Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления.

Данная группа включает в себя разнообразные химические соединения, в том числе и знаменитого «короля газов» – иприт.

Из истории химического оружия известно, что успешное примене­ние ОВ на полях сражений в Европе в годы первой мировой войны было вскоре снижено использованием средств защиты органов дыхания, которые, постоянно совершенству­ясь, полностью свели на нет действие боевых ОВ, поражающих организм человека ингаляционным путём.

Поиск новых химических средств для поражения людей и преодо­ления защиты привёл к тому, что 13 июля 1917 года немецкими вой­сками против англо-французких войск в долине р. Ипр (Бельгия) было применено новое отравляющее вещество, которое поражало лич­ный состав в обход средств защиты органов дыхания, оно проникало в организм человека через незащищённую кожу. Этим веществом ока­зался дихлордиэтилсульфид, которому по названию места применения дали название иприт. Это вещество было впервые получено Г. Депре в 1822г., в 1859 году синтез его был усовершенствован А. Ниманом. В 1885 году нашим соотечественником Н.Д. Зелинским был осуществлён синтез дихлордиэтилсульфида новым способом, причём он впервые открыл поражающее действие вещества на организм чело­века. Сернистый иприт получил название "короля газов", ибо за короткий срок потери войск Антанты от него в 8 раз превысили потери от всех других отравляющих веществ вместе взятых. Его использовала итальянская армия в ходе итало-абиссинской войны в 1936 г., во время второй мировой войны (1943 г.) иприт применяли в ходе боевых действий японские войска в Китае. Особое внимание на поражающее действие иприта обратили после так называемого "эпизода в порту Бари" (Италия), где в 1943 г. произошёл взрыв американского корабля "Джон Харвей", имевшего на борту химические снаряды с ипритом. 617 человек экипажа получили серьёзные пора­жения, когда спасались вплавь по воде, заражённой ипритом. Благодаря своим уникальным свойствам этот боевой яд дошёл до наших дней и является табельным отравляющим веществом в химичес­ком арсенале наших вероятных противников под шифром Н (эйч).

В середине 30-х годов нашего столетия было синтезировано вещество трихлортриэтиламин, которое относится к классу аминов. Это химическое соединение, вызывающее поражения неповреждённой кожи и напоми­нающее действие сернистого иприта, получило название азотистый иприт.

В 1918 году для военных целей в качестве ОВ кожно-нарывного действия американским химиком У.Ли Льюисом был синтезирован хлорвинилдихлорарсин, который был назван "росой смерти". В дальнейшем это соединение получило название люизит.

Для защиты от этих ОВ кожно-нарывного действия требуется не только противогаз, но и специальные виды защитной одежды, что значительно усложняет выполнение боевых обязанностей.

В мирное время свойствами ОВ кожно-резорбтивного действия обладают сильнодействующие ядовитые вещества (СДЯВ) типа произ­водных фенола. Они являются важными исходными продуктами для химической промышленности, и их получают в больших количествах. Они давно применяются в качестве гербицидов, инсектицидов и средств защиты древесины.

Токсикологическая характеристика ингибиторов синтеза белка и клеточного деления (ипритов и люизита):

1. Способность поражать организм человека в любых агрегатных сос­тояниях (парообразном, капельно-жидком, аэрозольном).

2. Способность проникать в организм любым путём (ингаляционным, перкутанным, пероральным).

3. ОВ этой группы являются высокотоксичными ядами, способными выз­вать смертельные поражения. Смертельная концентрация иприта при ингаляционном воздействии равна 1,5-2 мг/л при экспози­ции 1 минута. Смертельная перкутанная доза равна 60 мг/кг (примерно объём одной капли). Токсичность люизита: при попада­нии на кожу в дозе 30 мг/кг – смерть, пары и аэрозоли в концент­рации 0,25 мг/л и при экспозиции 15 мин приводят к смерти.

4. Клиническая картина интоксикации характеризуется клиникой местновоспалительных изменений на месте аппликации яда и клиникой общерезорбтивного действия всосавшегося вещества.

5. Контакт с ипритом не сопровождается неприятными ощущениями (немой контакт). При контакте с люизитом ощущается болезненность.

6. ОВ кожно-нарывного действия отличаются способностью глубоко проникать в различные материалы. Они легко впитываются в дерево, кожу, ткань, резину, и с трудом оттуда удаляются. Этим объясня­ется быстрое проникновение их через обычное обмундирование.

7. У ипритов выражено кумулятивное действие и установлено, что контакт с этими ядами вызывает сенсибилизацию к ним.

8. Иприты не имеют антидотов. Антидоты люизита известны (унитиол, БАЛ, дикаптол).

9. При применении ОВ кожно-нарывного действия формируется стойкий хими­ческий очаг замедленного действия ОВ.

10. Производные фенола являются типичными сжигающими препаратами, которые разъедают части растения. Эти соединения оказывают токсическое действие на человека и животных, как при вдыхании, так и через кожу.

Иприты.

Сернистый иприт – тяжёлая маслянистая жидкость, в чистом виде бесцветная, без запаха, в неочищенном виде – тёмного цвета, обладает запахом горчицы или чеснока (содержит 17-18% серы). Температура кипения 219С°. Тяжелее воды в 1,3 раза. В воде пло­хо растворим, хорошо растворяется в органических растворителях, в других ОВ и сам растворяет их. Гидролиз идёт с образованием нетоксичных продуктов. Обезвреживается хлорсодержащими вещества­ми.

Химически чистый азотистый иприт – это бесцветная жидкость, а технический продукт – светло-коричневая жидкость, со слабым запахом резеды. Температура кипения 233°С, поэтому является более стойким веществом, чем сернистый иприт. В воде растворяется плохо, хорошо растворяется в органических растворителях и липидах. Азотистый иприт в воде гидролизуется очень медленно с образова­нием нетоксичных конечных продуктов. Дегазируется также хлорсодержащими веществами, но труднее сернистого иприта.

Для объяснения механизма действия ипритов (остаётся до конца не изученным) существуют следующие теории:

1. Иприты являются алкилирующими ядами. На месте аппликации яда в силу его высоких концентраций алкилирование белков приводит к их денатурации и развитию клиники местных воспалительно-некротических изменений. 80% яда при этом поступает в кровь и распределяется между клетками и тканями организма, особенно тканями богатыми жирами. Механизм действия ипритов объясняется их способностью алкилировать пуриновые основания, входящие в состав ДНК и РНК. Наибольшей чувствительностью к иприту отличаются гуанин и аденин. Нарушение нуклеинового обмена приводит к цитостатическому эффекту – угнетаются процессы деления, размножения и роста клеток. Особенно это заметно у быстроразмножающихся клеток в стадии митоза (кровь, эпителий кишечника). Более поздние нарушения генного аппарата клеток реализуются как мутагенное, тератогенное и бластомогенное действие.

2. Согласно второй теории иприты обладают лучеподобным действием. Имеются данные, указывающие на активирование ипритов в тканях организма с образованием ониевых соединений, причем сернистый иприт при гидролизе образует сульфониевые ионы, а азотистый иприт – этиленимониевые ионы, несущие электрозаряды, подобно радиоактивным излучениям, вызывающим ионизацию сред организма.

Радиозащитные средства (радиопротекторы), такие, как цистамин и др., обладают свойствами уменьшать тяжесть поражений ипритами.

3. На основании биохимических исследований было установлено, что иприт и его метаболиты оказывают выраженное действие на ферментные системы, особенно на те, которые активируют протеолитические процессы и тормозят анаэробный гликолиз (гексокиназы, холинацетилазы, ацетилхолинэстеразы и т.д.). Являясь ферментными ядами, они инактивируют более 30 ферментов в организме, что сказывается на угнетении всех видов обмена веществ, на снижении валового обмена, но преимущественно при поражении ипритами страдает белковый обмен.

Анализ механизма действия и клиника ипритной интоксикации показывает, что в патогенезе ипритных поражений имеются три основных клинических синдрома:

1) местные воспалительно-некротические изменения;

2) шокоподобное состояние;

3) лучевой синдром.

Проявления токсического процесса.По степени тяжести поражения и месту поступления ипритов в клинике местных воспалительно-некротических изменений выделяют следующие нозологические формы:

Поражение кожи сернистым ипритом возникает в парообразном и жидком состоянии, хотя основная масса яда всасывается через протоки потовых и сальных желез, волосяных фолликул. Клеточные и соединительнотканные элементы кожи проходимы для иприта.

Различные участки кожи неодинаковы по чувствительности: наиболее чувствительны места с нежной кожей и большим содержанием потовых желез (область гениталий, подмышечных впадин, внутренняя поверхность бёдер).

Симптомы поражения кожи, в случае поражения парообразным ипритом проявляются через определенный период, продолжительность которого варьирует от 5 до 15 часов и через 4-6 часов при попадании жидкого иприта.

При поражении парообразным ипритом может развиваться только эритема, которая через неделю исчезает, а на ее месте длительное время сохраняется выраженная пигментация.

Иприт в капельно-жидком состоянии при попадании на кожу приводит к более тяжёлым поражениям. Эритема развивается на отёчных тканях, сопровождается болезненностью, ощущением жара и зуда. Появляющиеся вслед за ней мелкие пузыри располагаются по краям эритемы –"жемчужное ожерелье", а затем сливаются в крупные пузыри. В буллёзной стадии выделяют поверхностную и глубокую формы. При поверхностной форме процесс локализуется в эпидермисе выше папиллярного слоя, а при глубокой – распространяется ниже папиллярного слоя кожи, сопровождается отторжением некротизированной кожи и обнажением язвенной поверхности. Течение поражения в тяжёлой степени осложняется присоединением вторичной инфекции, в результате чего развиваются язвенно-некротические изменения. Заживление таких язв происходит крайне медленно. На месте язвы обычно остаётся рубец, окружённый пигментированной кожей. Повышенная чувствительность к иприту при повторных кожных поражениях выражается в рецидивировании воспалительного процесса на месте первого поражения кожи независимо от локализации повторных воздействий. Это свидетельствует о сенсибилизации к иприту.

Глаза наиболее чувствительны к иприту: поражение возникает при воздействии парообразным ипритом в концентрации 0,005 мг/л. Симптомы поражения глаз появляются между получасом и тремя часами после воздействия иприта. При этом возникают ощущения жжения и песка в глазах, светобоязнь, слезотечение, гиперемия и отёк слизистой оболочки век. Всё это явления неосложнённого конъюнктивита, который проходит бесследно через 6-15 дней.

Парообразный иприт в более высокой концентрации или при более длительной экспозиции приводит к поражению, которое расценивают как поражение средней степени тяжести. В таких случаях все указанные симптомы выражены более интенсивно, отёк с конъюнктивы распространяется на кожу век. Конъюнктива гиперемирована и окружает роговицу в виде отёчного валика (хемоз). Длительность поражения 20-30 дней. Изменения зрения в последующем не бывает.

Особенно тяжёлая картина поражения наблюдается при попадании жидкого иприта в глаза. Помимо конъюнктивы, в патологический процесс вовлекается роговица. Это приводит к развитию кератоконъюнктивита. Конъюнктива и роговица теряют свой блеск, мутнеют. Эпителий и поверхностные слои роговицы некротизируются и отторгаются, вследствие чего появляются язвы и помутнение роговицы. При этом всегда снижается острота зрения. Степень нарушения зрения зависит от локализации помутнения роговицы.

В случае присоединения вторичной инфекции образуются склерозирующие язвы, сопровождающиеся проникновением гноя в переднюю камеру (гипопион), воспалением радужной оболочки (ирит) или радужной оболочки и цилиарного тела (иридоциклит). В случае прободения роговицы инфекция проникает в стекловидное тело. Такое обширное поражение называется панофтальмитом и всегда заканчивается гибелью глаза.

Продолжительность скрытого периода при поражении органов дыхания варьирует от 2 до 6 ч при тяжёлых поражениях и поражениях средней тяжести и более 12 ч при лёгких формах. Вслед за скрытым периодом появляются признаки воспаления дыхательных путей. Начало поражения характеризуется появлением насморка (ринит), затруднением при глотании (фарингит), саднением за грудиной, осиплостью голоса, а иногда и потерей его (афония), т.е. признаками ларингита. В лёгких случаях поражение этим ограничивается и острый ринофаринголарингит через 10-12 дней проходит.

Поражение средней степени тяжести характеризуется проявлениями трахеобронхита: вначале сухим мучительным кашлем, а затем с выделением гнойной мокроты, болями за грудиной. Выздоровление наступает через 30-40 дней.

При тяжёлой степени поражения симптомы воспаления дыхательных путей бывают значительно выраженными уже на вторые сутки. При кашле отходит обильная слизисто-гнойная мокрота, в которой могут быть обрывки слизистой оболочки трахеи. Это так называемые псевдомембраны, состоящие из некротизированной слизистой, фибрина и форменных элементов крови. Их появление связано с некрозом слизистых оболочек дыхательных путей. Псевдомембранозное воспаление – характерный признак тяжёлой формы поражения дыхательных путей. Эта форма отравления протекает с высоким подъёмом температуры тела, учащением пульса и дыхания, что свидетельствует о присоединении вторичной инфекции и развитии бронхопневмонии. Нередко бронхопневмония переходит в абсцесс или гангрену лёгких.

Поражение ЖКТ возможно при употреблении заражённых продуктов питания и воды. Смерть наступает при попадании внутрь 50 мг отравляющего вещества. Сразу же после попадания яда в желудок появляются тошнота и рвота, боли в эпигастральной области. Такое состояние наблюдается в течение нескольких часов, возможен понос. Затем боли и рвота прекращаются и развиваются симптомы общего отравления: слабость, судороги или ступорозное состояние. Все это делает течение интоксикации и прогноз при таком пути поступления ОВ крайне тяжёлыми.

Начиная со средней степени тяжести, на клинику вышеприведённых нозологических форм аппликационных поражений ипритом наслаивается клиника общерезорбтивного действия этого ОВ.

Нарушение деятельности нервной системы выражается в развитии депрессии, ступора, мышечной слабости. С первых дней интоксикации повышается температура тела, с присоединением вторичной инфекции она достигает 38-40°С.

Рано выявляются признаки поражения органов кроветворения: костного мозга, лимфатических узлов и селезёнки. Кратковременный лейкоцитоз сменяется лейкопенией, величина которой зависит от степени поражения.

Поражение почек проявляется симптомами токсического нефрита. Происходит глубокое нарушение обмена веществ, приводящее к резкому падению веса тела, а в тяжёлых случаях развивается кахексия. В моче увеличивается содержание азота, фосфора, креатинина, креатина и серы.

Люизит.

Свежеперегнанный люизит – бесцветная жидкость, через некоторое время приобретающая тёмную окраску с фиолетовым оттенком. Запах люизита напоминает запах растёртых листьев герани. Температура кипения 196°С. Плохо растворим в воде, хорошо растворяется в жирах, смазках.

После растворения в воде люизит довольно быстро гидролизуется с образованием хлорвиниларсеноксида, который по токсичности не уступает люизиту (трехвалентный мышьяк!). Дегазируется, в основном, хлорсодержащими веществами.

Механизм действия люизита заключается в следующем:

Во-пер­вых, люизит является тиоловым ядом. Проникая в ткани, люизит повреждает те ферментные системы, которые богаты тиоловыми группами, причём наиболее ранимой оказывается пируватоксидазная система, что обус­ловливает, наряду с угнетением общего обмена веществ, преимущест­венное угнетение углеводного обмена.

Во-вторых, люизит является сосудистым ядом, вызывающим паралитическое расширение капилляров, нарушение проницаемости сосудистой стенки, в результате чего на месте аппликации яда всегда выражен отёк.

Особенность патогенеза люизитной интоксикации в отличие от ипритной интоксикации заключа­ется в том, что при поражении люизитом более резче страдает сердечно-сосудистая система (сосудистый яд!), нет кахексии, изменения со стороны крови протекают по типу токсико-инфекционных, сохранена иммунная система.

Люизит в капельно-жидком состоянии быстро проникает через кожу (в течение 3-5 мин). Скрытый период практически отсутствует. Сразу ощущается боль, жжение.

Воспалительно-некротические изменения при поражении кожи люизитом развиваются быстрее, чем при поражении ипритом. Однако процесс заживления при этом отличается более благоприятным течением.

При поражении кожи парами люизита наблюдается скрытый период продолжительностью 4-6ч., за которым следует период развития эритемы. Заживление наступает в среднем через 8-10 дней.

При действии паров люизита на глаза в момент контакта появляет­ся чувство жжения, боль, слезотечение. Лёгкая степень характеризуется симптомами катарального конъюнктивита. Симптомы раздражения довольно быстро проходят.

При средней степени тяжести симптомы раздражения более резко выражены: наблюдается отёк конъюнктивы и век, блефароспазм. На отёчной конъюнктиве появляются мелкоточечные кровоизлияния и оби­льное гнойное отделяемое. Катаральный конъюнктивит переходит в гнойный. Процесс продолжается несколько недель.

При люизитном кератоконъюнктивите через 5-8 ч появляются признаки помутнения роговицы (в виде легкой дымки). Через 10-14 дней кератит проходит и через 20-30 дней наступает выздоровление.

При попадании в глаза люизита в капельно-жидком виде, быстро развивается выраженный отёк всех тканей глаза, резкая гиперемия конъюнктивы, появляются кровоизлияния. Затем формируются очаги некроза роговицы. Заживление происходит быстрее, чем при поражении ипритом, нарушение зрения не происходит.

Люизит уже в низких концентрациях оказывает выраженное раздра­жающее действие на слизистую оболочку верхних дыхательных путей. Пораженные ощущают першение и царапанье в горле, появляется чихание, насморк, кашель, слюнотечение, осиплость голоса. Объективно обнару­живается гиперемия слизистых оболочек зева, гортани, носа и их отёчность. При прекращении контакта с ОВ все эти проявления инток­сикации быстро исчезают.

В более тяжёлых случаях наблюдаются воспалительно-некротические изменения слизистой оболочки трахеи и бронхов. Пораженные ощущают затруднение при дыхании, появляется кашель, отделяется гнойная мокрота с прожилками крови и обрывками некротизированной слизистой дыхательных путей. При аускультации выслушиваются сухие и влажные хрипы. Такая картина острой интоксикации сохраняется в течение нескольких дней.

Люизит в больших концентрациях вызывает развитие токсического отёка лёгких с характерной симптоматикой. Воспалительно-некротические изменения носят еще более выраженный характер. Выздоровление при благоприятном течении наступает только через 4-6 недель.

При попадании люизита в ЖКТ почти сразу появляются тошнота, рвота (рвотные массы с запахом люизита и примесью крови). Наблюдаются воспалительно-некротические изменения в пищеводе и желудке. Выздоровление происходит медленно.

При тяжёлых поражениях люизитом независимо от аппликации раз­виваются симптомы, обусловленные резорбтивным действием яда. Люизит, как и другие соединения трехвалентного мышьяка, является сосудистым ядом. Он вызывает паралич сосудодвигательного центра и парез мелких сосудов (артериол и капилляров). Поэтому на фоне тяжёлой интоксикации прогрессивно снижается артериальное давление. Развивается коллапс. Кровь скапливается во внутренних органах, в результате чего снижается объём циркулирующей крови. При этом ухудшается кровоснабжение жизнен­но важных органов, особенно ЦНС и сердца. Под влиянием люизита увеличивается проницаемость сосудистых стенок, что приводит к выходу сосудистой жидкости в полости и ткани. Развивается отёк лёгких, гид­роторакс, гидроперикард.

Влияние на ЦНС проявляется в первоначальном возбуждении, в дальнейшем функции ЦНС угнетаются.

Потеря аппетита и адинамия свидетельствуют о нарушении обмена веществ. Особенно страдает углеводный обмен (отмечается повышение содержания сахара, пировиноградной и молочной кислот в крови пора­жённых).

Бромистый метил (бромметил, метилбромид или монобромистый метан) (СНзВr)газ с запахом эфира. В капельно-жидком состоянии проникает через резиновые перчатки, сапоги. Используется как техническое средство метилирования, содержится в огнетушителях, является инсектицидом. Агрегатное состояние в очаге: газ, аэрозоль, жидкость.

Обладает местным и резорбтивным действием. Резорбция возможна при ингаляции. Поражающая токсодоза метилбромида 3,5 г •мин/м³.

Хлорметил (метилхлорид или монохлористый метан) (СНзCl)– бесцветный газ. Используется как техническое средство метилирования, в холодильной и лакокрасочной промышленностях. Входит в состав огнетушителей и пестицидов. Летальная доза около 2 об. % в течение 2 часов.

Механизм резорбтивного действия бромметила, хлорметила, йодметила: всасывание осуществляется через слизистые оболочки и через кожу. Выведение из организма происходит относительно медленно, отчасти с выдыхаемым воздухом (что определяется по запаху). В ходе метаболизма образуется метанол, формальдегид, муравьиная кислота, нарушается синтез метионина, холина, серотонина, алкилирование нуклеиновых кислот, ферментов, содержащих SН- группы, активируются свободнорадикальные процессы окисления.

Последствия перенесённой интоксикации: астенизация, нарушение памяти, эмоциональная лабильность, ослабление остроты зрения, атаксия.

Интоксикация метилбромидом. В наиболее лёгких случаях интоксикации возникают головная боль, головокружение, тошнота, рвота, сонливость, апатия, легкий тремор. При утяжелении состояния отмечаются боли в ногах, онемение конечностей, расстройство координации движения и речи, приступы психомоторного возбуждения, галлюцинации, умственная скованность, поражение почек.

В крайне тяжёлых случаях развиваются судорожный синдром, тризм жевательной мускулатуры, затем кома. В этом периоде рефлексы угнетены, зрачки расширены, дыхание глубокое, аритмичное. Бессознательное состояние может сохраняться в течение нескольких суток. Нередко на этом фоне развиваются токсический отёк лёгких, острая почечная недостаточность. По выходе из состояния комы – нистагм, расстройство речи, слуха, чувствительности.

Для поражения бромистым метилом характерно наличие периода относительного благополучия продолжительностью до нескольких недель между острой фазой и «второй волной» интоксикации, являющейся проявлением органического поражения ЦНС.

Диметилсульфат (диметиловый эфир серной кислоты)– бесцветная, нерастворимая в воде, очень опасная жидкость (пары), не обладающая никаким запахом. Используется в лабораторной практике и промышленности как важное метилирующее средство.

Летальная доза при приёме внутрь 1-5 г или около 0,01 об.% в течение 10 мин.

Вследствие разложение диметилсульфата на серную кислоту (вызывает местную реакцию) и метанол (воздействие на ЦНС) повреждаются слизистые оболочки: химический ожог и анестезия (недооценка этого может привести к смертельной опасности). После всасывания (в том числе через кожу) поражаются сосуды и ЦНС, позднее возможно также поражение паренхиматозных органов.

Интоксикация диметилсульфатом. Чаще всего в течение первых часов после ингаляции развиваются болезненные конъюнктивиты, хемоз, ожог роговицы, блефароспазм, тяжёлое раздражение дыхательных путей с переходом в отёк лёгкого или пневмонию. Иногда возникают нарушения в ЦНС.

После воздействия на кожу или приёма внутрь могут появиться ожоги I и III степени, а также симптомы со стороны ЦНС (судороги, паралич, кома) или коллапс.