантно. Мембранопатия обусловлена значительным снижением содержания белка спектрина, нарушением связывания последнего с другими белками мембран. Кроме того, структура самого спектрина у больных с микросфероцитозом изменена. Все это обусловливает повышение проницаемости мембраны эритроцитов для ионов Nа+,Са2+и накопление их избытка, а также жидкости в гиалоплазме. Гипергидратированные эритроциты приобретают сферическую форму. Это снижает пластичность мембран эритроцитов, их способность к деформации в микрососудах. Проходя через селезеночные синусы, они не могут в достаточной степени деформироваться, теряют часть своей поверхности и превращаются в сфероциты малого размера (микросфероциты), кроме того, резко снижается их продолжительность жизни (до 8–15 дней).

Заболевание характеризуется длительным латентным течением часто с одним симптомом желтухи с микросфероцитозом. Провоцируют обострение переохлаждение, переутомление, инфекции. В остром периоде, т.е. при массивном гемолизе (в селезенке), наблюдается спленомегалия и желтуха с уробилирубинемией и уробилинурией, а также повышение температуры. Часто возникают трофические язвы (следствие микротромбов при гемолизе). Для данной патологии характерно то, что в селезенке происходит гемолиз не всех эритроцитов, а только тех, которые обладают наименьшей осмотической стойкостью. Селезенка как бы «отсекает» самые измененные эритроциты. Наиболее эффективный метод лечения — спленэктомия.

2) Эллиптоцитоз (овалоцитоз) также наследуется аутосомно-доминантно. Эритроциты (25–75 %) принимают овальную форму. В овалоцитах отсутствует несколько фракций мембранных белков, в том числе и спектрин.

Энзимопатии (ферментопатии). Причиной является генетический дефект, приводящий к дефициту и снижению активности ферментов эритроцитов, участвующих в процессе их энергетического обеспечения. Наследуются дефекты по рецессивному типу аутосомно или сцепленно с половой хромосомой.

Наиболее часто обнаруживают следующие дефекты:

а) дефекты активности ферментов гликолиза: пируваткиназы, гексокиназы, фосфофруктокиназы и др. Известно, что в эритроцитах ведущим путем ресинтеза АТФ является гликолиз. Следовательно, недостаток энергии АТФ обусловливает нарушение трансмембранного переноса ионов. Развивается их дисбаланс. Это сопровождается гипергидратацией и набуханием эритроцитов (они имеют увеличенный размер);

б) наиболее частая наследственная аномалия ферментов эритроцитов — снижение активности энзимов пентозофосфатного цикла. В ходе его реализации образуется восстановленная форма НАДФ, использующаяся для восстановления глютатиона. Восстановленный глютатион — необходимый компонент антиоксидантной системы эритроцитов. Значит, при таких энзимопатиях имеет место разрушение липопротеидных комплексов мембран;

в) дефицит ферментов самой системы глютатиона (глютатионсинтетазы, глютатионредуктазы и т.д.).

Последствия — активация липоперекисных реакций в эритроцитах, нарушения целостности их мембраны. Например, гемолитическая анемия, связанная с недостаточностью в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Эту анемию называют также лекарственной, поскольку гемолиз провоцируется приемом лекарственных препаратов (сульфаниламиды, антипиретики, анальгетики, витамин К и др.). Заболевание сцеплено с Х-хромосомой, т. е. проявляется преимущественно у мужчин. Наиболее часто встречается у жителей «малярийного пояса» жарких стран или мигрантов из них, что связано с повышенной резистентностью дефицитных по Г-6-ФД эритроцитов к возбудителю тропической малярии. Таким образом, одно заболевание становится средством защиты от другого. Г-6-ФД участвует в глутатионовом цикле. При дефиците Г-6-ФО в эритроците снижается количество восстановленного глутатиона, следовательно, клетка уязвима к окисляющим воздействиям. Безъядерные эритроциты, в отличие от эритробластов, не способны к синтезу фермента. Поэтому при дефиците Г-6-ФД эритроциты быстро утрачивают минимум имеющегося восстановленного глутатиона и быстро стареют. Ускоренное старение эритроцитов называют прогерией (выявляется при электронной микроскопии).

Фавизм — частный случай Г-6-ФД-дефицитной анемии. В данном случае причиной острого гемолиза эритроцитов является употребление в пищу бобов или вдыхания пыльцы цветов бобовых растений (зона распространения — Италия, Греция, Турция, весь Ближний Восток). Из-за распространенности в период цветения бобовых растений даже получило название «багдадская сенная лихорадка».

Гемоглобинопатии.Наиболее часто это серповидно-клеточная анемия. Данная патология рассматривалась нами ранее в разделе «Патология наследственности». Патогенез — генетический дефект в структурном гене. В результате нарушается структура бета-цепей глобина в связи с заменой одной аминокислоты (чаще глютамина) на другую (валин).

Впервые это заболевание было обнаружено в 1904 г. чикагским врачом Джеймсом Херриком, обследовавшим больного студента, чьи предки были выходцами из Африки. Больной жаловался на слабость, кашель, лихорадку, головную боль. При исследовании крови была выявлена анемия: содержание Нb было в 2 раза меньше нормы, эритроциты отличались по размеру (микроцитоз) и по форме (похожи на полумесяц).

В основе образования серповидных клеток лежит свойство HbS полимеризоваться при переходе в восстановленную форму. Образующиеся полимеры представляют собой длинные нити, которые группируются в так называемые тактоиды, эти полимеры изменяют форму и вид эритроцитов. Полимеризация восстановленного HbS связана с его низкой растворимостью (в 25 раз ниже растворимости HbA). Образование тактоидов зависит от концентрации HbS в эритроците и парциального давления кислорода в крови: если содержание HbS в эритроцитах больше
45 % от общего количества, то его полимеризация наступает при парциальном давлении кислорода в 60 мм рт. ст. (в норме это имеет место в венозной части капилляра). Если содержание меньше 45%, то для полимеризации необходимо снижение рО2до 20 мм рт. ст. (высокогорье, выраженная гипоксия при наркозе и т.д.). Полимеризации способствует ацидоз. Если эритроцит, содержащий HbS, проходит капилляр быстрее, чем образуются цепи полимеризованного HbS и наступает реоксигенация, то образование серповидных клеток не происходит.

Диагностическая проба: пережатие пальца лигатурой (гипоксия) и взятие крови через 5–10 мин. При положительной пробе при микроскопии будут выявлены эритроциты характерной формы.

Клинически болезнь протекает в виде кризов. Различают болевые (тромботические, вазоокклюзионные), гемолитические, секвестрационные и апластические. У взрослых наиболее часто выявляют болевые кризы. А у детей чаще гемолитические: выраженная бледность, иктеричность кожи и слизистых, лихорадка. Объем гемолиза определяет тяжесть анемии. Наиболее тяжелым у детей является апластический криз. Характеризуется резким угнетением эритропоэза. В возрасте до четырех лет встречаются секвестрационные кризы. Здесь резко расширены венозные синусы селезенки и скопившиеся в них эритроциты оказываются отторгнутыми от общего объема эритромассы. В этом случае серповидные клетки в огромных количествах обнаруживаются только в селезенке, а в периферической крови — анемия без серповидных клеток.

При длительном течении заболевания присоединяется патология печени, сердца, ЦНС (из-за тромбоза). Характерен остеопороз — следствие асептического воспаления в костной ткани при тромбозах.

Патогенетическая профилактика — исключение ситуаций, способствующих полимеризации (профессиональный отбор, адекватный наркоз и др.).

Другим примером гемолитической анемии, связанной с нарушением синтеза Hв, служит талассемия.

Талассемия— это гемоглобиноз, основой которого является дефицит HвA без качественных нарушений его глобиновых цепей. Очень широко распространена в Средиземноморье (греч. talasia — море). Возникает вследствие патологии генов-регуляторов, в результате чего в процессе эмбриогенеза не происходит нормального переключения синтеза глобиновых цепей и начинается образование аномальных гемоглобинов в ущерб синтезу основного нормального гемоглобина (HbA).

В зависимости от того, синтез каких цепей (альфа или бета) снижен (вплоть до их полного отсутствия), выделяют две группы талассемий: альфа-талассемию и бета-талассемию.

При альфа-талассемии этиологическим фактором является частичная или полная делеция альфа-глобиновых генов-регуляторов, в результате чего синтез этих цепей снижается. Недостаточное их количество компенсируется в эмбриональном периоде избыточным синтезом гамма-глобиновых цепей. Этот гемоглобин называется Нb Bart s (от названия госпиталя Святого Варфоломея в Лондоне). После рождения недостаток альфа-глобиновых цепей восполняется синтезом бета-глобиновых цепей. Такой гемоглобин называют HbH. Таким образом HbBart s и HbH являются маркерами альфа-талассемии.

Клиническое проявление альфа-талассемии — гипоксия, которая возникает вследствие высокого сродства HbBart s и HbH к килороду (хуже отдают О2тканям). Анемия усугубляется еще и повышенным разрушением эритроцитов в увеличенной селезенке. HbH легко окисляется и по мере старения эритроцитов выпадает в них в виде преципитатов, что отрицательно сказывается на метаболических процессах в эритроците и снижает его пластические свойства.

При бета-талассемии нарушен синтез бета-цепей, входящих в HbA. Проявления — гипоксия, обусловленная малым количеством эритроцитов в периферической крови (следствие усиленного гемолиза и нарушенного эритропоэза). Гемолиз эритроцитов при бета-талассемии связан с потерей эластичности (ригидностью), что способствует задержке эритроцитов в селезенке и их лизису. Патогенетической терапии не существует. Спленэктомия малоэффективна.

Проявления гемолитических анемий:

1) В костном мозге. Как правило, сохраняется нормобластический тип кроветворения. Однако после выраженных гемолитических кризов могут появляться мегалобласты.

2) В периферической крови. Выраженность анемии при наследственных или приобретенных формах ГА различна в зависимости от их причин и состояния организма. При гемолитических кризах содержание Нb может снижаться до 40–50 г/л. В периоды стабильного состояния его уровень может достигать 90–110 г/л. Количество эритроцитов, как правило, снижено в разной степени. Содержание ретикулоцитов повышено, обычно до 12 %, но иногда и до 5–6 %.

Уровень Нb в эритроцитах (цветовой показатель) как при приобретенных, так и наследуемых ГА близок к норме или даже несколько выше ее. Вместе с тем при приобретенных ГА хронического течения часто цветовой показатель ниже 0,85.

Дизэритропоэтические анемии (ДА)
(вследствие нарушения кровообразования)

В зависимости от происхождения эти анемии условно делят на две группы:

А. Обусловленные нарушением эритропоэза в связи с преимущественным повреждением стволовых клеток: гипо- и апластические анемии.

Б. Обусловленные нарушением эритропоэза в связи с преимущественным повреждением клеток- предшественников миелопоэза и/ или эритропоэтинчувствительных клеток: 1) вследствие нарушения синтеза нуклеиновых кислот эритроплазмоцитов (мегалобластические): витамин В12— и/или фолиево-дефицитные анемии (болезнь Аддисона–Бирмера); витамин В12— и/или фолиево-независимые анемии;
2) в результате нарушения синтеза гема (железодефицитные анемии);
3) вследствие нарушения синтеза глобина: талассемии; серповидно-клеточная анемия.

Дадим краткую характеристику анемий этих групп.

Гипо- и апластические анемии.Как правило, не представляют собой определенной нозологической формы, а являются синдромом других патологических процессов.

По происхождению могут быть: а) приобретенными (вторичными) или б) наследуемыми (первичными).

Приобретение — чаще результат действия одного или нескольких из трех групп причинных факторов:

1) физического характера (ионизирующая радиация);

2) химического характера (чаще лекарственные: левомицетин, бутадион, аминазин, цитостатики);

3) биологического происхождения (чаще вирусы: инфекционный гепатит, инфекционный мононуклеоз).

Патогенез. Любой из указанных выше механизмов (или их комбинация) обусловливает нарушение пролиферации и/или гибель стволовых гемопоэтических клеток, включая эритропоэтические, что и ведет к гипо- или апластическим анемиям.

Наследственная апластическая анемия. Впервые описана Фанкони в 1927 г. Причина — наследуемый по рецессивно-аутосомному типу дефект гемопоэтических клеток.

Патогенез — нарушение процессов репарации ДНК стволовых клеток, для которых характерна повышенная мутабельность.

Проявления. В костном мозге значительное уменьшение числа ядросодержащих клеток миелоидного ряда. Одновременно нередко обнаруживается увеличение числа лимфоидных клеток различной степени зрелости.

В периферической крови чаще всего — панцитопения, т.е. снижение числа всех видов форменных элементов крови. Исключением может быть нормальное число лимфоцитов. Содержание Нв в каждом эритроците в норме (нормохромия), однако общая концентрация его в крови резко снижается (в связи с эритропенией), достигая нередко уровня 20–30 г/л. Количество ретикулоцитов снижается.

Многие эритроциты превышают нормальный размер (макроцитоз, анизоцитоз) в связи с элиминацией незрелых клеток из костного мозга. Продолжительность жизни эритроцитов снижается.

Клинически — признаки гипоксии, тромбоцитопении (кровотечения), лейкопении (инфекции).

В12-дефицитная анемия.Впервые эту разновидность ДА описал Аддисон в 1849 г., а затем в 1872 г. Бирмер, назвавший ее «прогрессирующей пернициозной» (злокачественной) анемией.

Причины: нарушение поступления с пищей в организм витамина В12или нарушение его усвоения.

Эти анемии протекают тяжело и трудно поддаются лечению. Напомню, что В12содержится в животных продуктах (яйца, сыр, мясо, печень, молоко). В этих тканях он связан с белком. При кулинарной обработке, а также в желудке (под влиянием ферментов) он освобождается от белка. В свободном состоянии В12образует комплекс с синтезирующимся в желудке гликопротеином (внутренний фактор Кастла) и в таком виде всасывается в кровь. Только 1 % витамина всасывается без участия внутреннего фактора. Запасы витамина в организме велики: 2–5 мг. В основном он депонирован в печени. В связи с этим дефицит витамина при значительном снижении его потребления и усвоения развивается лишь через 3–6 лет.

Недостаток витамина в результате снижения его всасывания может быть следствием: 1) уменьшения или прекращения синтеза внутреннего фактора (не исключен аутоиммунный механизм повреждения); 2) нарушения всасывания комплекса витамин + гликопротеин в подвздошной кишке; 3) повышенного расходования витамина, «конкурентного» использования его в кишечнике микробами.

Неусвоение В12в кишечнике может быть обусловлено паразитарной инфекцией. Конкурентом хозяина по отношению к витамину является широкий лентец. Вспомогательным диагностическим признаком дифилоботриозной анемии служит возникающая при этом эозинофилия. Парентеральное введение В12в количестве, потребляемом лентецом, способно вызвать у хозяина ремиссию. Однако присутствие лентеца не всегда вызывает мегалобластную анемию. Так, фиксация паразита ниже подвздошной кишки — основного места всасывания В12, не приводит к развитию анемии.

Патогенез. Недостаток витамина В12 любого происхождения обусловливает нарушение синтеза нуклеиновых кислот в эритрокариоцитах, а также обмена жирных кислот в них и в клетках других тканей.

Проявления. В костном мозге обнаруживается в большем или меньшем количестве мегалобласты (d > 15 мкм), а также мегалокариоциты. Нарушается дифференцировка и других клеток миелоидного ряда.

В периферической крови значительно снижается число эритроцитов, иногда до 0,7-0,8 х1012/л. Они большего размера, овальной формы, без центрального просветления. Как правило, встречаются мегалобласты. Во многих эритроцитах обнаруживаются остатки ядерного вещества (тельца Жолли) и нуклеолеммы (кольца Кебота). Характерны анизоцитоз и пойкилоцитоз. Эритроциты избыточно насыщены Нb. ЦП=1,1–1,3. Однако общее содержание Нb в крови существенно снижено в связи с уменьшением числа эритроцитов. Количество ретикулоцитов чаще снижено, как правило, наблюдается лейкопения (за счет нейтрофилов). В связи с повышенным гемолизом — билирубинемия.

В12-дефицитная анемия сопровождается и другими признаками авитаминоза: в связи с нарушением деления и созревания клеток наибольшие изменения в слизистых оболочках ЖКТ. Это сопровождается глосситом, формированием «полированного» языка (атрофия его сосочков), стоматитом, гастроэнтероколитом и неврологическим синдромом (вследствие изменений в нейронах). Все это усугубляет течение анемии.

Фолиево-дефицитные анемии.При дефиците поступления (много в мясе, печени, дрожжах) запасы ее в организме исчерпываются в течение 3–4 месяцев. Всасывается в верхнем отделе тонкого кишечника.

Причины развития — недостаточность поступления и всасывания фолиевой кислоты.

Патогенез. Недостаточность фолиевой кислоты вызывает нарушение синтеза и структуры ДНК. Это приводит к переходу нормобластического типа кроветворения на мегалобластический. Следовательно, проявления похожи на те, что при В12-дефицитной анемии. Однако отсутствует гастроэнтероколит и неврологический синдром.

Необходимо подчеркнуть, что В12- и фолиево-дефицитные анемии развиваются изолированно и весьма редко сочетанно. Во многом патогенез их сходен, но вместе с тем имеет и существенные различия. В связи с чем неверно ставить знак равенства между этими разновидностями мегалобластических анемий (В12- и фолиево-дефицитной). Эта неточность в названии и классификации приводит к тому, что больным с мегалобластической анемией назначают одновременно витамин В12 и фолиевую кислоту, хотя в этом нет необходимости.

Терапия анемий, связанных с дефицитом В12и фолиевой кислоты, заключается в парентеральном введении этих витаминов (при дифилоботриозе — удаление паразита). Пероральное введение названных витаминов неэффективно, поскольку начальным этапом этих анемий является нарушение усвоения данных витаминов в кишечнике.

Железодефицитная анемия.Встречается наиболее часто у человека. Составляет 2/3 от всех разновидностей анемий. В организме взрослого 4–5 г железа в составе различных белков. Основная часть (58 %) в Нb, 28 % — в мышцах, 8 % — в печени. После всасывания в кишечнике Fe попадает в плазму крови, где связывается с белком — трансферрином. Он доставляет Fe эритрокариоцитам костного мозга. Он же транспортирует в костный мозг Fe от клеток паренхиматозных органов и макрофагов. Железо доставляется к митохондриям, где оно соединяется с протопорфирином и участвует в образовании гема.

Причиной железодефицитных ДА является превышение потерь организмом железа в сравнении с его поступлением. При этом уменьшается содержание железа в плазме крови, костном мозге и в тканевых депо.

Железодефицитные анемии возникают при следующих состояниях:

1) хронических кровопотерях;

2) повышенной потребности в железе на фоне его экзогенной недостаточности (при беременности, лактации);

3) повышенном потоотделении (с потом выводится много железа). Например, при длительных значительных физических нагрузках, проживании в жарком климате, работе в горячих цехах;

4) неусвоении железа организмом: при ахлоргидрии (HCL ионизирует железо, что необходимо для его усвоения); при авитаминозе С (витамин C стабилизирует железо в двухвалентном состоянии, а трехвалентное железо не усваивается); при энтеритах и массивной резекции тонкой кишки;

5) у новорожденных при длительном однообразном (с дефицитом железа) вскармливании.

Патогенез. Дефицит железа в плазме крови и клетках организма обусловливает снижение его содержания в митохондриях эритрокариоцитов костного мозга. Это тормозит синтез гема, соединение его с глобином и, следовательно, образование Hb.

Одновременно нарушается синтез других железосодержащих соединений как в эритроцитах, так и в других клетках (цитохромы, каталазы, пероксидазы). Это обусловливает снижение резистентности к повреждающему действию перекисных соединений, повышает их гемолиз и снижает продолжительность жизни.

Проявления. В костном мозге сохраняется нормобластический тип кроветворения, часто наблюдается умеренная гиперплазия клеток красного ростка гемопоэза.

В периферической крови снижается количество эритроцитов и содержание Нb (до 30–40 г/л). ЦП снижается до 0,6. Количество ретикулоцитов различно: от нормы до сниженного (при хроническом течении) или повышенного (на начальных этапах). Характерны пойкилоцитоз, анизоцитоз (много микроцитов), наличие «теней» эритроцитов (снижено содержание в них Нb). Уровень железа в плазме снижен (сидеропения) до 1,8–7,2 мкмоль/л (N 12–30 мкмоль/л).

При значительном дефиците железа в организме наблюдается извращение вкуса, мышечная слабость, выпадение волос, ломкость ногтей, трещины кожи, атрофический гастрит.

Принципы и методы терапии гемолитических анемий:1) устранение причины гемолиза (прекращение действия гемолиза литических факторов); 2) устранение эритропении (спленэктомия); 3) предотвращение гемосидероза (применение железосвязывающихпрепаратов, веществ, выводящих железо из организма); 4) устранение гипоксии (переливание эритроцитной массы, антигипоксанты, антиоксиданты); 5) коррекция КЩР (введение буферных растворов); 6) устранение последствий гемолиза (коррекция функции сердечно-сосудистой системы, почек, печени).

Принципы и методы терапии ДА:1) устранение причины нарушения деления эритроцитов (прекращение действия повреждающих факторов, введение дефицитных факторов); 2) устранение гипоксии;
3) предотвращение гемосидероза; 4) коррекция КЩР; 5) устранение последствий гипоксии.

Глава 19
НАРУШЕНИЯ И ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ЛЕЙКОЦИТОВ.
ГЕМОБЛАСТОЗЫ

В крови здорового человека в условиях покоя до приема пищи содержится от 4 до 9 х109/л лейкоцитов. Большее число лейкоцитов находится за пределами сосудистого русла — в тканях, где они участвуют в реализации реакций иммунного надзора.

Выделяют следующие типовые формы изменения общего количества лейкоцитов в крови: 1. Лейкопении. 2. Лейкоцитозы. 3. Лейкемоидные реакции. Все они, в отличие от лейкозов, как правило, не являются самостоятельными заболеваниями, а относятся к числу реакций системы лейкоцитов, развивающихся при различных болезнях, патологических процессах и состояниях.

Очень кратко охарактеризую две последние формы.

Лейкоцитозы

Это состояние, характеризующееся увеличением числа лейкоцитов в единице объема крови > 9 х109/л.

Причины. Лейкоцитозы развиваются вследствие воздействия на организм разнообразных факторов физического (радиационное воздействие в малых дозах), химического (алкоголь, некоторые лекарства) и биологического характера (микробы, вирусы, комплекс А-Т, БАВ и тд.) эндогенного и экзогенного происхождения.

Механизмы развития: 1) стимуляция нормального процесса лейкопоэза и выход лейкоцитов из гемопоэтической ткани в периферическую кровь; 2) опухолевая активация лейкопоэза при лейкозах; 3) перераспределение лейкоцитов в сосудистом русле; 4) гемоконцентрация.

Усиление лейкопоэза в результате действия причинного фактора обычно является следствием повышения уровня либо активности гуморальных стимуляторов лейкопоэза: лейкопоэтинов, колониестимулирующих факторов, либо снижения содержания ингибиторов пролиферации и индукторов дифференцировки клеток. При этом наблюдается увеличение числа пролиферирующих клеток лейкопоэтической ткани, сочетающееся, как правило, с дифференцированием их в зрелые лейкоциты. Лейкоцитозы с таким механизмом развития называют регенераторными, «истинными» или «абсолютными» в отличие от перераспределительных («ложных», «относительных»), при которых отмечается локальное увеличение числа лейкоцитов в каком-либо сосудистом регионе без признаков гиперплазии лейкопоэтической ткани и увеличения общего числа лейкоцитов в крови. Это может наблюдаться после значительной физической нагрузки («миогенный» лейкоцитоз), при травматическом, гемотрансфузионном, анафилактическом шоке (увеличение числа лейкоцитов в микрососудах легких, печени, кишечника).

Перераспределительный лейкоцитоз носит временный характер и не сопровождается возрастанием числа молодых клеток.

Гемоконцентрационный лейкоцитоз — это следствие гипогидратации организма различного происхождения (диареи, повторной рвоты, полиурии). При этом в единице объема крови возрастает не только число лейкоцитов, но и других форменных элементов.

Проявления. В периферической крови лейкоцитозы проявляются равномерным увеличением всех форм лейкоцитов или (чаще) преимущественно отдельных их видов: лимфоцитов, моноцитов, гранулоцитов. Это в большей мере определяется характером причинного фактора. Так, при аллергических реакциях отмечается обычно эозинофильный лейкоцитоз. Метаболиты и компоненты микробов, продукты распада клеток стимулируют миелопоэз и элиминацию в кровь гранулоцитов.

Истинные лейкоцитозы сопровождаются изменениями в лейкоцитарной формуле, связанными с увеличением в крови числа имеющихся и в норме молодых форм клеток и/или появлением тех, которые в норме отсутствуют. В таком случае говорят об изменении соотношения зрелых и незрелых форм лейкоцитов — об ядерном сдвиге гранулоцитов (чаще нейтрофилов) влево или вправо (термины связаны с расположением молодых нейтрофилов в левой части формулы). Повышение количества молодых и незрелых форм нейтрофилов обозначается как ядерный сдвиг влево, увеличение числа гиперсегментированных ядерных форм — как ядерный сдвиг вправо (последний еще называют дегенеративным ядерным сдвигом вправо).

Ядерный сдвиг влево разделяют на несколько степеней. О гипорегенеративном сдвиге говорят в случае увеличения содержания п/я нейтрофилов выше нормы — 6 % на фоне умеренного (10–11х109/л) лейкоцитоза. Регенеративный сдвиг характеризуется увеличением выше нормы процентного содержания п/я нейтрофилов и появлением метамиелоцитов на фоне более высокого лейкоцитоза (13–18 х109/л). Гиперрегенеративный сдвиг свидетельствует о выраженной гиперплазии миелоцитарного ростка лейкопоэтической ткани. Он сопровождается значительным увеличением уровня п/я нейтрофилов, наличием в крови большого числа метамиелоцитов, а также появлением миелоцитов и даже промиелоцитов. Общее число лейкоцитов при этом повышается до 20–25 х109/л, но может оставаться и нормальным.

В большинстве случаев лейкоцитоз сочетается с активацией функций лейкоцитов, в частности их фагоцитарной активности. Это способствует повышению специфической и неспецифической резистентности организма, отдельных его органов и тканей.

Однако лейкоцитоз, развивающийся при лейкозе в результате гиперплазии лейкопоэтической ткани опухолевой природы, сопровождается снижением функциональной активности лейкоцитов.

Лейкемоидные реакции. Относятся к числу типовых процессов в системе лейкоцитов, характеризующихся значительным увеличением числа их различных незрелых форм (вплоть до бластных клеток) и, как правило (но не всегда), повышением общего количества лейкоцитов в периферической крови. Такое название реакции получили в связи с тем, что изменения в крови похожи на те, что имеются при лейкозах, однако они не трансформируются в тот лейкоз, на который похожи.

Причины. Как правило, это реакция на внедрение в организм агентов биологического характера: вирусов, микробов, паразитов. А также веществ, появляющихся при иммунных процессах, распаде тканей и т.д.

Проявления. Характеризуются значительным увеличением числа незрелых форм лейкоцитов, нередко включая бластные клетки, обычно одного-двух отдельных видов лейкоцитов. По клеточному составу выделяют: миелоцитарные, моноцитарные, лимфоцитарные и смешанные формы лейкемоидных реакций. В зависимости от общего числа лейкоцитов в единице объема крови лейкемоидные реакции подразделяют на лейкопенические (число лейкоцитов < 4 х109/л), алейкемические (нормальное количество лейкоцитов), лейкемические (при их числе до 50–80 х109/л и выше).

Значение. Если сопровождаются увеличением количества зрелых форм — имеют защитное значение (усиливается фагоцитоз). В случае преобладания незрелых форм — резистентность организма снижается.

Лейкоцитарная формула.Подробно этот вопрос рассмотрим в курсе физиологии. Напомню, что лейкоцитарная формула отражает соотношение различных видов циркулирующих лейкоцитов в крови.

Важное уточнение — при характеристике изменений состава лейкоцитов следует оценивать как относительное, так и обязательно абсолютное их содержание. Во многих случаях направленность этих изменений совпадает. Часто встречается, например, относительная и абсолютная нейтрофилия. Однако отклонения относительного (процентного) содержания клеток не всегда отражают изменение их истинного, абсолютного числа в единице объема крови. Например, относительная нейтрофилия может сочетаться с абсолютной нейтропенией (содержание нейтрофилов может быть равно 80 %, а общее число лейкоцитов составляет лишь 1,0 х109/л).

При общей оценке состояния периферической крови нужно ориентироваться на абсолютные, а не на относительные величины, поскольку первые отражают истинное содержание тех или иных видов лейкоцитов в крови, а вторые — только соотношение различных клеток между собой и фактически необходимы лишь для расчета соответствующих абсолютных чисел.

Гемобластозы

Гемобластозами обозначают опухоли, возникающие из кроветворных клеток. К гемобластозам относят две разновидности опухолей: лейкозы и гематосаркомы. Лейкозы представляют собой опухоли, диффузно поражающие гемопоэтическую ткань костного мозга. Долгое время в качестве синонима термина «лейкоз» использовался термин «лейкемия» — «белокровие», предложенный Р. Вирховым. Сейчас от него отказались в связи с тем, что к лейкозам относятся (помимо опухолей, поражающих лейкопоэтический росток) также новообразования из эритро- и мегакариопоэтических ростков кроветворной ткани. Кроме того, термин «лейкемия» подразумевает и увеличение числа лейкоцитов в крови, что при лейкозах наблюдается не всегда.

Уровень заболеваемости лейкозами в разных странах колеблется от 3 до 10 человек на 100 000 населения. При этом мужчины болеют различными формами лейкоза в 1,5 раза чаще, чем женщины. Максимальный уровень заболеваемости хроническими лейкозами отмечается у людей старше 40–50 лет, а острыми — в возрасте до 10–18 лет.

Гематосаркомы также происходят из кроветворных клеток, но находятся вне костного мозга. Кроме того, гематосаркомы, в отличие от лейкозов, характеризуются местным, локальным ростом. Их клетки не распространяются по системе кроветворения (до этапа метастазирования). Однако лейкозы и гематосаркомы могут «переходить» друг в друга: метастазирование лейкозных клеток за пределы костного мозга (в лимфоузлы, селезенку, миндалины) приводит к развитию гематосарком и наоборот — попадание клеток гематосарком в костный мозг обусловливает развитие лейкоза.

Этиология и патогенез гемобластозов.Причинами гемобластозов, как и других опухолей, являются канцерогенные агенты химической, физической и биологической природы.

Одно из важных условий, способствующих возникновению гемобластозов, — «наследственно-генетический» фактор. Об этом свидетельствуют, в частности: 1) наличие так называемых «лейкозных семей», 2) частое развитие лейкозов у людей с патологией хромосом (при трисомии 21-й пары, синдроме Дауна лейкоз бывает в 18–20 раз чаще), 3) высокая частота структурных изменений в хромосомах лейкозных клеток. Другим условием, способствующим реализации действия канцерогенных факторов, служит низкая активность антиканцерогенных механизмов противоопухолевой резистентности организма.

Трансформация нормальных гемопоэтических клеток в опухолевые является следствием изменения в геноме, обеспечивающим «переключение» нормальной генетической программы на программу формирования опухолевого атипизма. При этом под действие канцерогена опухолевой трансформации попадает одна гемопоэтическая клетка, затем дающая в процессе пролиферации начало клону «однотипных» гемобластозных клеток. Важное условие, способствующее опухолевой трансформации клеток гемопоэтической ткани, — это снижение активности антимутационных механизмов противоопухолевой защиты (первичный или вторичный иммунодефицит).

Характеристика атипизма гемобластозов.В основе формирования атипизма гемобластозов лежит процесс опухолевой прогрессии. Опухолевая прогрессия по своему существу является механизмом нарастания степени злокачественности опухолевых клеток. Повышенная и постоянная изменчивость свойств опухолей, обусловливая их гетерогенность, создает условия для все большей приспособленности их клеток к условиям среды, включая и возможность «ускользания» от цитостатической терапии.

К числу основных проявлений опухолевой прогрессии гемобластозов относят следующие: 1) трансформацию гемобластозов из моноклоновых в поликлоновые; 2) переход лейкозов от алейкемической формы к лейкемической; 3) метастазирование гематосарком в костный мозг — «лейкемизация» их; 4) метастазирование лейкозных клеток во внекостно-мозговую гемопоэтическую ткань, а также — вне органов гепоэза; 5) угнетение нормальных ростков кроветворной ткани с развитием анемии, тромбоцитопении; 6) снижение числа относительно дифференцированных опухолевых клеток и увеличение бластных их форм;
7) утрату ферментной специфичности лейкозных клеток; 8) нарастание признаков клеточного атипизма; 9) формирование устойчивости к воздействию противоопухолевых агентов. Процесс опухолевой прогрессии является основой формирования атипизма роста, обмена, функции и структуры гемобластозов.

Атипизм роста. В костном мозге при лейкозах обнаруживают клетки, относящиеся к двум качественно разным типам гемопоэза: нормальному и лейкозному. Кроме того, выявляются признаки патологического «омоложения» состава гемопоэтических клеток. Это отражает процесс диффузного увеличения числа делящихся лейкозных костно-мозговых клеток, в основном I–III классов, сопровождающегося нарастанием количества атипичных бластных и молодых клеток гемопоэтической ткани.

В периферической крови происходит следующий комплекс изменений:

1) нередко наблюдается лейкемическая картина крови, характеризующаяся увеличением количества лейкоцитов разной степени зрелости: бластных форм и их предшественников, молодых клеток. Этому способствует увеличение проницаемости (в условиях опухолевого процесса) гистогематического барьера, который в норме препятствует элиминации незрелых и бластных клеток из костного мозга в кровь.

В зависимости от общего количества лейкоцитов и наличия бластных клеток в единице объема крови выделяют четыре формы лейкоза: лейкемическую, когда число лейкоцитов больше 50–80´109/л и обнаруживается большое количество бластных форм лейкозных клеток; сублейкемическую, когда число лейкоцитов больше 9´109/л, но меньше 80´109/л, при наличии большого количества бластных клеток; лейкопеническую, когда число лейкоцитов ниже нормы и обнаруживаются единичные бластные лейкозные клетки; алейкемическую, при которой количество лейкоцитов в периферической крови нормально, а также отсутствуют бластные клетки. В данном случае увеличение количества атипичных лейкоцитов, их бластных и молодых форм выявляется в ткани костного мозга.

2) для острого миелобластного лейкоза (очень частая форма) характерно наличие признака «Hiatus leukaemicus» — лейкемического «провала». Он характеризуется наличием в крови, с одной стороны, бластных и молодых лейкозных клеток (чаще нейтрофильного ряда), с другой — зрелых сегментоядерных нейтрофилов и с третьей — отсутствием одной или нескольких переходных форм, например, миелоцитов, промиелоцитов. Причина — торможение или блок процесса созревания лейкозных клеток. Это характерное проявление атипизма дифференцировки опухолевых клеток вообще;

3) при хроническом миелолейкозе отсутствует признак лейкемического «провала», но, как правило, наблюдается так называемая «эозинофильно-базофильная ассоциация», которая характеризуется одновременным существенным увеличением количества базофилов и эозинофилов в периферической крови. Это следствие того, что образуется большое количество атипичных бластных клеток и их предшественников миелоцитарного «ростка» гемопоэза. Из них созревает соответственно и большее количество зрелых форм лейкозных гранулоцитов (в том числе эозинофилов и базофилов, которые в норме обнаруживаются в небольшом количестве);

4) спутником большинства лейкозов является анемия. Степень ее интенсивно нарастает при острых формах лейкозов. При хронических лейкозах анемия прогрессирует медленно.

Причины развития анемии: а) подавление пролиферации клеток нелейкозного-эритропоэтического «ростка» гемопоэза лейкозными клетками (в частности их метаболитами), а также интенсивным потреблением лейкозными клетками субстратов обмена веществ; б) торможение деления нормальных стволовых клеток, в том числе дифференцирующихся в эритроциты;

5) развитие лейкозов часто сопровождается выраженной тромбоцитопенией. Причины те же, что и при анемии;

6) тромбоцитопения и эритропения обусловливают снижение свертываемости крови. Мы знаем, что тромбоциты и эритроциты содержат большинство факторов свертывания;

7) геморрагический синдром. Проявляется частыми кровотечениями, в том числе в полости тела и полые органы (желудок, кишечник, мочевой пузырь). Причина — снижение свертываемости крови, а также «разрыхление» стенок сосудов в связи с образованием в них метастазов (гематосарком). Это биохимический атипизм, он проявляется в следующем: а) прекращается синтез в лейкозных клетках отдельных ферментов или, напротив, образуются новые, ранее отсутствовавшие в этих клетках энзимы. Например, нарастание степени «малигнизации» миелолейкоза сопровождается утратой опухолевыми клетками маркерных ферментов: кислой фосфатазы, миелопероксидазы; б) развиваются пара- и диспротеинемии. Парапротеинемия характеризуется появлением в крови иммуноглобулинов, синтезируемых атипичными В-лимфоцитами, которые отличаются от нормальных по биохимическому составу. Примером могут быть аномальные моноклоновые иммуноглобулины: свободные легкие цепи (белок Бенс–Джонса); «полумолекулы» иммуноглобулинов, состоящие из отдельных белковых цепей без дисульфидных связей.

В основе дис- и парапротеинемий лежит изменение генетической информации в атипичных лимфоцитах (экспрессия ранее «молчавших» или подавление «активированных» генов).

Структурный атипизм. Проявляется, с одной стороны, тканевым атипизмом — это изменение соотношения числа клеток (лейкозных) с другими клетками гемопоэтической ткани, а с другой — клеточным атипизмом (нарушением структуры отдельных клеток). Последний характеризуется увеличением объема клеток, изменением формы (уродливые клетки), нарастанием объема ядра, изменением числа, формы и объема субклеточных структур.

Главная причина формирования тканевого и клеточного атипизма лейкозов — изменения в геноме, что сопровождается нарушением синтеза нуклеиновых кислот, белков и липидов, необходимых для пластических процессов.

Функциональный атипизм.Характеризуется расстройством функций лейкозных клеток:

1) нарушением функционирования опухолевых клеток, относящихся к иммунокомпетентной системе (Т,-В-лимфоциты). Проявляется снижением фагоцитарной активности лейкоцитов, нарушением механизмов реализации клеточного и гуморального иммунитета. Все это обусловливает развитие иммунодефицита и, следовательно, снижение противоинфекционной устойчивости организма (часто развивается сепсис, фурункулез, пневмонии);

2) снижением специфических функций атипичных эритроцитов и тромбоцитов, соответственно при эритромиелозе, мегакариобластном и мегакариоцитарном лейкозах. Как следствие — развитие анемии, нарушение гемостаза с формированием тромбогеморрагического синдрома.

Совокупность указанных изменений при опухолевом атипизме лейкозных клеток приводит к ряду других проявлений, в частности, к развитию лихорадочных состояний, наблюдаются они у 60 % пациентов с лейкозами. Это следствие повышенного лизиса атипичных лейкоцитов, сопровождающегося высвобождением из них интерлейкина-1. Повышение температуры тела нередко возникает из-за развивающейся инфекции.

Кроме того, лейкозы характеризуются нарушением течения адаптивных процессов и реакций. Например, воспаление у пациентов с лейкозами протекает с преобладанием альтеративных, экссудативных и язвенно-некротических реакций (следствие депрессии иммунных механизмов, гипопротеинемии).

Виды лейкозов

Единой, общепринятой классификации лейкозов на сегодняшний день не разработано. В связи с этим они условно дифференцируются по нескольким признакам.

I. По виду клетки — «родоначальницы» лейкоза:

А. При острых лейкозах: миелобластный, лимфобластный, монобластный (миеломонобластный), эритромиелоз (эритролейкоз), мегакариобластный, плазмобластный, промиелоцитарный, недифференцируемый (морфологическими методами).

Б. При хронических лейкозах: миелолейкоз, лимфолейкоз, моноцитарный (миеломоноцитарный), эритромиелоз, эритремия, мегакариоцитарный.

Судя по названиям, понятно, что для острых лейкозов характерно наличие бластных и молодых лейкозных клеток. Хронические лейкозы являются более «зрелоклеточными» опухолями.

II. По общему количеству лейкоцитов и наличию бластных клеток в периферической крови: лейкемические, сублейкемические, лейкопенические, алейкемические.

Характеристика этих видов приведена выше.

III. По дифференцируемости лейкозных клеток:

1) морфологически дифференцируемые;

2) морфологически не дифференцируемые, но дифференцируемые по цитохимическим признакам (выявление пероксидазы, кислой фосфатазы, полисахаридов в лейкозных миелобластах; отсутствие реакций на пероксидазу и липиды в лимфобластах и т.д.);

3) морфологически и цитохимически не дифференцируемые.

IV. По течению и выраженности опухолевой прогрессии лейкозов:

1. Острые: 1) длительность течения лейкоза: обычно до 2–8 месяцев (при успешном лечении ремиссии > 5–10 лет); 2) в периферической крови: большое число бластов, лейкемический провал (при миелобластном лейкозе), признаки умеренной, но быстро нарастающей анемии, тромбоцитопении; 3) выраженная опухолевая прогрессия.

2. Хронические: 1) длительность течения, как правило, >2–4 лет (при усиленном лечении ремиссии >15–20 лет); 2) в периферической крови немного бластных клеток; 3) опухолевая прогрессия выражена незначительно.

<Таблица название>Отличие лейкозов и лейкемоидных реакций

Итак, лейкозы и лейкемоидные реакции по своему существу — качественно различные явления. Необходимо уяснить, что лейкемоидные реакции не переходят в лейкоз, с которым они морфологически сходны.

Глава 20
НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА

Гемостаз— система обеспечения и сохранения жидкого состояния крови и ОЦК путем предупреждения и остановки кровотечений.

Биологическое значение этой системы — поддержание гомеостаза путем обеспечения нормального кровоснабжения органов и сохранения необходимого ОЦК.

Механизмы гемостаза, фазность происходящих при этом процессов хорошо известны из курса физиологии. Напомню лишь, что система гемостаза очень сложна. Она включает в себя десятки факторов, обеспечивающих функционирование свертывающих, противосвертывающих и фибринолитических механизмов. Факторы системы гемостаза (прокоагулянты, антикоагулянты, ингибиторы антикоагулянтов и др.) содержатся, как правило, в неактивном состоянии в плазме, клетках крови и сосудистой стенке.

Нарушения функций системы гемостаза называют коагулопатиями.

Различают следующие их формы: 1) чрезмерное повышение свертываемости крови, что выражается усилением процесса тромбообразования — гиперкоагуляция; 2) значительное понижение свертываемости крови, что выражается ослаблением процесса коагуляции ее белков и формирования тромба — гипокоагуляция;

3) двухфазное нарушение свертываемости крови, при котором фаза гиперкоагуляции, сопровождаясь интенсивным потреблением прокоагулянтов, переходит в фазу гипокоагуляции — так называемая коагулопатия потребления.

Дадим краткую характеристику каждой из форм коагулопатий.

Гиперкоагуляция. Тромботический синдром

Повышение свертываемости крови и тромбообразования может происходить в результате: 1) повышения концентрации в крови прокоагулянтов; 2) чрезмерной активации прокоагулянтов, т.е. повышенного образования активированных факторов свертывания; 3) снижения концентрации или угнетения активности антикоагулянтов; 4) снижения концентрации или угнетения активности фибринолитических факторов. Первый путь развития гиперкоагуляции — наиболее редкий. Даже в нормальных условиях прокоагулянтов в крови содержится гораздо больше, чем необходимо для свертывания крови. Однако этот «потенциал» прокоагулянтов сдерживается активностью антикоагулянтов и фибринолитических факторов. Тем не менее встречаются случаи, когда гиперкоагуляция связана со значительным повышением концентрации плазменных или тромбоцитарных прокоагулянтов (при выраженной гиперпротромбинемии, гиперфибриногенемии, тромбоцитозе). В основе обычно лежит избыточный синтез прокоагулянтов, усиление тромбоцитопоэза или выраженная гемоконцентрация.

Второй путь встречается гораздо чаще. Причинами выступают тяжелая травма, оперативное вмешательство, ожоги, массивный гемостаз, шок, сепсис и др. Гиперкоагуляция при перечисленных патологических состояниях может достигать крайней степени в виде так называемого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома), характеризующегося образованием множественных тромбов как в магистральных сосудах, так и в микроциркуляторном русле.

Большое практическое значение имеют третий и четвертый пути формирования повышенной свертываемости крови. Например, тяжелый тромботический синдром развивается при дефиците антитромбина III (синтез нарушается при заболеваниях печени и почек, при злокачественных опухолях или генетическом дефекте). Он может быть обусловлен недостатком основного компонента фибринолитического механизма — плазминогена или дефицитом его активаторов, а также, напротив, избытком ингибиторов фибринолиза (антиплазминов и др.). Причины нарушения выработки фибринолитических факторов выявляются не всегда, однако во многих случаях расстройства фибринолиза связаны с повреждением стенок сосудов (при васкулитах, атеросклерозе и т.д.), ростом злокачественных опухолей, токсикозами.

Возможно лекарственное происхождение гиперкоагуляции крови. Например, гепарин и фибринолитические препараты, применяемые при лечении тромбозов, в случае длительного использования или сразу после их отмены могут провоцировать гиперкоагуляцию, поскольку первый из них в процессе своего действия снижает содержание антитромбина III в плазме, а вторые аналогичным образом действуют на уровень плазминогена. Этим же объясняется появление «рикошетных» тромбов в процессе лечения тромботического синдрома гепарином или фибринолитическими препаратами. Другой пример: длительный прием гормональных противозачаточных препаратов (препараты только с высокой дозой гормона) обусловливает усиление агрегационной способности тромбоцитов и снижение уровня антитромбина III.

Сам по себе тромботический синдром представляет значительную опасность для организма. При нем всегда существует угроза эмболии.

Характер и тяжесть расстройств кровообращения при тромбозе определяются количеством, диаметром и типом пораженных сосудов, скоростью формирования тромба. Последствия зависят также во многом от значимости пор