Клиническая фармакология гиполипидемических средств.
А. КФ гиполипидемических средств (ГЛС).
1. Общеизвестно, что АЗ является грозным и коварным спутником разнообрзной кардио-васкулярной патологии.
2. Более того, значительное число ее нозологических форм является прямым следствием атероматорных изменений в органах и тканях (в основном сосудах).
3. Следует отметить, что % инвалидности и летальности от ИВП, ассоциированной с АЗ, неуклонно возрастает.
4. Самое начальное заключается в том, что данные проблемы чаще все касаются более молодого контингента населения в диапозоне от 35 до 55 лет.
Факторы риска АЗ.
1. Пожилой возраст.
2. Мужской пол.
3. Отягощенная наследственность.
4. Артериальная гипертензия.
5. Сахарный диабет.
6. Отрицательные эмоции.
7. Гиподинамия.
8. Избыточная масса тела.
9. Курение.
10. Употребление кофе.
11. ДЛП.
ДЛП - один из важных факторов риска АЗ. ДЛП - это патологический вариант нарушения функции ЛТС крови, осуществляющей транспорт к тканям и обратно ХС, неотъемлемого компонента мембран клеток. При нарушении функции ЛТС наблюдается избыточное отложение в тканях ХС с последующим появлением, в частности в сосудах:
а) липидных полос;
б) фиброзных бляшек и в них: гемодрагий, кальцидикаций, некроза, тромбоза и т.д.
Основными траспортными компонентами ЛСТ крови являются:
ЛПОНП, ЛПНП - прямой транспорт
ЛПВП - обратный транспорт
Критерии классификации ДЛП
Первичные и вторичные (по происхождению).
Первичные - обусловленные дефектом генетического механизма синтеза и утилизации компонентов ЛТС ( а также участников), т. е. это наследственные ДЛП. Встречаются довольно часто.
Вторичные - ДЛП, при которых нарушения функции ЛТС крови возникает на фоне каких- либо патологических процессов в организме или под влиянием факторов внешней среды.
1. Сахарный диабет.
2. Хронический алкоголизм.
3. Заболевание ЖКТ (кишечник).
4. Заболевание печени, поджелудочной железы.
5. Холестаз.
6. Заболевания почек (нефроз).
7. Гипотиреоз.
II. По клиническому признаку: - доклинический этап развития; клиническое течение.
III. По типам (по Фредриксону, 70-е годы).
I. - Экзогенная гиперлипидемия. В крови повышается уровень ХР, ТГ. Системы: увеличение печени, пакреатит. АЗ и ИВП - практически не встречаются.
II а. - Повышение уровня ЛПНП и ХС ЛПНП. ОТГ- в N. Характерно раннее развитие АЗ коронарных сосудов.
II б. - Повышается уровень ЛПНП и ХС ЛПНП. ОТГ - повышается. Характерно раннее развитие АЗ коронарных сосудов.
III. Повышение ХС и ТГ в ЛПОНП. У взрослых артерий п/конечностей.
IV. Повышение ОТГ в ЛПОНП уровня ХС в N. Взрослые и пожилые. Поражение коронарных и др. сосудов. Диабет, ожирение.
В N - ОХС- до 6,45 ммоль/л
n ХСЛПНП - до 5,05 ммоль/л
n ОТГ- до 2,25 ммоль/л
n ХСЛПВП- 0,9-2.15 ммоль/л
n ИА= (ОХС-ХСЛПВП) : ХСЛПВП = не больше 3.
Проблемы коррекции ДЛП.
1. Немедикаментозные методы - диета 2-4 мес. (снижение массы тела, двигательная активность, отказание от курения и др.).
2. Медикаментозные методы - ( направления):
а) Угнетение синтеза эндогенного ХС и ТГ (блокада ГМГ - КоА- Р).
б) Угнетение синтеза ЛПОНП и ЛПНП печенью.
в) Увеличение синтеза ЛПВП.
г) Снижение ХС в ЛПНП и повышение ХС в ЛПВП.
д) Модификация структуры ЛПНП (¯ ПОЛ, детергенты).
е) Увеличение метаболизма (захвата) ЛПНП рецепторно- опосредуемым путем.
ж) Увеличение активности ЛХАТ (лецитин- холестерон ацил рифинацин ХС и его накопление в ЛПВП ( поддержание сердечности ЛПВП).
з) Угнетение АХАТ (ацил КоА- холестерол ацил трасферазы): снижение эстерификации ХС в энтероцитах и его накоплении в ХМ.
и) Индукция катаболизма ХС в желч. кислоте.
к) Связ. желч. кислот в кишечнике, что приводит к снижению всасывания ХС пищи.
Группы ЛС, применяемые для коррекции ДЛП.
ФИБРАТЫ
Производные фиброевой (фибреновой кислоты). Они одни из первых заняли место в ряду ГЛС.
Механизм:
1. Ускоряет отток ХС из ткани в кровь.
2. Угнетают синтез ТГ.
3. Угнетают ГМГ -Ко А-Р.
4. Повышают активность ЛЛ (катаболизм ЛПОНП усиливается).
Препараты:
а) Клофибрат (мисклерон, липамид). Clofibratum капс. 250 мг.
Показания: ДЛП II-IV типа (особенно III).
Доза: 500 мг 3-4 р. в день.
ПЭ: гепатомегелия, холелитиаз, мышечные расстройства, ЖКТ (тошнота, боли в животе).
б) Фенофибрат (липантил, процетофен). Phenofibratum капс. 100 мг.
Доза: 200-300 мг/сут (100 -200 - утром, 100 - вечером).
в) Безафибрат (безалип, безамидин, цедур). Berafibratum т. 200 мг.
Доза: 600 мг/сут (200 х 3), цедур- 400 мг/сут (утром).
г) Ципрофибрат (липанор). Ciprofibratum капс. 100 мг.
Доза: 100 мг/сут (однократно).
Особенности:
n в большей степени снижается ТГ.
n Т50 - 80 час. и быстро всас. ПК - 1 час.
n снижение уровня фибриногена (независимый фактор риска ИБС)
n улучшает толерантность к глюкозе у больных с сахарным диабетом.
д) Гемфиброзил (лопид, гевилон). Gemfibrozil капс. 300 мг.
n снижение ТГ, мочевой кислоты, ЛПНП
n повышение ЛПНП
Доза: 1200 мг/сут (600-600).
!!! Фибраты II поколения лучше переносятся и их удобно назначать для длительного лечения.
Комбинированные фибраты:
Дуолип - клофибрат + метилксантин
Илинофибрат - клофибрат + никотиновая кислота
СТАТИНЫ.
Получены в 1977 г. японским микробиологи А. Эндо. Изолирваны (мевастатин- родонигльсин) из Penicillium eitrinum. Сейчас не применяются.
Механизм:
n ингибирование ГМГ - КоА- Р, что сопровождается снижением ОХС, ХСЛПНП, повышением ЛПВП;
n стимуляция синтеза рецепторов ЛПНП в печени, что повышает их способность захватывать ЛПНП из крови (снижение ЛПНП).
Особенности:
n высокая гиполипидемическая активность, особенно у лиц с высоким риском ИБС;
n на порядок и больше превышают активность др. ГЛС;
n хорошая переносимость (ПЭ не больше 1%);
n нет привыкания (длительно применять);
n синергизм с др. ГЛС (комб.);
n возможен разнос АЗ в тканях
ПЭ: ЖКТ (диспепсия), кожа (сыпь, зуд), ЦНС (нарушение сна), эизим. реакции (повышение ЩФ, АсАг, АкАТ) катаранта.
Препараты:
а) Ловастатин (левакор). Lovastatinum т. 10, 20 и 40 мг.
Доза: 10-20 мг- 80 мг/сут. 1-2 р. в день (однократно вечером).
б) Правастатин (правазин, липревил).
Доза: 10-20 мг- 40 мг/сут. 1-2 р. в день (1 р.- утром).
в) Симвастатин (денин, зокор). Simvagtayium т. 5,20 и 40 мг.
Доза: 10-40 мг/сут. однократно вечером.
г) Флувастатин (лескол). Fluvastatinum капс. 20 мг.
Доза: 20 мг 1 р. в день.
Статины наиболее эффективны при:
1) ДЛП с повышенным уровнем ЛПНП и ХСЛПНП.
2) Первичные ДЛП с ГХЛ.
3) ДЛП комбинированного типа: ГХЛ + повышение ОТГ.
НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА И ЕЕ АНАЛОГИ.
1) Главным достоинством никотиновой кислоты (ниацин) является ее выраженная способность понижать уровень ОТГ в сыворотке крови, что позволяет назначать ее при ДЛП III, IV и V типов.
2) Механизм: торможение мобилизации НЭЖИ из жировой ткани в кровь, что приводит к снижению синтеза ТГ и ЛПОНП в печени
n усиливается катаболизм хиломикронов (самые большие ЛП)
n усиление оттока ХС из тканей.
3) Сут. доза: 1-2 г. (3-4 приема). При сем. ГХЛ дозу увеличивают до 3-9 г. На 1 прием используют 150-300 мг препарата.
4) ПЭ: встречаются » у 30-40% пациентов:
n гиперемия лица
n кожная реакция
n повышение желудочной секреции
n повышение уровня печен. д-тов
n повышение уровня мочевой кислоты
n снижение толерантности к углеводам у больных СД.
Однако данные ПЭ лишь в 5-6% случаев заставляют прервать терапию.
5) Имеются препараты средней скорости высвобождения -никалекс, особенно полезные при плохой переносимости ниазина (покраснение кожных покровов). Но они часто делают ЖКТ р-ва (раздраж.).
6) Есть буфер. препараты: никангин (снижение ЖКТ эффекты), но обладает гепатотоксичностью.
7) Пролонгирование формы: роникол-реторд.
8) Аналог никотиновой кислоты: аципимокс (ольбетам, ольбемокс)
n выраженно снижение уровня СЖИ и ТГ
n угнетает минолиз
n активирует ЛЛ, что приводит к ускорению катаболизма ЛПОНП и ЛПНП
n снижение ХС в крови
n особенно эф. при ДЛП II-V типов, при накоплении больших кол-в ХС и ТК в крови
n сут. доза - 500 -750 мг (250 х2-3 р. в день) зависит от клиренса креатинина
n переносится лучше: иногда ЖКТ р-ва и астения, сосудистые реакции.
ПРОБУКОЛ (син. лурзель). Probucolum (липонал, фенбутол) т. 250 мг.
Механизм: - вн. «детергенты» активность - связ. ЛПНП и ЛПВП
n снижение уровня ХСЛПНП и ОХС.
n слабо снижается ТГ.
Рекомендуется принимать: - при ДЛП без снижения уровня ЛПВП
n ДЛП семейного типа
n ДЛП II типа
Обладает также: - а/окс. активностью
n а/агрегант. активностью
n связ. с ЖКТ желч. к-ты
Доза: 1 г/сут - однократно (вечером) или разделяется на 2 приема по 500 мг.
ПЭ: не больше 3% случаев: диарея + повышенная QТ (умер.)
СЕКВЕСТРАНТЫ
Механизм: - абсорбция желч. к-т и снижение их эмун. способности для всасывания ХС пищи.
n снижение уровня ХС в ЛПНП и уровня самих ЛПНП.
Характерно: - увеличения в крови уровня ЛПОНП и ОТГ
n комплексная активация синтеза эндоген. ХС, что является основание для их
комб. и др. ГЛС.
Наиболее эффективны при ДЛП IIа типа и при ГХЛ алментарного происхождения.
Препараты:
а) Холестирамин (квестран, вазозан). Сут. доза: 8-32 г. Cholestiravinum пак. гран. 5,0.
б) Колестинол (колестид). Сут. доза: 15-30 г. Colestipolum.
в) Бета - ситостерин (цителлин) - 12-15 г/сут.
г) Хьюаровая смола (гуарен) - 15 г. (5 г х 3 р. ). Guarem. Снижается всасывание ХС, углеводов, ЖК. Снижается ОТГ и ОХС. Показан пациентам с ДЛП, сахарным диабетом, ожирением и АГ.
Секвестранты: - используют в виде порошков во время еды.
n суточная доза разделена на 2-4 приема.
n способны адсорбировать на своей поверхности др. ЛС и компоненты пищи (дети до 12-14 лет).
«ЭССЕНЦИАЛЬНЫЕ» ФОСФОЛИПИДЫ
Интерес к данной группе ГЛС обусловлено сходство ЭФЛ - экстранов бобов Cor - с эндогенными фосфолипидами, являющимися структурными компонентами биологических мембран и связанных с ними ферментов (ЛХАТ, ЛЛ и др.)
ЭФЛ снижается в крови содерж. ОХС и ОТГ и увеличение уровня ПНЖК в ТГ и эфирах ХС, способны встраиваться в ЛПВП и улучшать их функцию по захвату эфиров ЗС из периферических тканей.
ЭФЛ способны снижать степень атеросклер. изменений в аорте и каронарных сосудах.
Препараты:
а) Липостабил-форте. (Lipostabilum капс. № 50) 6 капс/сут (2 х3) капсулы не разжевывают или 1 амп. (10 мл) в сутки (в/в на собственной крови). В/м - редко.
б) Эссенцпала - при ДЛП вторичного типа.
ЭФЛ наиболее эффективны:
n при ДЛП со снижением уровнем ЛПВП
n ДЛП с ГХЛ и ГТГ
n ДЛП у лиц пожилого возраста
ПЭ: практически не возникает.
В последнее время делают укор на применение препаратов бета- коротина, вит. Е и омега -3- ПНЖК (рыба).
КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ГЛС.
секвестранты + статины
секвестранты + фибраты
секвестранты + никотиновая к-та
ЭФЛ + пробукол
ОСНОВНЫЕ ПРАВИЛА КОРРЕКЦИИ ДЛП
1. Начинают с проведения дистических мероприятий - 2-6 мес.
2. К ГЛС прибегают при отсутствии эффекта от диеты.
3. Выбор ГЛС определяется типом ДЛП, их происхождением, степенью атерогенной дестабилизации ЛТС и наличием и выраженностью клинических проявлений КВП.
4. Контроль за эффективностью лечения осущ. путем лабораторных иууч. показателей ЛТС крови. Мин: ОХС, ОТГ, ХСЛПНП ХСЛПВП, ИА. Доп.: ЛХАТ, ЛЛ, ур. ЛПВП, ЛПНП Б/Л.
5. Лабораторный контроль осуществляется не реже 1 р. в месяц (можно чаще).
6. Положительные результаты фармакологической коррекции наблюдаются, как правило, через 1-2 месяца от начала лечения, что во многих случаях является показателем для отмены ГЛС и перехода на диету.
7. При отсутствии результатов фармакологической коррекции лечение пролонгирует до нескольких месяцев (лет), периодически осуществляя замену препаратов или использую комбинацию.
8. Эффектвиность во много определяется действенностью параллельно проводимой диеты и коррекции других (имеющихся в наличии) факторов риска АЗ и КВП.
ЛЕКЦИЯ № 5
Тема: Клиническая фармакология обезболивающих средств.
I. Введение.
На первый взгляд нет особых оснований заниматься обсуждением проблем, связанных с обезболиванием. Да и на самом деле, в этой области очень многое сделано и мы о ней вроде бы имеем достаточное представление.
Например, мы хорошо знаем, что:
а) Боль - это наиболее распространенная причина, заставляющая людей обращаться за врачебной помощью или прибегать к самолечению (в последнее время очень распространенному).
б) Боль - это и один из компонентов целого симптомокомплекса патологии, который (порой в единственном лице!) лежит на поверхности всей проблемы.
в) Боль - это и один из первых признаков перехода патологии в клиническую стадию (ИБС, подагра, холе-и уролитиаз и т.д.).
г) Боль - это и благо для организма (охранительная реакция) и одновременно фактор, способный вызвать в организме грубые патофизиологические нарушения (шок) и даже смерть.
д) Боль - это и причина весьма разнообразных психоэмоциональных реакций человека, обуславливающих его поведение через призму отношения к боли.
е) Боль - это и один из основных критериев оценки эффективности лечебных мероприятий (стенокардия, язвенная патология, и др.), который очень часто на фоне маскированной терапевтической атаки затушевывается, что снижает степень адекватности оценки состояния пациента.
Т.о. с учетом перечисленного, под аналгезией понимают не просто назначение аналгетиков для купирования боли, но и то, что параллельно необходимо производить поиск причины, вызвавшей боль, поиск взаимопонимания с больным и поиск адекватной патогенетической терапии, лежащие в основе терапевтического успеха.
II. Краткий патофизиологический экскурс.
1) В организме человека существует большое количество химических веществ (органической и неорганической природы), вызывающих болевые ощущения - т.н. алгогены.
2) Они образуются в тканях организма и через систему химиорецепторов сигнализируют в ЦНС о нарушениях локального гомеостаза.
3) Выделяют следующие алгогены или факторы:
а) биологически активные амины: гистамин, серотонин, брадиканин;
б) другие биологически активные субстанции: ацетилхолин, адреналин, нарадреналин, ионы К+ и Ca+2 (соли), ангиотензии;
в) гипоксия клеток, приводящая к накоплению в тканях брадикинина, серотонина, лактата, пирувата;
г) ацидоз тканей (снижение PH).
4) Сформировавшийся болевой импульс по специфической и/или неспецифической системе проводится в ЦНС (сп. мозг ® РФ ® кора головного мозга).
5) Диффузное возбуждение РФ и сп. мозга приводит к нарушению гемодинамики и других вегетативных функций и возникновению эмоциональных реакций, связанных с болью (вовлечение в процесс гипоталямуса и лимбической системы).
6) Т.о., боль человеком:
а) локализуется; б) детализируется; в) оценивается - выработка адаптационной реакции - синдром поцицепции.
7) В начале 70-х годов начало столетия на поверхности некоторых нейронов мозга и гипофиза были обнаружены особые рецепторные белки, модулирующие эффекты морфина - т.е. антипоцицептивные реакции (опиатные или опиоидные рецепторы).
8) Затем были выделены и эндогенные субстанции, способные возбуждать эти рецепторы и вызывать антиноцицепцию.
9) Различают 3 типа этих субстратов:
а) энкефалины - нейромедиаторы
б) эндорфины - гормоны, подавляющие высвобождение нейромедиаторов
в) динорфин
10) Собственные «аналгетики» в организме человека выделяются только при возникновении боли.
11) Различают несколько типов опиатных рецепторов:
m (мю) - морфинового типа
k (каппа) - налорфинового типа
дельта - объект эндогенных энкефалинов
сигма - налоксон. Налорфин и пептизоцин через их повышение дыхания и вызывает галлюцинацин
Е (эпсилон) - эндорфин
Т.о., каждый из типов рецепторов ответственен за реализацию той или иной реакции и для каждого из препаратов, применяемых для проведения опиоидной аналгезии, характерно свое (определенное) влияние на тот или иной тип рецепторов, что и обуславливает их характерный спектр фармакологической активности.
III. Принципы классификации боли.
1. Патофизиологический принцип.
2. Органный принцип.
3. Синдромный принцип.
4. Локализационный принцип.
5. Принцип интенсивности.
6. Клинический:
а) Острая боль:
n ощущается как временная
n иногда представляет угрозу для жизни (шок)
n ей сопутствует беспокойство больного
n ее следует немедленно купировать ( по возможности устранив причину)
n иногда менее чувствительно к действию специфических аналгетиков (н-р, карбамазепин при невралгии тройничного нерва)
n вспомогательные средства не имеют значения
б) Хроническая боль:
n чаще как один из симптомов целого симптомокомплекса патологии
n менее интенсивна
n более продолжительна
n сопровождается развитием депрессии, эффективных состояний, особенно при отсутствии адекватного лечения
n большое значение приобретают вспомогательные средства и методы нелекарственной коррекции
n следует избегать длительного применения опиоидных аналгетиков (исключение - терминальные состояния)
IV. Основные принципы аналгезии.
1. Угнетение процесса выработки алгогенных факторов (снижение степени алгогенности тканей):
n проведение адекватной патогенетической терапии патологического процесса (п/воспалительная терапия, АБТ, а/гистаминные препараты, а/ангинальные средства и др.).
2. Блокада восприятия рецепторами и проведения по чувствительным нервам болевой импульсации - местная анестезия.
3. Блокада проведения болевой импульсации на уровне ЦНС (талямус, РФ) - опиоидные аналгетики.
4. Угнетение процессов восприятия боли на уровне коры головного мозга: прямые и косвенные (отвлекающие) мероприятия.
V. Клинико-фармакологические требования к аналгетикам.
1. Надежная аналгетическая активность и достаточный аналгетический эффект при всех способах применения.
2. Невысокая токсичность и небольшое количество побочных эффектов.
3. Не должны нарушать психические и физиологические функции организма.
4. Не должны вызывать зависимости и абстиненции.
VI. Основные показания к назначению аналгетиков.
1. Устранение боли при проведении оперативных вмешательств.
2. Устранение боли при проведении диагностических процедур: бронхоскопия, лапароскопия, артроскопия и т.д.
3. Купирование или предупреждение боли, являющейся одним из (часто основным!) симптомов того или иного заболевания (симптоматическая терапия).
4. Купирование боли, которая может быть причиной патофизиологических нарушений (шок).
VII. Группы ЛС, применяемые при болевом синдроме.
1. ЛС, уменьшающие боль различного происхождения - специфические (истинные) анальгетики.
а) Средства для общей анестезии:
n для ингаляционного наркоза
n для неингаляционного наркоза
б) Средства для местной анестезии:
n терминальная анестезия
n инфильтративная анестезия
n проводниковая
n спиномозговая
в) Опиоидные аналгетики (подробнее см. ниже)
г) Неопиоидные анальгетики (подробнее см. ниже)
2. ЛС, уменьшающие боль, спровоцированную лишь определенным причинным фактором или устраняющие лишь специфический болевой синдром.
а) ЛС, блокирующие процесс воспаления различного генеза, который является причиной боли:
n НПВС
n антиподагрические средства
n ГКС
n АБС (АБ и СФА)
n а/гистаминные средства
б) Спазмолитики, купирующие болевую реакцию, связанную со спазмом:
n гладкомышечных элементов:
n кровеносных сосудов (ААС, периферические вазодилататоры и др.)
n желчных протоков
n кишечника - но- шпа, папаверин и др.
n мочевых протоков
n поперечно-полосатой мускулатуры:
n миорелаксанты
n транквилизаторы
3. ЛС, потенцирующие действие аналгетиков или вызывающие отвлекающий эффект (вспомогательные средства):
а) психотропные средства: седативные, транквилизаторы, нейролептики, ноотропные, п/судорожные и снотворные
б) раздражающие кожу жидкости, мази и др. (Отвлекающий эффект - формирование более сильной доминанты в ЦНС)
в) плацебо.
Впервые понятия и «плацебо» появилось в медицине в 1811 году. Так называли безразличное для организма вещество, которое давалось больному с целью доставить ему удовольствие и создать видимость лечения. Название «плацебо» произошло от латинского слова placere (нравиться) и отражает распространенное в XIX века мнение о том, что лечение доставляет больше удовольствия, чем пользы.
В общем плане под плацебо понимали лекарство, которым больному нравилось лечиться. Клиническое изучение аналгетиков показало высокий удельный вес эффекта «плацебо» в их действии. Так, в среднем 28% больных (а при головных болях до 85%) реагируют на плацебо облегчением или исчезновением болей.
К факторам, влияющим на эффект «плацебо» следует отнести:
а) личностные качества врача, больного и фармацевта;
б) отношение между ними;
в) обстановка, в которой проводиться лечение и консультация по лечению;
г) лекарственная форма препарата;
д) путь введения;
е) частота приема;
ж) запах, цвет и вкус препарата;
д) цена лекарства.
Все вышеперечисленное влияет также и на фармакологический эффект многих лекарств. В этой связи в структуре фармакологического эффекта, регистрируемого в клинических условиях, появляется псевдоплацебулярный компонент - поцебо.
Высказана гипотеза об участи дофаминэргической и эндорфинэргической систем в аналгезирующем действии «плацебо». Установлено, что налоксон (специфический антагонист опиоидных рецепторов) способен снижать эффект «плацебо», а у больных шизофренией (повреждение дофаминэргической системы) эффект «плацеб» отсутствует.
В настоящее время плацебо-формы используются для проведения клинических испытаний новых лекарств с учетом того, что результат лечения обычно обусловлен следующими компонентами:
а) естественное течение патологического процесса;
б) действие специфического фармакологического базиса;
в) эффект-плацебо.
Клиническая фармакология опиоидных аналгетиков (ОА)
1) Классификация ОА
По способу получения:
а) естественные алкалоиды опия:
n моноалколоиды: морфин, кофеин
n полиалкалоиды: омнопон (пентопон)
б) полусинтетические производные: героин, апоморфин, этил морфин
в) синтетические заменители: пептазоцин, фентанил
По аналгетической активности:
а) высокоактивные (применяемые при сильных болях): морфин, промедол, фентанил, бупренорфин, буторфенол и др.
б) малоактивные (применяемые при слабых и умеренных болях): кодеин, пентазоцин, налбуфин и др.
По отношению к опиоидным рецепторам:
а) чистые агонисты: морфин, кодеин и др.
б) агонисты с частичным антагонизмом: пептазоцин, бупренорфин, буторфанол, трамазол, налбуфин.
в) чистые антагонисты: налоксон (наркан), налтрексон (п/кожная имплантация для лечения наркоманий - 1 раз в месяц).
г) антагонисты с частичным агонизмом:
а) налорфинового типа: налорфин, циклазоцин.
б) морфинового типа: пропирам, профадол
По химической структуре:
а) производные фенантрена: морфин, кодеин, бупренорфин
б) производные пиперидина: лидол, метадон, пиритрамид (дипидолор), промедол, фентанил, декстропропоксифен, просидол и др.
в) производные морфилона: буторфанол
г) производные бензоморфона: феназоцин, пентазоцин
2) Механизм обезболивающего действия опиоидных аналгетиков (ОА)
а) Нарушение процессов суммации на уровне талямуса, в его неспецифических (ретикулярных) ядрах. В этой связи ОА наиболее эффективны при болях, возникающих за счет суммации множества болевых импульсов: сдавление тканей опухолью, спастические сокращение матки).
б) Угнетение проведения болевых импульсов на уровне ретикулярной формации (РФ) среднего и спинного мозга.
в) Нарушение формирования боли как комплексного осознанного чувства; они меняют эмоциональную окраску боли.
Все перечисленные эффекты во многом определяются агонистическим действием ЛС на опиоидные рецепторы, а через них на систему аденилатциклазы, что приводит к модификации потоков Na+, K+ и Ca+2 и изменению последней фазы мембранного потенциала действия. В результате этого возникает гиперполяризация, ответственная за подавление высвобождения различных трансмистеров, а таких как субстанция Р.
3) Характерные особенности опиоидных аналгетиков.
а) сильная аналгезирующая активность при болях различного происхождения;
б) особое влияние на ЦНС с появлением эйфории и синдрома психической и физической зависимости при повторном применении;
в) развитие абстинентного синдрома при отмене препарата на фоне возникшей зависимости;
г) механизм обезболивающего действия связан с влиянием на специфические опиоидные рецепторы в ЦНС;
д) острые токсические эффекты (угнетение дыхания и сердечной деятельности) и аналгезия, как правило, снимаются специфическими антагонистами опиоидных рецепторов;
е) угнетение кашлевого центра;
ж) принадлежность к определенной химической структуре (см. выше)
4) Показания к назначению ОА:
а) Кардиология: инфаркт миокарда, острый перикардит, эмболия легочной артерии.
б) Пульмонология: спонтанный пневмоторакс, экссудативный плеврит, острый отек легких.
в) Травматология: переломы трубчатых костей.
г) Анестезиология: предоперационная подготовка больных, введение в наркоз, борьба с болью после операции (с осторожностью).
д) Ожоговая травма.
е) Почечно-печеночная колика (в сочетании со спазмолитиками).
7. Злокачественные новообразования в терминальной стадии.
8. Прочие: - противокашлевой эффект: кодеин
n антидиарейный эффект: лоперамид, имодиум
XII. Особенности отдельных опиоидных препаратов:
Бупренорфин (норфин, торгезик)
n син. темгесик, бупренокс
n агонист/антагонист
n вып. в таблетках (под язык) по 0,2 мг и амп 1-2 мл по 0,3мг в 1 мл
n длительность эффекта- 6-8 часов
n Т50 - 3 часа (быстро поглощается тканями)
n в < степени снижает ДЦ и вызывает зависимость
n мало влияет на ССС и на сфинкстер Оддн.
n прочно связывается с рецепторами за счет высокого к ним сродства - налоксон лишь частично может устранить симптомы передозировки
n подвергается пресистемному метаболизму п/язык - 200-400 мкг в/в в/м - 300-600 мкг
Буторфанол
n син. морадол, стадол, бефорал
n агонист/антагонист
n вып. в амп. по 1 мл -2 мг
n применяют в/в в/м в дозе 2-4 мг
n эффект длится 3-4 часа
n по силе эффекта сходен с морфином
n в < степени угнетает ДЦ и вызывает зависимость
n редко вызывает эйфорию
Трамадол (тродон)
n син. трамал, синтрадон
n вып. в капсулах (50 мг), супп. (100 мг) и в амп. (1 мл- 50 мг) в/в в/м
n оказывает седативный эффект
n практически не угнетает дыхание
n эффект развивается быстро и длиться до 8 часов
n при длительном введении исключить развитые зависимости нельзя
n угнетает условно- рефл. деятельность
n побочные эффекты: потливость, ЖКТ
Налбуфин (нубаин)
n агонист/антагонист
n для парентер. применения: в/в в/м - амп. сод. 10-20 мг/мл
n малоактивный аналгетик
n чаще применяют для купирования послеоперационной недостаточности в качестве антагониста опиатов
Алфентанил
n син. рапифен, алфента
n высокоактивен (сходен с фентанилом)
n Т50 - 1-2 часа (1,5 часа)
n эффект развивается через 1,5 мин. и длится 10 мин
n используется для коротковременных операций (амп. 500 мкг/мл)
Сходен с ним препарат суфентанил (суфента) выпускаемый в ампулах по 50 мкг/мл - Т50- 2,5 часа.
Декстропропоксифен
n син. долоксен, абальгин
n производное, пиперидина
n малоактивный препарат (близок к кодеину)
n быстро всасывается
n Т50- 12 часов
n при передозировке скорость всасывания редко повышается и это может привести к снижению ДЦ
n вып. в капс. по 65 мл
n часто комбинирует с АСКи парацетамолом
n препарат не перенактивен
XIII. Неопиоидные аналгетики (НОА)
Они представлены большой группой нестероидных п/воспалительных средств, обладающих следующими характерными особенностями:
1) Обезболивающее действие НОА проявляется, как правило, при невралгиях, мышечных, суставных, головных и зубных болях.
2) Обладает жаропонижающим и п/воспалительным действием.
3) Отсутствует угнетающее влияние на дыхательный и кашлевый центры.
4) Отсутствует при их применении эйфория и зависимости.
5) Обезболивающий эффект связан со следующим механизмов:
а) угнетение синтеза Pg ( через ЦОГ), участвующих в качестве медиаторов в формировании воспалительной реакции любого характера - периферический компонент.
б) имеются клинические доказательства наличия у АСК центрального компонента в аналгетическом эффекте (снижение болевых потенциалов мозга на 15% ЭЭГ)
Это также подтверждается:
n появлением обезболивания в дозах более меньших, чем для проявления п/воспалительной активности (АСК)
n болевая реакция купируется после однократного приема, тогда как п/воспалительное действие НПВС возникает после их хронического применения
XIV. Основные группы НОА
1. Аналгетики - антипиретики:
а) АСК и ее препараты:
n простого состава: аспирин
n раствор в воде: алко-Зельцу
n для иньек. - аспизол
n комб. с вит. С., кодеином, парацетамолом и т.д.
б) Метамизол (аналгин) и его препараты: (ММЗ)
n простого состава: нобол и др.
n комб.: с кофеином, транквилизаторами и др.
в) Ацетоминофен (парацетамол ПМ) и его препараты:
n простого состава: панадол
n комб.: с кофеином., АСК, кодеином
АСК - ульцерогенность
ММЗ - гематотоксичность
ПЦМ - гепатотоксичность
2. Аналгетики - спазмолитики:
а) содержит ММЗ - баралгин, спазган, триган,
б) содержит ММЗ + спазмолитики и др. ЛС: спазмовералгин,
в) содержит ибупрофен, спазмолитики и М- х/литики: новиган.
3. Аналгетики других химических модификаций:
а) син. долак, кетродол, торадол, кетанов, кеторол
n син. долак, кетродол, торадол
n производное пиррол-карбоновой к-ты (соль трометамина)
n механизм действия сходен с др. НПВС (снижается ЦОГ) приводит к снижению Pg
n оказывает мощное обезболивающее действие
n обладает п/воспалительным эффектом
n влияний на ЦНС не оказывает
n вып. в т. 10 мл и а. 30 мл/мл
n Т50 = 4-7 часов
n эффект в/м (30 мг) инъекции сравним с действием 6-12 мг морфина, 30 мг пентазолина и 0,3 мгбупренорфина (до 6 часов)
n спектр показаний к применению приближается к наркотическим анальгетикам
б) Лоназолак кальция
n син. ирритен, аргун (табл. 200 мг)
n производное арилуксусной кислоты (сходен с диклофенаком Na, фентиозаком (допорест - 900)
в) Этодолак
n син. лодин (таб. 300 + 400 мг) 200
n производное индолуксусной кислоты (сходен с индометацином, сулиндаком (клинорил).
г) Толметин
n син. толектин
n производное гетероарилуксусной кислоты
n сут. доза - 2000 мл.
д) Дифлунизал
n син. долобид, дифлонид
n неацетилированный салицилат
n высокоэффективный и длительнодействующий аналгетик с п/воспалительным эффектом
n механизм действия неизвестен, однако Д приводит к снижению синтеза Pg участвующих в болевой и воспалительной реакции
n центральных эффектов нет
n зависимость не возникает
n вып. в т. 250 и 500 мл
n удар. доза 1000 мг, поддерж.- 500 мг/каждые 12 часов
XV. Фармакотерапия боли:
1. Восприятие боли зависит от:
а) уровня культуры больного
б) эмоционального и психического статуса
в) умственного развития
г) переутомления
д) ночное время (приводит к повышению боли) - концентрация внимания
2. Выбор аналгетика зависит от:
а) характера заболевания
б) механизма возникновения боли
в) других сопутствующих осложнений и условий
г) степени риска от токсических эффектов ЛС
3. Принцип этиотропности:
а) всегда необходимо делать попытку выявления причины болей и при выявлении пытаются ее устранить
б) при безуспешности выяснения причины боли, воздействуют на ее механизмы патогенеза:
n нитраты - стенокардия
n пилокарпин - глаукома
n миорелаксанты - опорно- двигательный аппарат
n спазмолитики и антациды - ЯБЖ и 12 п. кишки.
4. При воспалительных заболеваниях ревм. или подагрического происхождения некоторые ЛС облегчают боль не воздействуя на основы патогенеза
болезни: бутадион - при ревматизме, артрите, колхицин - подагра
5. Аналгетики следует использовать сразу после появления болей - более эффективны.
6. Многие боли могут иметь психогенный характер, связанный с возбужденным напряжением, депрессией, переутомлением. Как правило, они не связаны с поражением тканей органического характера, а носят функциональный характер. Часто они возникают при неврозах.
7. Воспрятие болей, кроме того, может зависить от состояния психики, обусловленной чувством страха, возбуждения, тревоги и утомления. Также боли лечат с помощью ЛС психотропного действия: седативные, транквилизаторы и др.
Правила рационального выбора и применения аналгетиков
I. Исхода из клинического принципа:
1. Острая боль:
а) берут А. непродолжительного действия
б) по мере рецидивирования боли осуществяются повторный прием
в) дозы стандартные (средние)
г) вспомогательные средства не эффективны для монотерапии
д) предпочтение - инъекционный способ
е) можно сочетать с седативным ЛС
2. Хроническая боль
а) А. должен не только устранить боль
б) он должен предотвратить рецидив ее
в) доза индивидуальна и ее повышают до появления эффекта
г) для потенцирования действия А. часто используют вспомогательные средства
д) желательно использовать А. per Os
е) обезболивание проводят парентерально с патогенетическое терапией
II. В зависимости от интенсивности боли:
1) Незначительные боли:
а) НПВС (АСК, ПМ)
б) при отсутствии эффективности + вспомог. ЛС
2) Боли средней интенсивности:
а) нарк. А. с невысокой активностью (кодеин. пентазоцин)
б) комбинация НПВС с нарк. А.
3) Сильные боли:
а) высокоактивный опиоид А.: морфин, промедол и др.
б) комбинация с НПВС при наличии постоянно травмирующего фактора (подагра + метастазы)
4) Непереносимые боли:
а) высокоативный нарк. А.
б) комб. их с вспомогательными средствами: транквилизаторы или нейролептики
III. При проведении обезболивания необходимо стремиться к простоте:
1. Лучше дать совет использовать меньше препаратов, чем больше:
а) осн. анальгетики: АСК, кодеин и морфин
б) резервные: все остальные
IV. Проблемы комбинации анальгетиков.
1. Комбинируют А. в случае малой эффективности их моноприменения и когда врач желает воздержаться от опиоидных ЛС при более интенсивных болях.
2. Позволяет снижать дозы каждого из участников комбинации, тем самым снижает опасность возникновения ПЭ.
3. Рационально применять 2 анальгетика, но с разным механизмом действия (НПВС + спазмолитик)
4. Часто готовые комбинированные А. имеют недостатки в отношении эффективных доз каждго из участников доз каждого из участников комбинации. В таких случаях используют моно препарат.
V. При болях из соматич. структур:
n АСК, ПМ - не влияют на псих. функции и не вызывают зависимости
При болях из вн. органов: морфин и др. опиоиды.
VI. Синдромный выбор А.
А. Боль, связанная со сплазмом глад. мышц
1. слабая боль- НПВС + спазмол
2. сильная - опиоиды + М - литики
Б. Боль, связанная со спазмом поперечного -пол. мышц:
1. психотерапия
2. седативные средства
ЛЕКЦИЯ № 6.
Дата добавления: 2016-03-15; просмотров: 1262;