Медицинские средства защиты при интоксикации ФОС.

В настоящее время из антидотных средств для лечения отравлений ФОС используют холинолитики и реактиваторы АХЭ. Холинолитики избирательно конкурируют с АХ и ФОС за взаимодействие с холинорецепторами. Они связываются с постсинаптическими рецепторами, защищая их от гиперактивации ацетилхолином, накапливающимся в избытке в синаптической щели.

Холинолитики снижают чувствительность холинорецепторов к АХ и холиномиметикам. Холинолитики делятся на мускарино- и никотинолитики, а также на центральные и периферические. При создании профилактических противоядий используют центральные холинолитики, а лечебных - периферические.

Принципы антидотной терапии холинолитиками отравлений ФОС:

1. Использование многокомпонентных рецептур. Холинолитики различных групп не являются полными антагонистами ФОС, так как, блокируя лишь определенный тип рецепторов, устраняют эффекты, инициируемые возбуждением только рецепторов этого типа. Поэтому должны использоваться многокомпонентные рецептуры, состоящие из холинолитиков различных групп (центральных и периферических, М-и Н-холинолитиков).

2. Использование доз, превышающих максимально разрешенные. При тяжелом отравлении в условиях гипоксии чувствительность к холинолитикам резко снижается. Для получения антидотного эффекта препараты следует вводить в дозах, во много раз превосходящих фармакопейные. Атропин вводят до появления признаков переатропинизации: сухость и гиперемия кожных покровов, прекращение саливации, расширение зрачка, тахикардия.

3. Частое повторное введение холинолитиков. Продолжительность действия холинолитиков в организме на фоне тяжелой интоксикации ФОС резко сокращается и составляет не более 1-3 ч. Это делает необходимым повторное назначение холинолитиков при отравлениях.

Из холинолитиков чаще применяется атропин. Атропин – это М-холинолитик преимущественно периферического действия, устраняет такие проявления интоксикации, как бронхоспазм, бронхорея, брадикардия, тошнота, рвота, боли в животе, понос, гиперсаливация. Атропин не защищает никотиновые рецепторы от токсического действия ФОС и, следовательно, не устраняет явления, связанные с перевозбуждением нейронов симпатических ганглиев (нарушения гемодинамики), нервно-мышечных синапсов (фасцикулляции, паралич мускулатуры). Атропин обладает слабой противосудорожной активностью.

В зависимости от тяжести интоксикации атропин вводят внутримышечно в дозе от 2 до 6 мг одномоментно внутримышечно. Доза атропина определяется по клиническим показаниям. При легкой интоксикации вещество вводят внутримышечно в дозе 2 мг. При отравлении средней степени тяжести внут­римышечно вводят 4 мг атропина, а затем каждые 10 мин по 2 мг вещества до полного исчезновения симптоматики и появления признаков легкой переатропинизации (сухость и покраснение кожных покровов, прекращение саливации, расширение зрачка, учащение пульса). Тяжело пораженному ФОС вводят внутривенно (или внутримышечно) 4-6 мг атропина, а затем через каждые 5-10 мин по 2 мг. В течение первых суток может по­требоваться до 100 мг и более атропина.

Для устранения спазма аккомодации несколько капель 0,1% раствора атропина вносят в конъюнктивальный мешок.

Необходимость введения атропина в больших дозах делает чрезвычайно опасным случайное (ошибочное) его назначение неотравленным людям (неправильный диагноз, паника). В таких случаях развиваются признаки отравления антидотом: покраснение кожных покровов, сухость во рту, жажда, мидриаз, ухудшение зрения вблизи (паралич аккомодации), тахикардия, головокружение, нарушение ориентации, галлюцинации.

Для максимально быстрого оказания помощи пораженным должны использоваться эффективные и относительно безопасные при неадекватном ошибочном использовании рецептуры. К таким препаратам относятся афин, будаксим, тарен. Тарен - комплексный препарат на основе холинолитиков и обратимого ингибитора холинэстеразы. Этот препарат входит в состав аптечки индивидуальной АИ-2.

Реактиваторы ацетилхолинэстеразы. Восстановление каталитической активности холинэстеразы, угнетенной ФОС, определяется как процесс реактивации. Фармакологические препараты, способные ускорять этот процесс, называются реактиваторами холинэстеразы и являются биохимическими антагонистами ФОС.

Образовавшаяся при отравлении связь ФОС-АХЭ, до процессов «старения» фермента, обратима. При этом существует ряд соединений (гидроксиламин, гидроксамовые кислоты, оксимы), которые конкурентно вытесняют АХЭ, соединяются с ФОС и нейтрализуют его. Это приводит к восстановлению ферментативной активности АХЭ. Помимо дефосфорилирования холинэстеразы и восстановления её активности, реактиваторы способны деблокировать (десенсибилизировать) холинорецепторы и восстанавливать их функцию, нейтрализовать ФОС, циркулирующие в крови. Оксимы образуют связь с атомом фосфора, замещая при этом подвижную группу в молекуле ФОС, в результате образуется комплекс яда с оксимом, который, распадаясь, даёт неактивное соединение.

Под влиянием реактиваторов холинэстеразы ускоряется восстановление сознания у поражённых, ослабляется выраженность бронхоспазма, спазма кишечника, ослабляются или прекращаются фибриллярные мышечные подёргивания, предупреждается развитие мышечной слабости, нормализуется функция нервно-мышечных синапсов, восстанавливается деятельность дыхательной мускулатуры, что приводит к ослаблению гипоксии.

Наиболее изученными и эффективными реактиваторами АХЭ при поражениях ФОС являются:

1. 2-ПАМ (пиридин-2-альдокимйодид), синоним – пралидоксим;

2. ТМБ-4 (дипироксим), 1,3-бис(N-пиридиний-4-альдоксим)-пропандибромид;

3. LuH-6, 1,1-диметилэфир-бис-(4-оксиминометилпиридиний)-дихлорид, синонимы: обидоксим, токсогонин;

4. Изонитрозин (1-диметиламино-2-изонитрозобутанон-3-гидрохлорид).

Пралидоксим рекомендуют вводить повторно с интервалом 20 мин внутривенно (или внутримышечно) в дозе 500-2000 мг (иначе 10% раствор 2-4 мл подкожно), дипироксим вводят в дозе 150-250 мг (иначе 15% раствор 1-2 мл подкожно или в/м). Токсогонин (обидоксим) – 25% раствор 1 мл подкожно. При необходимости инъекции можно повторить спустя 4-6 ч после первого введения. Возможно внутривенное капельное введение препаратов в указанных дозах со скоростью: 2-ПАМ – 100 мг/мин, ТМБ-4 – 25 мг/мин.

При лечении острых отравлений ФОС реактиваторы холинэстеразы применяются в сочетании с холинолитиками (атропин, амизил, пентафен).

Профилактические антидоты ФОС. Установлено, что профилактическое введение обратимых ингибиторов холинэстеразы, как проникающих (физостигмин, галантамин, аминостигмин), так и непроникающих (пиридостигмин) через гематоэнцефалический барьер, обеспечивает защиту от высокотоксичных ФОС. Наибольшей активностью обладают проникающие через ГЭБ вещества.

Профилактический эффект при воздействии ФОС наблюдается при заблаговременном введении обратимых ингибиторов. Человек бессимптомно переносит карбамилирование 20-30% ацетилхолинэстеразы. В этих условиях ФОС, попавшее в организм, не фиксируется на мишенях, а быстро разрушается, карбамат покидает эстеразный центр холинэстеразы, активность которой восстанавливается.

В состав отечественных профилактических антидотов из группы обратимых ингибиторов холинэстеразы входит аминостигмин – вещество, защищающее не только периферические, но и центральные холинергические синапсы. Для купирования некоторых неблагоприятных эффектов, связанных с угнетением холинэстеразы обратимым ингибитором, а также для дополнительной защиты холинорецепторов от действия ФОС в состав профилактических антидотов вводят холинолитики (например, тарен). Этот препарат применяется в угрожаемый период не менее чем за 30-40 мин до возможного поражения ФОС. Продолжительность защитного действия не менее 6-8 ч.