МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И ПРОЯВЛЕНИЯ ТОКСИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА ПРИ ПОРАЖЕНИИ ТОКСИЧНЫМИ МОДИФИКАТОРАМИ ПЛАСТИЧЕСКОГО ОБМЕНА, ИНГИБИТОРАМИ СИНТЕЗА БЕЛКА И КЛЕТОЧНОГО ДЕЛЕНИЯ.

Токсичные модификаторы пластического обмена.

Диоксин.

2,3,7,8-тетрахлордибензопарадиоксин, ТХДД – это твёрдое кристаллическое вещество белого цвета. Температура плавления 305-307°С, кипения 800°С. В воде не растворяется, хорошо в липидах, органических растворителях. В химическом отношении инертен, чем объясняется его чрезвычайно высокая стойкость на местности (в почве может сохраняться до нескольких лет). Среди 10 миллионов синтезированных химических соединений диоксин – самое стойкое, его период полураспада – 10 лет.

Диоксин оказывает токсическое действие при ингаляции в виде пыли или аэрозоля, при попадании в желудочно-кишечный тракт и при кожной аппликации. При однократном введении внутрь LD₅₀ для обезьян –70 мкг/кг, для крыс –50 мкг/кг. При каждодневном введении в организм в течение 13 недель токсическая доза равна 0,1-1 мкг/кг в день. При даче 0,01 мкг/кг обнаруживаются изменения в печени. Диоксин – самое токсичное вещество. Расчётная смертельная доза для человека при энтеральном отравлении равна 3,5 мкг/кг, при загрязнении через кожные покровы – 70 мкг/кг. Женщины в 2-3 раза более устойчивы к диоксину.

Диоксин в организме накапливается в печени, жировой ткани, тимусе и лёгочной ткани. Из организма выводится очень медленно, период полувыведения у обезьян составляет 391 день.

Нет единого мнения в отношении санитарных регламентов для диоксина. Так, ежесуточное предельно допустимое поступление диоксина в организм человека в разных странах колеблется от 1 до 200 пг/кг массы тела. В Российской Федерации установлен единый регламент на содержание полихлорированных дибензопарадиоксинов и дибензофуранов в почве - 0,133 пг/г, в то время как за рубежом нормы определяются в зависимости от характера использования почв. Например, на территории промышленных объектов уровень загрязнения не должен превышать 250 пг/г. В почвах, используемых для сельскохозяйственных целей норматив жестче: в Италии - 10 пг/г, в Германии - 5 пг/г.

Основные пути поступления диоксинов в организм – с заражённой пищей и ингаляционно в форме аэрозоля. После поступления в кровь вещества распределяются в органах и тканях. Значительная часть токсикантов кумулируется в тканях богатых липидами и, прежде всего в жировой.

Механизм действия диоксина, по-видимому, связан с наличием в его структуре четырёх и может быть шести алкилирующих групп (четыре атома хлора и две эпоксидные группы в диоксановом кольце). Конфигурация молекулы диоксина в известной степени повторяет конфигурацию внутренней части молекулы нуклеотида, благодаря чему возможно «сшивание» молекулы нуклеотида в 4-6 точках.

Токсическое действие полигалогенированных ароматических углеводородов в настоящее время во многом связывают с их чрезвычайно высокой активностью, как индукторов ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума печени, почек, лёгких, кожи и других органов (микросомальных ферментов), участвующих в метаболизме чужеродных соединений и некоторых эндогенных веществ. Диоксин является самым сильным из известных индукторов, в частности, монооксигеназ. При этом феномен индукции реализуется на уровне транскрипции генетической информации клетки.

Поскольку диоксин и диоксиноподобные вещества длительное время сохраняются в организме, наблюдается стойкая индукция микросомальных энзимов. При этом существенно изменяется не только скорость, но и характер биопревращений разнообразных чужеродных веществ, поступающих в организм (ксенобиотиков) и целого ряда эндогенных (прежде всего липофильных) биологически активных веществ, метаболизируемых при участии этой группы энзимов. В частности, существенно модифицируется метаболизм стероидов, порфиринов и каротиноидов, к числу которых относятся многие гормоны, витамины, коферменты и структурные элементы клеток.

Стойкая активация диоксином биопревращения некоторых ксенобиотиков, поступающих в организм с водой, продовольствием, вдыхаемым воздухом, может приводить к усиленному образованию реактивных промежуточных метаболитов и вторичному поражению ими различных органов и тканей. Модификация обмена стероидов (андрогенов, эстрогенов, анаболических стероидов, кортикостероидов, желчных кислот), порфиринов (цитохромы, витамин В₁₂ и т.д.), каротиноидов (витамины группы “А”), как известно, сопровождается выраженным нарушением обмена веществ. И тот и другой эффект, в сочетании, проявляются клинической картиной вялотекущего токсического процесса.

Клиника поражения. Диоксин может вызывать как острые, так и хронические отравления. Особенностью его токсического действия является медленное развитие признаков интоксикации. Проявления интоксикации характеризуются нарушением обмена веществ, патологическими изменениями энто- и эктодермальных тканей (поражение эпителия ЖКТ и печени, кожи и придатков кожи), атрофией лимфоидной ткани, нарушениями функций нервной системы и эндокринных желез (щитовидной, поджелудочной, половых желез).

Для острого отравления диоксином характерен латентный период, продолжающийся 5-7 дней после попадания яда в организм. На продолжительность латентного периода существенно не влияет даже значительное увеличение дозы вещества. Однако в латентный период могут проявляться симптомы интоксикации, обусловленной действием сопутствующих диоксину веществ: органических растворителей, гербицидов и т.д.

Для острого отравления диоксином характерен латентный период, продолжающийся 5-7 дней после попадания яда в организм. На продолжительность латентного периода существенно не влияет даже значительное увеличение дозы вещества.

Хлоракне– угревидная сыпь, локализующаяся на верхних веках и под глазами, на коже скуловой части щёк, за ушами, на коже носа. Может распространяться на кожу подмышечных впадин и паховой области, груди, спины, ягодиц, бёдер, наружных половых органов. Появлению хлоракне предшествуют отёк и эритема кожи. Высыпания сопровождаются зудом и активизируются при воздействии солнечной радиации, может присоединяться инфицирование, приводящее к развитию пиодермии, поверхностных фолликулитов, вплоть до абсцедирования. Впоследствии могут образовываться грубые рубцы, гиперкератоз.

Мейболииты– воспалительный процесс, локализующийся в мейболиевых железах верхних век.

Дерматологическая симптоматикапоздней кожной порфириихарактеризуется триадой: пигментация, пузыри и гипертрихоз. Пигментация обычно возникает на открытых участках кожи – на лице, шее, верхней части груди, тыле кистей и носит диффузный характер. Цвет кожи - от землисто-серого до красновато-синюшного с бронзовым оттенком. Пузыри располагаются наиболее часто на тыльной поверхности кистей и лице, имеют размеры от просяного зерна до фасоли. Кожа повышенно чувствительна к механической травме, солнечному облучению. Пузыри располагаются наиболее часто на тыльной поверхности кистей и лице, имеют размеры от просяного зерна до фасоли. Часто проявляются симптомы гиперкератоза кожи стоп и ладоней, наблюдается гипоплазия и деформация ногтей, выпадают волосы и ресницы, развивается стойкий блефарит.

Моча у больных поздней кожной порфирией тёмного, оранжево-коричневого цвета в связи с повышенной экскрецией порфиринов, особенно уропорфирина.

Поздняя кожная порфирия, как правило, сопровождается увеличением печени, нарушением её функционального состояния. Поражение печени может быть выражено в различной степени: от непродолжительного увеличения без выраженных функциональных расстройств, до тяжелых нарушений функции и структуры, вплоть до некроза. В связи с индуцирующим действием диоксина на биосинтез ферментов печени, в сыворотке крови может повышаться их содержание. При интоксикации могут возникать изменения жирового и углеводного обмена, которые сопровождаются триглицеридемией, гиперхолистеринемией, повышением содержания общих липидов в сыворотке крови. Часто развивается патология со стороны нервной системы – от субклинических невритов, выявляемых только электромиографически, – до полинейропатий и полиневритов. Возможно снижение слуха, обонятельной и вкусовой чувствительности. В ряде случаев могут наблюдаться отклонения в психической сфере, развитие астенического или депрессивного синдрома. Поражённый становится вялым, малоподвижным. Характерны сонливость, головная боль, пробелы в памяти. Возможны суицидные попытки.

Клинические проявления со стороны дыхательной системы могут выражаться в развитии упорных катаров верхних дыхательных путей и бронхитов с одышкой. Часто поражение этой системы протекает бессимптомно и может быть выявлено только по снижению ЖЁЛ.

Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется гастритами и хроническими колитами.

В некоторых случаях могут наблюдаться мышечные боли, отёки конечностей, развитие бурситов в области крупных суставов.

Гематологические изменения для интоксикации малохарактерны, но в тяжёлых случаях могут развиваться анемия и даже панцитопения.

Воздействие летальных доз диоксина может приводить к прогрессирующему снижению массы тела и подавлению клеточного иммунитета (резко падает содержание α,β,γ- глобулинов). В патологический процесс могут вовлекаться сердечно-сосудистая, мочевыводящая и Течение хронических интоксикаций затяжное, неравномерное, скудная симптоматика в начальном периоде ещё не является основанием для благоприятного прогноза, так как особенностью токсического действия диоксинов является наличие «отложенных эффектов», когда симптомы поражения развиваются спустя год и более после воздействия яда. Выраженность клинической симптоматики и преобладание тех или иных патологических синдромов очень вариабельны и зависят от дозы и длительности воздействия яда, от индивидуальной чувствительности. Провоцирующими факторами в развитии тех или иных проявлений интоксикации могут быть стрессовые ситуации или тяжёлая физическая нагрузка.

Специалистами МАИР диоксин отнесён к числу соединений, канцерогенных для человека.