Роль внеклеточного матрикса и механических напряжений в регуляции клеточной дифференцировки.

Внешние факторы дифференцировки можно разделить на химические и механические. Из механических факторов наиболее хорошо изучен фактор натяжения.

Химические факторы:

- связывание лиганда, пришедшего извне, с рецептором клетки: дистантные взаимодействия (когда лиганд пришел с расстояния, многократно превышающего поперечник клетки), контактные (когда лиганд произведен соседней клеткой) и короткодистантные (когда лиганд продуцировала клетка, расстояние до которой сопостовимо с несколькими поперечниками клетки).

Короткодистантные взаимодкйствия особенно важны т.к. именно на них основаны действия ньюкуповской индукции (индукция мезодермы на стадии средней-поздней бластулы) и шпемановской индукции (индукция нейральных закладок из эмбриональной эктодермы хордомезодермой).

При контактных взаимодействиях лиганд может быть встроен в мембрану своей клетки или перемещаться вдоль нее. Это обоюдные взаимодействия. Кроме того, лиганд может быть иммобилизован на компонентах внеклеточного матрикса, что, например, играет важную роль в дифференцировке клеток мезодермального происхождения.

Механическое напряжение: механическое напряжение играет важную роль в ориентации морфогенетических клеточных движений. Кроме того, в дальнейшем развитии механическое напряжение играет важную роль и в дифференцировке клеток. Например, дифференцировка клеток глазного зачатка определяется растяжением-сжатием: если эпителий растянут, то клетки дифференцируются в пигментный эпителий (при развитии эта сторона становится более выпуклой), а если растяжения нет, то образовывается сетчатка. При нормальном развитии это поддерживается силами внутриглазного давления. В экспериментах удавалось получать из зачатка сплошной пигментный эпителий (при распластывании ткани) и сплошную сетчатку (при условиях отсутствия растяжения). При проколе глазной камеры уже дифференцированный пигментный эпителий преобразовывался в сетчатку из-за отсутствия натяжения.

Механическое напряжения изменяет биохимию клетки - влияет на скорость синтеза нуклеиновых кислот и белков. Некоторые типы клеток дифференцируются только в условиях натяжения. Например, фибробласты, остеобласты, хондроциты не дифференцируются в суспензиии, но дифференцируются только в посеве на растянутый субстрат. А эритроидные клетки синтезируют глобиновую мРНК и гемоглобин только в суспензии, но никак не растянутыми. Клеткам эндотелия для активации генов и нормального синтеза белков необходимо пульсирующее натяжение.

У дрозофилы по крайней мере один ген, экспрессирующийся в области эмбриональной глотки, активируется давлением клеток задних отделов кишечной трубки. Если этого давления нет, ген не активируется. Если создать это давление искусственно, он активируется.

Механическое давление способствует связыванию в клеточных ядрах белка бета-катенина, который регулирует ряд ключевых процессов развития. Например, определяет дорсальную сторону зародыша амфибии и активирует гены, кодирующие эмбриональные индукции.

Ряд авторов полагает, что ткани зародышей и взрослых буквально пронизаны сетью фибрилл, находящихся в напряженном состоянии. В межклеточных пространствах эта сеть состоит из элементов внеклеточного матрикса (в основном, коллагена различных типов и фибронектина, который особо важен в данрой роли у зародышей).

Напряжение, возикающие во внеклеточном матриксе передаются через белки интегрины на особые участки клеточной мембраны, преимущественно фокальные контакты. Около них сосредоточены важные ферментные комплексы и элементы цитоскелета промежуточные и микрофиламенты). Они запускают разнообразные внутриклеточные сигнальные пути, где в качестве вторичного посредника нередко выступает Са2+.

Фибриллярные структуры непрерывны вплоть до ядра, где элементы цитоскелета связываются с волокнами ядерного матрикса, а те, в свою очередь, связаны с ДНК интерфазных хромосом. При короткой интерфазе хромосомы сохраняют т.н. ориентацию Рабля (центромерами к противоположным стенкам дочерних клеток), которую они приобрели в телофазе митоза. А если интерфаза длинная, то ориентация Рабля нарушается, хотя хромосомы прикреплены к ядерной оболочке в определенных местах. Характер и места прикрепления хроматина на разных стадиях развития эмбриона может отличаться.

Существуют теории о том, что в межклеточном веществе сигналы передаются по твердым субстратам, сделанных из определенных белковых молекул. А из этого делается вывод о наличии волн конформационных перестроек, прокатывающихся по белковым конструкциям при передаче сигнала.