Основные группы психофармакологических препаратов 3 страница

Хлордиазепоксид(хлозепид, элениум) дает достаточно выраженный анксиолитический эффект, сопровождающийся отчетливой седацией. Применяется при невротических состояниях со страхом, тревогой, беспокойством, повышенной раздражительностью, нарушениями сна. Форма выпуска: таблетки по 0,005 г (5 мг). Разовая доза 5—10 мг, средняя суточная — 30—50 мг.

Гипнотики (снотворные средства)

Каждому врачу, который в своей практике сталкивается с больными, жалующимися на нарушения сна, еще до выбора медикаментозного лечения необходимо провести правильную диагностику инсомнии. Целью ее является дифференцированная оценка нарушений сна, возникающих при разных соматических и психических заболеваниях.

В современной психофармакотерапии существует понятие «идеального» гипнотика, который характеризуется быстротой всасывания, легкостью проникновения через гематоэнцефалический барьер, продолжительностью действия, «перекрывающего» период сна, но не распространяющего на дневное время, т.е. не вызывающего явлений последействия или седативного эффекта в дневное время. Последняя характеристика гипнотиков особенно важна в амбулаторной практике, где лечение больного не должно приводить к сонливости в дневные часы, вялости, замедленному течению мыслей, трудностям концентрации внимания и снижению работоспособности. Кроме того, желаемые свойства гипнотиков включают отсутствие толерантности к гипнотическому эффекту при непрерывном применении препарата, феномена «отдачи» («rebound» инсомния) или эффектов отмены, нежелательных взаимодействий с алкоголем и побочных эффектов. Более того, у них должны быть широкая граница безопасности, позволяющая использовать гипнотик у больных пожилого возраста, с легкой и средней степенью выраженности заболеваний печени и почек, низкий риск несчастных случаев при приеме мегадоз (например, с целью суицида), а также низкий риск злоупотребления. К числу современных гипнотиков, приближающихся к числу «идеальных», относятся золпиден, зопиклон, мидизолам, нитразепам, темазепам, флунитразепам, флуразепам. Сомнолентным эффектом обладают также многие анксиолитические и другие психотропные препараты.

При лечении нарушений сна рассматриваются этиологический, патогенетический и симптоматический подходы. При этом используют различные методы и средства, эффективность которых неодинакова и зависит от нозологической формы, клинических синдромов, особенностей личности больных.

В связи с важной ролью эмоций в механизмах сна с целью регуляции его расстройств все шире используются методы и средства с непосредственным воздействием на эмоционально-мотивационную сферу. Отсюда — применение транквилизаторов, постепенно оттесняющих в широкой клинической практике традиционные еще в недавнем прошлом фармакологические препараты группы барбитуратов и других средств лечения нарушений сна.

С учетом этого возможен выбор индивидуальной терапевтической тактики и соответствующего ей набора снотворных средств. При фармакотерапии важен не только выбор препарата, но и правильное распределение его доз в течение суток. Терапия нарушений сна не может ограничиваться назначением снотворных препаратов. Она должна быть комплексной и предусматривать лечение основного заболевания.

К основным снотворным средствам относятся препараты трех химических групп: барбитураты, бензодиазепины и соединения другой структуры. Механизм их снотворного эффекта во многих случаях недостаточно ясен, хотя считают, что эти препараты усиливают активность ГАМКергических систем с преобладанием гиперфункции гипногенных структур. Одновременно они угнетают дыхательный центр, вызывают депрессию кардиореспираторной системы. Следует учитывать, что барбитураты индуцируют метаболические процессы в печени, что вызывает инактивацию других лекарственных средств. Наряду со снотворным эффектом, многие гипнотические препараты обладают также спазмолитическим, холинолитическим, противосудорожным, миорелаксирующим, антиоксидантным действием, что используется в целом ряде комбинированных средств.

Для дифференцированного и обоснованного назначения снотворных препаратов необходимо иметь представление о фармакокинетической основе их клинического действия, что значительно облегчает рациональный выбор препарата и подбор адекватных доз.

После приема снотворного средства три основных процесса вовлечены в изменения его уровня в плазме крови. Это всасывание из тонкого кишечника, распределение в тканях и выделение. Указанные процессы протекают одновременно, но каждый из них оказывает определенное влияние на продолжительность действия лекарства. По этой причине использование только одного показателя, например периода полувыведения, для классификации гипнотиков по так называемому короткому, среднему и длительному действию часто приводит к неправильной оценке их терапевтических эффектов.

Всасывание — процесс поступления лекарственного средства из места введения в кровь происходит у снотворных средств в основном в тонком кишечнике. Этот процесс зависит от многих факторов, в том числе функционального состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики и рН среды, количественной и качественной характеристики содержимого кишечника, сопутствующих лекарственных средств, а также собственных свойств препарата и технологии его изготовления (например, капсулы абсорбируются медленнее, чем таблетки).

Быстрое наступление гипнотического эффекта обусловлено поступлением препарата в кровь. Поэтому при лечении расстройств засыпания предпочтительнее препараты с высокой скоростью абсорбции. Такими средствами являются флунитразепам (рогипнол), триазолам (хальцион) и зопиклон (имован). Нитразепам (радедорм), флуразепам (далмадорм), диазепам (реланиум) и хлоразепат (транксен) имеют среднюю, а оксазепам (тазепам) — медленную скорость всасывания, что уменьшает их непосредственный снотворный эффект при терапии расстройств засыпания. Лоразепам (ативан), клоназепам, альпразолам (ксанакс), хлордиазепоксид (элениум), хотя традиционно относятся к анксиолитикам, принимаемым в дневное время, достаточно быстро абсорбируются, поэтому могут использоваться и с целью улучшения засыпания.

Снотворные средства в организме распределяются в хорошо васкуляризированных тканях, таких как сердце, легкие и печень, а также в периферических отделах с меньшим кровоснабжением (например, мышечная система). Мозг является хорошо васкуляризированным органом и практически все снотворные препараты легко проникают через гематоэнцефалический барьер.

Липофильность снотворных средств влияет на скорость наступления гипнотического действия, а также на стойкость эффекта после однократного приема препарата. Липофильные соединения легче распределяются в периферических тканях (прежде всего в жировой), что объясняет достаточно быстрое снижение их центральных эффектов. Эффективные концентрации в мозге менее липофильных бензодиазепинов (например, лоразепама) после однократной дозы могут сохраняться дольше в связи с меньшим периферическим распределением. Этим обстоятельством объясняется, почему период полувыведения препарата не может служить надежным показателем длительности его действия.

Большинство снотворных средств подвергается в организме биотрансформации, в которой принимают участие многие ферменты (главным образом микросомальные ферменты печени). Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные (известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени подвергаются обратному захвату в почечных канальцах).

Гипнотики метаболизируются в печени в основном двумя путями: конъюгацией и оксидацией. Конъюгация — присоединение к лекарственному веществу ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений — более простой метаболический путь, в меньшей степени подверженный влиянию внешних факторов. Таким образом трансформируются оксазепам, лоразепам, темазепам.

Более сложный путь трансформации гипнотиков — оксидация (превращение за счет окисления), который реализуется с промежуточной печеночной системой Р-450. Таким образом метаболизируются нитразепам, диазепам, флуразепам. Метаболизм этанола, оральных контрацептивов, флуоксетина, циметидина, изониазида и пропранолола также вовлекается в печеночную систему Р-450. При использовании этих препаратов совместно с бензодиазепинами требуется окислительный метаболизм, что увеличивает продолжительность действия гипнотиков. Посредством оксидации могут возникать активные метаболиты с длительным периодом действия (например, дезметилдиазепам является долгоживущим метаболитом диазепама, хлордиазепоксида, хлоразепата и др.). Бензодиазепины с активными метаболитами более чувствительны к факторам, влияющим на метаболизм, таким как возраст, нарушения функции печени и сопутствующий прием лекарств. Учет этих факторов обычно требует особого подбора доз или предпочтения препаратов без активных метаболитов.

Снотворные средства, утилизируемые посредством конъюгации, не имеющие активных метаболитов, а также некоторые бензодиазепины, метаболизируемые с помощью оксидации, но образующие малое число активных метаболитов (например, альпразолам), менее чувствительны к возрасту, состоянию печени и сопутствующим препаратам, однако более чувствительны к почечной недостаточности.

Снотворные средства и их метаболиты выводятся почками и частично через желудочно-кишечный тракт. В период лактации препараты выделяются молочными железами, попадают в организм ребенка, оказывая на него неблагоприятное воздействие.

Одним из распространенных фармакокинетических параметров является период полувыведения (Т_1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме крови снижается на 50 %.

Аккумуляция препарата и последующая способность вызывать пролонгированную эффективность и дневной седативный эффект определяются прежде всего показателем периода его полувыведения. На скорость выведения снотворного средства влияет наличие у препарата активных метаболитов и уровень их элиминации. В зависимости от показателя полувыведения снотворные средства подразделяются на короткодействующие — со средним уровнем полувыведения менее 6 ч; среднедействующие — со средним уровнем полувыведения от 6 до 12 ч и длительно действующие — со средним уровнем полувыведения более 12 ч.

Препараты с длительным периодом полувыведения аккумулируют при повторном применении, что приводит к эффекту последействия — появлению седации, вялости, слабости, сонливости в дневное время, когда происходит накопление в организме фармакологического вещества. С другой стороны, эти препараты в связи с аккумуляцией менее способствуют возникновению ранней утренней инсомнии, ребаунд инсомнии, уменьшают уровень дневной тревоги.

У препаратов с длительным периодом полувыведения признаки синдрома отмены протекают менее остро: концентрация в крови уменьшается достаточно медленно, что и позволяет организму адаптироваться к сниженному количеству лекарственного средства.

Если период полувыведения снотворного средства и его активных метаболитов короткий, то наблюдается минимальная кумуляция препарата, а следовательно, отсутствует эффект последействия. Таким образом, у такого препарата существует наименьшая возможность вызывать дневную сонливость и уменьшение работоспособности, однако повышается возможность развития ранней утренней инсомнии, дневной тревоги в период применения препарата, а также ребаунд инсомнии и ребаунд тревоги после отмены препарата.

Действие однократной дозы снотворного средства с длительным периодом полувыведения, например нитразепама, часто прекращается вследствие перераспределения его в те ткани, в которых оно неактивно, например в жировую, и не зависит от метаболизма и элиминации. В связи с этим, несмотря на длительный период полувыведения, эффект последействия отсутствует. При регулярном приеме этого препарата перед сном он (так же, как и его активные метаболиты) кумулирует до тех пор, пока не будет достигнуто состояние стабильного равновесия концентрации в крови (т.е. около 5 периодов полувыведения). При этом эффект последействия становится достаточно выраженным. Таким образом, период полувыведения служит важным (но не единственным) показателем, определяющим продолжительность действия препарата.

Исходя из изложенного выше, снотворные средства с коротким периодом полувыведения чаще всего используются для терапии собственно расстройств сна, тогда как препараты и их активные метаболиты с длительным периодом полувыведения применяются при необходимости добиться не только нормализации сна, но и транквилизирующего и седативного эффектов, например, при тревожных состояниях.

Основные препараты с гипнотическим действием:

Золпидем(ивадал) относится к группе небензодиазепиновых снотворных средств (производное имидазопирина). Снотворное действие связывают со специфическим агонистическим действием на рецепторы ЦНС, составляющие макромолекулярный ГАМК-рецепторный комплекс. Отличается избирательностью гипнотического эффекта с отсутствием нежелательных миорелаксирующих и седативных свойств. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому принимается за 20—30 мин до сна. Период полувыведения наиболее короткий по сравнению с другими гипнотиками (2,5 ч), что объясняет отсутствие нежелательных явлений на следующий день, связанных с сонливостью, снижением психомоторного функционирования.

Рекомендуется для лечения разных видов инсомнии, особенно связанных с эмоциональным стрессом, десинхронозом, соматическими заболеваниями. В соматической практике может назначаться больным с хронической болью (артриты, терминальные состояния и многие другие).

Побочные явления при применении золпидема возникают редко. Иногда появляются головокружение, нарушение координации движений и головная боль. Противопоказан прием в сочетании с алкоголем. Рекомендуемые дозы — 10 мг в день, у больных пожилого возраста — 5 мг.

Зопиклон(имован) относится к современной группе небензодиазепиновых снотворных. Характеризуется быстротой всасывания (наступления снотворного эффекта) и короткой продолжительностью действия (период полувыведения 3,5—6 ч), что объясняет отсутствие у препарата эффекта последействия на следующий день. Применяется так же, как золпидем, при всех видах инсомнии. Показан для лечения преходящих, ситуационных расстройств сна, возникающих в результате стресса, перенапряжения, изменения привычного ритма жизни, при сменном режиме работы, а также для коррекции сна при изменении часовых поясов. Зопиклон изменяет к лучшему качество сна и сокращает его латентный период. Наиболее частыми побочными эффектами при приеме препарата является ощущение горьковатого привкуса во рту, головная боль, головокружение, нарушение координации движений.

Зопиклон применяется в стандартной дозировке 7,5 мг. В случаях резистентности к терапии возможно увеличение дозы до 15 мг.

Мидазолам(флормидал) относится к группе имидозабензодиазепинов. Характеризуется средним временем абсорбции из желудочно-кишечного тракта и коротким периодом полувыведения (1,5—2 ч), которые определяют особенности его гипнотического эффекта.

Рекомендован больным с инсомнией, особенностью которой является преобладание нарушения засыпания. В меньшей степени эффективен у больных с нарушением продолжительности сна, утренней и дневной тревогой.

Побочные действия: слабость, сонливость, повышенная утомляемость, аллергические реакции в виде кожной сыпи.

Рекомендуемая доза 15 мг на ночь. Пожилым и ослабленным больным доза уменьшается до 7,5 мг.

Нитразепам (могадон, радедорм, эуноктин) является одним из первых бензодиазепинов, широко используемых в лечебной практике на протяжении более 25 лет. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Имеет длительный период полувыведения. Метаболизируется в печени, при этом восстанавливается нитрогруппа с последующим разрушением и элиминацией с мочой небольшого количества неактивных дериватов. В неизмененном виде выделяется 40 % препарата.

Оказывает выраженное снотворное действие, влияя в основном на глубину и длительность сна. Снотворное действие наступает через 30—60 мин после приема препарата и продолжается в среднем 8 ч.

Интервал между приемом пищи и лекарства должен быть максимально возможным. Обладает значительным периодом последействия.

Рекомендуется для применения больным с ночными, ранними утренними пробуждениями и утренней тревогой.

Побочные действия: по утрам возможны остаточная усталость, нарушение концентрации внимания, замедление психических и моторных реакций. Редко могут наблюдаться головная боль, мышечная слабость, сухость во рту, тошнота, диарея, снижение артериального давления, спутанность сознания.

Применяется в дозе 5—10 мг на ночь за 30—40 мин до сна. Лицам пожилого возраста и ослабленным больным дозу снижают в 2 раза.

Темазепам(сигнопам, нормизон, ресторил) является одним из метаболитов диазепама. Легко абсорбируется и поэтому рекомендуется больным с трудностями засыпания. Метаболизируется в печени посредством дементилирования в оксазепам. Характеризуется длительной фазой распределения. Период полувыведения препарата равен 10 ч, а основных метаболитов — 60 ч. После применения препарата в дозе 20 мг на ночь эффект последействия не наблюдается, хотя при более высокой дозе (30 мг) может обнаруживаться.

Рекомендуется больным с расстройствами засыпания и необходимостью сохранения быстроты психических и моторных реакций на следующий день.

Побочные действия выражены незначительно; могут возникнуть сонливость, вялость, тошнота, головокружение, кожный зуд. Средняя суточная доза — 20—40 мг на ночь.

Триазолам(хальцион) является представителем группы триазолодиазепинов. Характеризуется быстрой абсорбцией, коротким периодом полувыведения (около 3 ч), отсутствием длительно действующих активных метаболитов (период полувыведения которых составляет 7 ч) и высокой скоростью элиминации. При ежедневном применении препарата не наблюдается явлений кумуляции и эффекта последействия. Сон наступает через 10—15 мин после приема препарата и продолжается до 7 ч.

Рекомендуется больным с инсомнией, характеризующейся в основном расстройствами засыпания, а также пациентам, которым необходимо сохранение быстроты психических моторных реакций на следующий день. Менее эффективен в случаях ранних пробуждений и утренней и дневной тревоги.

Побочные действия: сонливость, головокружение, головная боль, атаксия, кожная сыпь, зуд, икота, чувство давления в эпигастрии, диарея, сердцебиение. Редко отмечаются нарушения концентрации внимания, зрения, вкусовых ощущений. При приеме больших доз возможно появление антероградной амнезии, парадоксальных реакций в виде усиления расстройств сна, тревоги, возбуждения.

Рекомендуемая доза 0,25 мг перед сном. Для пожилых и ослабленных больных требуется уменьшение дозы до 0,125 мг. Для уменьшения побочных явлений необходимо постепенное повышение и снижение дозировок препарата.

Флунитразепам(рогипнол) отличается быстрой абсорбцией, которая объясняет быстроту наступления снотворного эффекта препарата. Фармакокинетические исследования показали, что, хотя концентрация препарата в плазме в течение фазы распределения быстро уменьшается, его элиминация происходит сравнительно медленно, из-за чего флунитразепам в некоторой степени кумулируется в организме. Имеет мало активных метаболитов.

Препарат назначают непосредственно перед сном. Снотворный эффект продолжается 6—8 ч. Практически не вызывает эффекта последействия. Рекомендуется больным с преобладанием расстройств засыпания и необходимостью сохранения быстроты психических и моторных реакций на следующий день.

Побочные действия: усталость, парестезия, головная боль. Редко — замедление психических и моторных реакций, снижение артериального давления, парадоксальные реакции в виде тревоги, возбуждения, нарушения сна. Средняя доза 1—2 мг на ночь. Пожилым и ослабленным больным дозу снижают до 0,5—1,5 мг.

Флуразепам (далмадорм) характеризуется длительным периодом полувыведения (24—48 ч). Имеет активный метаболит — дезметилдиазепам, который выводится из организма еще медленнее (период полувыведения 65 ч). При ежедневном применении отмечаются признаки кумуляции.

Рекомендуется большинству больных, у которых в инсомнических расстройствах преобладают ночные и ранние утренние пробуждения, утренняя и дневная тревога. Уменьшение дневной тревоги отмечается при приеме 30 мг на ночь. При снижении дозы до 15 мг снижается транквилизирующий эффект препарата.

Побочные действия: сонливость, головокружение, вялость, слабость. У пожилых пациентов с органическими нарушениями головного мозга возможна парадоксальная реакция в виде возбуждения и спутанности сознания.

У больных, которые принимают гипнотические средства, в редких случаях может наблюдаться парадоксальное действие в виде повышения активности и усугубления нарушений сна, появления тревожных расстройств. Снижение дозы или отмена препарата обычно способствуют редукции всех парадоксальных проявлений.

Психоаналептики

Эту группу психофармакологических препаратов объединяет возможность психоактивирующего («психоэнергетического») влияния на психическую деятельность. В нее входят различные по клиническому эффекту и механизмам действия препараты из разных химических групп. По особенностям клинико-фармакологического действия различают тимоаналептики (антидепрессанты), психостимуляторы (психоактиваторы), актопротекторы и ноотропы.

Тимоаналептики (антидепрессанты)

К антидепрессантам относятся психотропные средства, оказывающие влияние на патологически сниженное настроение (депрессию). Антидепрессивное действие разных препаратов сопровождается психоседативным (особенно важным при назначении больным с тревожно-депрессивными расстройствами) или психостимулирующим (имеющим особое значение при лечении астенодепрессивных, «заторможенных» депрессивных состояний) эффектами. В соответствии с этим их условно можно разделить на антидепрессанты — «седатики» и «активаторы», а также выделить группу препаратов со «сбалансированным» типом действия, занимающую в известной мере «промежуточное» положение.

Механизмы действия антидепрессантов во многом зависят от их химической структуры. В группе циклических препаратов различают:

а) трициклические соединения: амитриптилин, дезипрамин (пертрофтан), доксепин (синекван), имипрамин (мелипрамин), кломипрамин (анафранил), протиаден (доксепин), триацетамин (герфонал), тианептин (коаксил) и др.;

б) тетрациклические соединения: мапротилин (лудиомил), метралиндол (инказан), миансерин (леривон), пиразидол (пирлиндол) и др.;

в) бициклические соединения: номифензин (линамифен), флуоксетин (флуоксетин-акри, прозак, портал) и др.;

г) моноциклические соединения: вилоксазин (эмовит);

д) атипичные циклические соединения: амоксапин (асендис), тразодон (дезирил) и др.

Трициклические и тетрациклические антидепрессанты блокируют обратный нейрональный захват НА и 5-НТ, увеличивая таким образом количество этих нейротрансмиттеров в синапсе. В целом третичные амины более эффективно ингибируют обратный захват 5-НТ, а вторичные — НА. Эти вещества блокируют многие рецепторы, включая холинергические, гистаминергические, а также α₁- и α₂-адренорецепторы. Третичные соединения вызывают значительно чаще, чем вторичные амины (нортриптилин, дезипрамин) седативный эффект, сухость во рту, запор и ортостатическую гипотензию. Хотя многочисленные побочные эффекты третичных аминов затрудняют их применение при депрессиях, они нередко используются при лечении других состояний (при аллергическом зуде, язве желудка и др.). Их также назначают при лечении болевых синдромов.

При первоначальном выборе препарата в группе трициклических антидепрессантов более предпочтительны вторичные амины — нортриптилин и дезипрамин, чем третичные. У этих препаратов значительно меньшая седативная и антихолинергическая активность, в связи с чем они лучше переносятся больными.

Как большинство жирорастворимых препаратов, циклические антидепрессанты хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, в основном в тонкой кишке. Благодаря наличию антихолинергических свойств принятые в больших дозах, они могут замедлять кишечную перистальтику и время опорожнения желудка, что приводит к замедленной и неравномерной абсорбции как самих антидепрессантов, так и других средств, принятых одновременно. Антидепрессанты, как правило, применяются внутрь, однако некоторые из них можно вводить и парентерально (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин и др.), особенно при тяжелых депрессиях или у больных с анорексией.

Максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 2—8 ч после приема внутрь, но может наблюдаться и позже, через 12 ч, что не коррелирует с началом клинического эффекта. Показано, что седативный эффект может появиться через несколько часов после приема препарата внутрь, анксиолитический — в течение нескольких дней регулярного лечения, но для появления антидепрессивного действия требуются недели (в среднем 7—28 дней). Причины такой разницы в сроках развития клинических эффектов неясны. Оценку эффективности антидепрессивного действия рекомендуют проводить не раньше чем через 4—6 нед регулярного приема.

Циклические антидепрессанты обладают высокой способностью связываться с белками не только плазмы (85—90 %), но и с компонентами тканей. Последним объясняется их большой объем распределения, который в среднем равняется 10—50 л/кг. Это означает, что после достижения равновесного состояния основное количество препарата находится в тканях организма, а не в плазме крови, где он обнаруживается лишь в незначительных количествах.

Антидепрессанты способны конкурировать с другими препаратами за связь с белками плазмы. Этим в том числе можно объяснить значительную разницу в концентрации свободной фракции препарата при одной и той же дозе и несоответствие между концентрацией всего препарата в крови и клиническим эффектом. Концентрации этих веществ в плазме, которые, как предполагается, соответствуют удовлетворительному антидепрессивному эффекту, находятся в диапазоне 50—300 мг/мл. Появление токсических эффектов этих препаратов можно ожидать при повышении их концентрации в плазме свыше 1 мкг/мл, однако они могут возникать и при концентрации в 2 раза меньшей.

Циклические антидепрессанты в значительной степени подвержены эффекту первого прохождения, чем и объясняется их низкая биодоступность. Так, только 34—48 % нортриптилина, 53 % имипрамина и 1—25 % протриптилина достигают системного кровотока, тогда как остальное количество препаратов инактивируется ферментными системами печени уже при первом прохождении через нее.

Биотрансформация циклических антидепрессантов проходит в несколько этапов. Сначала происходит деметилирование боковой цепи, в результате чего образуются фармакологически активные монометильные производные, зачастую применяемые как самостоятельные препараты. Так, имипрамин превращается в дезимипрамин, а амитриптилин — в нортриптилин, доксепин — в нордоксепин. Затем происходит гидроксилирование кольца (с чем связана определенная потеря фармакологической активности), конъюгация промежуточных соединений с глюкуроновой кислотой и экскреция образовавшихся неактивных соединений. Степень гидроксилирования регулируется активностью ферментов печени, а также генетическими факторами.

Активные метаболиты циклических антидепрессантов могут иметь фармакокинетические и фармакодинамические свойства, отличные от свойств препаратов предшественников. Так, метаболиты дезимипрамина обладают определенной способностью блокировать захват аминов и оказывать значительный кардиодепрессивный эффект. Известно, что концентрация деметилированных производных может достигать или даже несколько превышать концентрацию препаратов предшественников. В настоящее время трудно оценить, какой вклад вносят эти метаболиты в активность основного препарата.

Полная инактивация и элиминация циклических антидепрессантов происходит в течение нескольких дней. Их период полувыведения составляет от 20 ч для амитриптилина до 80 ч для норфлуоксетина. Период полувыведения N-деметилированных производных (первый этап биотрансформации) циклических антидепрессантов по меньшей мере вдвое больше T_1/2 соответствующих третичных аминов. Таким образом, большинство циклических антидепрессантов инактивируется и элиминируется в течение 1 нед после прекращения их приема, кроме длительно действующих протриптилина и флуоксетина при нормальном режиме приема, а также за исключением случаев передозировки короткодействующих циклических антидепрессантов.

Достаточно длительный период полувыведения большинства препаратов и большой терапевтический индекс позволяют постепенно переходить с дробного приема суточной дозы к однократному, назначаемому обычно на ночь.

Метаболизм циклических антидепрессантов ускорен у детей и замедлен у людей старше 60 лет по сравнению с лицами среднего возраста. С этим связана большая подверженность пожилых больных антихолинергическим реакциям (особенно запору, задержке мочеиспускания).

Большое влияние на уровень биотрансформации оказывают средства, индуцирующие печеночные ферменты. Поэтому курящие пациенты, а также принимающие алкоголь или барбитураты имеют более низкие плазменные концентрации циклических антидепрессантов. Напротив, средства, угнетающие ферменты печени (нейролептики, оральные контрацептивы, некоторые стероиды), удлиняют T_1/2 антидепрессантов и повышают риск развития побочных реакций?