Связанные с почечной недостаточностью 2 страница

Послеоперационное течение может осложняться и магниевой недостаточностью. Пос­ледняя нарушает секрецию ПТГ, и поэтому гипомагниемию необходимо ликвидировать, когда бы она ни обнаруживалась. При пероральном применении эффективен хлорид маг­ния, но это соединение не везде есть. Поэтому обычно применяют парентеральную тера­пию. Во внеклеточной жидкости присутствует лишь часть общего количества магния, со­держащегося в организме, но недостаточность последнего проявляется гипомагниемией. Поскольку в концентрациях ниже 4 мэкв/л магний не оказывает угнетающего действия на функции центральной и периферической нервной системы (в норме уровень магния со­ставляет 1,5—2 мэкв/л), парентеральное его введение можно осуществлять быстро. В слу­чаях тяжелой гипомагниемии общая доза магния может достигать 1—2 мэкв/кг массы тела, однако часто достаточно всего 25—30 мэкв. Магний вводят либо внутривенно в течение 8—12 ч, либо дробными дозами внутримышечно (сульфат магния, фармакопея США).

Литиевая терапия. Литий, применяемый в обычных дозах в течение долгого времени для лечения при циклотимии и других психических заболеваниях, примерно у 10% боль­ных вызывает гиперкальциемию. По-видимому, этот эффект опосредован околощитовид­ными железами. В некоторых случаях доказано повышение уровня ПТГ; сообщений о со­держании метаболитов витамина D и циклического АМФ в моче нет. Гиперкальциемия возникает в результате длительной непрерывной литиевой терапии. Она исчезает при от­мене и появляется при возобновлении приема лития, однако при обследовании больных находят аденому околощитовидной железы. В имеющихся публикациях гистологическая картина непораженных околощитовидных желез не описана.

Частота возникновения гиперкальциемии достаточно высока, чтобы не считать эту связь случайной; причинно-следственные отношения подтверждаются зависимостью ги­перкальциемии от непрерывности литиевой терапии, но наличие гиперкальциемии не кор­релирует с содержанием лития в плазме. Длительных катамнестических наблюдений не проводили; большинство больных постоянно получают литий по поводу психических за­болеваний. Независимо от введения лития при лечении этих больных следует, вероятно, руководствоваться принципами терапии бессимптомной гиперкальциемии. При появле­нии жалоб или неблагоприятных признаков, таких как прогрессирующая деминерализа­ция костей или почечнокаменная болезнь, может возникнуть необходимость в удалении аномальной паратиреоидной ткани, чтобы сохранить возможность продолжения литие­вой терапии.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия. Семейная гипокальциурическая ги­перкальциемия (СГГ, семейная доброкачественная гиперкальциемия) передается по наслед­ству как аутосомно-доминантный признак. Эту болезнь важно знать, так как у больных часто выявляют бессимптомную гиперкальциемию, а хирургическое вмешательство на околощитовидных железах им ни в коем случае не показано, поскольку не приводит к из­лечению. Поэтому необходимо отличать таких больных от лиц с первичным гиперпарати­реозом.

Патофизиология этого состояния неясна, и не существует какого-либо одного биохи­мического маркера, позволяющего разграничить СГГ и первичный гиперпаратиреоз. Тем не менее сочетание признаков позволяет это сделать. Для больных с СГГ характерно не­сколько признаков и симптомов. В отличие от синдромов МЭН при СГГ других эндок­ринных нарушений нет. Гиперкальциемия может появляться уже в первые 10 лет жизни, тогда как при синдроме МЭН она редко встречается у детей до 10-летнего возраста. При СГГ содержание ИПТГ может быть повышено, но оно обычно ниже, чем при первичном гиперпаратиреозе. Реабсорбция кальция в почках усилена. У большинства больных с пер­вичным гиперпаратиреозом она не достигает 99%, a y большинства больных с СГГ превы­шает эту цифру. Содержание магния в сыворотке при СГГ выше, чем при первичном ги­перпаратиреозе.

Большинство больных выявляют в ходе семейного скрининга после того, как у одного из членов данной семьи установлен диагноз. К сожалению первого больного часто под­вергают операции, которая не приводит к ликвидации гиперкальциемии. При операции обнаруживают умеренную гиперплазию всех околощитовидных желез. Ни в одном из слу­чаев после операции гиперкальциемия не была устранена, если только у больного ошибочно не удаляли все околощитовидные железы, обрекая его на гипопаратиреоз, что является самым нежелательным результатом. Высокая реабсорбция кальция в почках и быстрый рецидив гиперсекреции паратиреоидного гормона (если осталась хоть какая-то ткань око­лощитовидных желез) происходят на фоне сдвига отношения между концентрациями внек­леточного и внутриклеточного кальция или нарушения сенсорных механизмов в клеточ­ных мембранах эпителия околощитовидных желез и почечных канальцев. Характер этого нарушения и способы долговременной терапии больных остаются неясными. Учитывая отсутствие симптомов, ни в коем случае нельзя рекомендовать операцию; не следует также прибегать к снижению уровня кальция консервативными способами.

Гиперкальциемия, связанная со злокачественным ростом

Клинические синдромы и механизмы гиперкальциемии. Гиперкальциемия, обусловлен­ная злокачественной опухолью, встречается часто (до 10—15% случаев при опухолях неко­торого типа, например, раке легкого), нередко оказывается тяжелой и трудно поддающей­ся коррекции и подчас почти неотличима от гиперкальциемии, вызванной первичным ги­перпаратиреозом. Эту гиперкальциемию традиционно относят на счет местной инвазии и деструкции костной ткани клетками опухоли или, реже, на счет выработки такими клетка­ми гуморальных медиаторов гиперкальциемии.

Хотя часто наличие опухоли не вызывает сомнений, иногда гиперкальциемия сопро­вождает и скрытую опухоль. В таких случаях следует стремиться к быстрому установле­нию диагноза и началу специфического лечения, чтобы защитить больного от осложнений имеющейся злокачественной опухоли.

Псевдогиперпаратиреоз. Для обозначения синдрома гиперкальциемии у больных со злокачественными опухолями, особенно легких и почек, при которых метаста­зы в кости минимальны или вообще отсутствуют, используют термин «гуморальная опу­холевая гиперкальциемия». Клиническая картина напоминает таковую при первичном ги­перпаратиреозе (гипофосфатемия, сопровождающаяся гиперкальциемией), но экстирпа­ция или резекция опухоли приводит к исчезновению гиперкальциемии. Вначале предпола­гали, что причиной гиперкальциемии служит эктопическая продукция опухолью ПТГ или сходного с ним соединения, но механизмы заболевания оказались более сложными, чем простая эктопическая продукция ПТГ злокачественной тканью.

Исследования с помощью множества диагностических методик, изучение обмена ми­неральных ионов в сыворотке крови и моче, определение содержания гормонов и оценка экскреции циклического АМФ несколько прояснили вопрос. В большинстве случаев ги­перкальциемии, связанной со злокачественными опухолями, уровень иПТГ не повышен, хотя, по данным большинства лабораторий, его все же удается определить. Если бы меди­атором был ПТГ, эктопически продуцируемый опухолевой тканью, то следовало бы ожи­дать повышения уровня иПТГ, если только опухоль не секретирует измененные формы гормона. С другой стороны, если бы функция околощитовидных желез была нормальной, а причиной гиперкальциемии служили гуморальные факторы, не имеющие отношения к паратиреоидному гормону, то уровень иПТГ в крови был бы настолько низким, что не поддавался определению. Наличие же, хотя и сниженного, но определимого количества иПТГ может означать ложноположительный результат анализа или присутствие в крови измененных форм гормона.

У многих больных с гиперкальциемией и злокачественной опухолью, относимых, как правило, к группе псевдогиперпаратиреоза, экскреция не4)рогенного циклического АМФ с мочой повышена, наблюдаются гипофосфатемия и ускоренный клиренс фосфата с мо­чой, т. е. имеются признаки действия гуморального агента, имитирующего эффект ПТГ. С другой стороны, у тех же больных, по данным многочисленных иммунологических ана­лизов, уровень иПТГ едва определим, почечный клиренс кальция повышен, а не снижен, а содержание 1,25 (OH)₂D снижено или нормально, что указывает на роль гуморальных фак­торов, отличных от ПТГ.

Значение костных метастазов в генезе опухолевой гиперкальциемии подверглось пе­реоценке. Для прогнозирования гиперкальциемии важнее оказался гистологический ха­рактер опухоли, чем степень ее метастазирования в кости. Мелкоклеточный рак (овсяно­клеточный) и аденокарцинома легких, хотя и наиболее часто среди легочных опухолей метастазируют в кости, но редко вызывают гиперкальциемию. Напротив, почти у 10% больных с чешуйчатоклеточным раком легких развивается гиперкальциемия. Гистологи­ческие исследования костей больных с чешуйчатоклеточным или плоскоклеточным ра­ком легких обнаруживают реконструкцию костной ткани (включая изменения активности остеокластов и остеобластов) не только в участках, инвазированных опухолью, но и в от­даленных местах. С другой стороны, при мелкоклеточном (овсяноклеточном) раке, не­смотря на обширные метастазы в кости, обнаруживаются лишь минимальные признаки активации метаболизма костной ткани.

Совокупность данных свидетельствует о том, что гиперкальциемия в данном случае обусловлена не ПТГ, а другими факторами, которые продуцируются опухолями только некоторых типов. Предполагают наличие двух механизмов гиперкальциемии. Некоторые солидные опухоли, сопровождающиеся гиперкальциемией, особенно чешуйчатоклеточ­ные опухоли и опухоли почек, продуцируют клеточные ростовые факторы, которые, по-видимому, усиливают резорбцию кости и опосредуют гиперкальциемию, действуя на всю костную систему системно. Вещества, продуцируемые клетками костного мозга при злокачественных заболеваниях крови, резорбируют кость путем локальной ее деструк­ции и могут представлять собой некоторые из известных лимфокинов и цитокинов или их аналоги.

Классификация опухолевой гиперкальциемии произвольна (табл. 336-2). Множествен­ная миелома и другие злокачественные заболевания крови, затрагивающие костный мозг, вероятно, вызывают деструкцию кости и гиперкальциемию локальными механизмами. Рак молочной железы также обычно вызывает гиперкальциемию путем локальной остеолити­ческой деструкции, вероятно, опосредованной местно секретируемыми продуктами опу­холи, которые отличаются от таковых при множественной миеломе или лимфоме. Нако­нец, псевдогиперпаратиреоз (гуморальное опосредование) может, по-видимому, обуслов­ливаться не одним, а несколькими разными медиаторами (см. табл. 336-2).

Помимо того что злокачественные клетки больных с опухолевой гиперкальциемией вырабатывают множество резорбирующих кость факторов, секретируемые опухолью аген­ты, действующие на костную ткань, вступают друг с другом в сложные отношения синер­гизма и антагонизма. При гуморальной опухолевой гиперкальциемии имеется генерали­зованная активация остеокластов, но отсутствует остеобластная реакция (формирование кости) на усиление резорбции, что говорит о каком-то нарушении нормального сопряже­ния между образованием и резорбцией кости. Кооперативность и антагонизм в действии цитокинов на кость могут включать блокаду интерфероном костной резорбции, вызывае­мой цитокинами, причем обе группы соединений могут продуцироваться одними и теми же опухолевыми клетками. Таким образом, развитие гиперкальциемии при данной опухо­ли может зависеть от взаимодействия нескольких веществ, а не от секреции какого-либо одного из факторов.

Таблица 336-2. Классификация опухолевой гиперкальциемии

I. Злокачественные заболевания крови

А. Множественная миелома, лимфомы:

¹ ФАО лимфокины — локальная деструкция костей

Б. Некоторые лимфомы:

¹ Повышение содержания 1,25(OH):D — системное опосредование

II. Солидные опухоли с локальной деструкцией костей А. Рак молочной железы ¹ Простагландины серии Е

III. Солидные опухоли, гуморально опосредованная резорбция костей

А. Легкие (чешуйчато-клеточный рак) ¹Опухолевые ростовые факторы Б. Почки (трансформирующие факторы В. Мочеполовой тракт роста); факторы, стимулирующие Г. Другие чешуйчато-клеточные опухоли аденилатциклазу (ПТГ-подобные); другие гуморальные агенты,

¹Помечены факторы или гормоны, найденные в опухолях человека, активные в отноше­нии костной резорбции in vitro и предположительно играющие этиологическую роль при опухолевой гиперкальциемии.

При клинических анализах или определениях in vitro выявили ряд соединений, могу­щих играть патогенетическую роль, — несколько различных гормонов, их аналоги, специ­фические цитокины и/или факторы роста. При некоторых лимфомах повышен уровень 1,25(OH)₂D в крови. Неясно, обусловлено ли это стимуляцией почечной 1a-гидроксилазы или непосредственной эктопической продукцией данного метаболита витамина D лимфо­цитами. Основное внимание среди этиологических механизмов гиперкальциемии при зло­качественных заболеваниях крови привлекает продукция резорбирующих кость факторов активированными нормальными лимфоцитами и клетками миеломы и лимфомы. Этот фактор (или факторы), называемый фактором активации остеоцитов (ФАО), как полага­ют в настоящее время, представляет собой смесь нескольких разных цитокинов, включая интерлейкин-1 и, возможно, лимфотоксин и фактор некроза опухолей (два очень близких цитокина).

Считается, что рак молочной железы вызывает гиперкальциемию в большинстве слу­чаев путем прямой локальной стимуляции остеокластов продуктами, секретируемыми клет­ками метастазирующей опухоли и сопутствующими им воспалительными клетками.

У больных с солидными опухолями гуморально опосредованную гиперкальциемию могут вызывать не один, а несколько факторов. Из экстрактов опухолей человека выделе­ны и частично очищены фракции, стимулирующие продукцию циклического АМФ в ус­ловиях in vitro, вызывающие резорбцию кости in vitro и индуцирующие гиперкальциемию у голых мышей. В других исследованиях в экстрактах опухолей обнаруживалась актив­ность ПТГ при цитохимическом биологическом его определении, причем стимуляция об­разования циклического АМФ и цитохимическая реакция блокировались конкурентным ингибитором ПТГ. С другой стороны, опухолевые экстракты, действующие подобно ПТГ, не реагировали с антисывороткой к этому гормону, а их эффекты не блокировались анти­телами к ПТГ. Поэтому считают, что активным началом является вещество с иной амино­кислотной последовательностью, но действующее через рецептор ПТГ. Неидентичность ПТГ, вероятно, объясняет различия в биологических эффектах опухолевого вещества (ве­ществ) и самого ПТГ.

Другое направление исследований подчеркивает значение клеточных ростовых фак­торов в генезе опухолевой гиперкальциемии. Производимые опухолью ростовые факто­ры, играющие, как полагают, главную роль в поддержании трансформации и роста опу­холевых клеток за счет аутокринного регуляторного действия, оказываются в то же время in vitro мощными резорбирующими кость агентами. Среди прочих эффектов они стимули­руют продукцию простагландинов типа ПГЕ,. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) и опу­холевый фактор роста вызывают резорбцию кости in vitro, действуя через один и тот же рецептор, и в некоторых системах резорбция кости опухолевыми экстрактами блокирова­лась антителами к рецептору ЭФР. Тромбоцитарный фактор роста (ТФР), который часто продуцируется опухолями, также стимулирует резорбцию кости in vitro. Для уточнения роли ростовых факторов, цитокинов и ПТГ-подобных соединений в генезе опухолевой ги­перкальциемии необходимы дальнейшие исследования.

Вопросы диагностики и лечение. Диагностика опухолевой гиперкальциемии, как пра­вило, не вызывает трудностей, так как симптомы самой опухоли к моменту проявления гиперкальциемии выражены уже достаточно отчетливо. Действительно, гиперкальциемия может быть обнаружена случайно при очередном обследовании больного с уже известной злокачественной опухолью. У больных с такими опухолями и гиперкальциемией однов­ременно могут иметь место и аденомы околощитовидных желез. По некоторым данным, их частота достигает 10%. Лабораторные анализы приобретают особое значение при подозре­нии на скрытый рак. При опухолевой гиперкальциемии уровень иПТГ не всегда неопреде­лим, как следовало бы ожидать, если бы гиперкальциемия опосредовалась каким-то иным соединением (гиперкальциемия подавляет активность нормальных околощитовидных же­лез), но все же оказывается более низким, чем у больных с первичным гиперпаратиреозом.

Гиперкальциемия редко сопровождает совершенно не проявляющуюся злокачествен­ную опухоль. Подозрение на то, что именно последняя служит причиной гиперкальцие­мии, возникает в клинике тогда, когда у больных снижается масса тела, появляется утом­ляемость, мышечная слабость, необъяснимая кожная сыпь, признаки паранеопластичес­ких синдромов или симптомов, специфичные для определения опухоли. Опухоли так на­зываемого чешуйчато-клеточного типа чаще всего сопровождаются гиперкальциемией, причем наиболее часто поражаемыми органами являются легкие, почки и мочеполовой тракт. Рентгеновское исследование может быть нацелено именно на эти органы. Обнару­жению остеолитических метастазов способствует сканирование скелета с использованием меченного технецием дифосфоната. Чувствительность этого метода высока, но он недо­статочно специфичен, и, чтобы убедиться в том, что участки повышенного поглощения обусловлены именно остеолитическими метастазами, данные сканирования должны быть подтверждены обычной рентгенографией. У больных с анемией или изменениями в маз­ках периферической крови установлению диагноза способствует биопсия костного мозга.

Лечение при опухолевой гиперкальциемии необходимо планировать с учетом анам­неза и предполагаемого течения болезни у каждого отдельного больного. Основной целью является воздействие на опухоль, и уменьшение ее массы имеет обычно ключевое значение для коррекции гиперкальциемии. Если у больного развивается тяжелая гиперкальциемия, но сохраняются хорошие шансы на эффективное лечение самой опухоли, коррекция гипер­кальциемии должна проводиться достаточно энергично. С другой стороны, если гипер­кальциемия сопровождает запущенную опухоль, не поддающуюся лечению, меры против гиперкальциемии могут и не быть столь активными, поскольку она оказывает легкий седа­тивный эффект. Для лечения гиперкальциемии у онкологических больных применимы стан­дартные методы.

Гиперкальциемия, связанная с витамином D

Гиперкальциемия, связанная с действием витамина D, может обусловливаться из­быточным приемом витамина или нарушением его метаболизма. Нарушение метаболизма витамина обычно сопровождает некоторые распространенные гранулематозные заболевания, но имеется и одна редкая врожденная форма повышенной чувствительности к витамину D, которая встречается у детей с другими пороками разви­тия. Как подчеркивается в гл. 337, метаболизм витамина D строго регулируется, особенно это касается активности почечной 1a-гидроксилазы, обеспечивающей образования 1,25(OH)₂D. Многие детали регуляции 1a-гидрокснлазы остаются неясными, но у детей нормальное ингибирующее влияние 1,25(OH)₂D на фермент по механизму обратной свя­зи проявляется, по-видимому, слабее, чем у взрослых, а в эктопических местах в отличие от почечных канальцев вообще не проявляется.

Клиническая интерпретация результатов определения метаболитов витамина D затруд­нена, особенно когда их содержание снижено. Тем не менее, помня о всех этих ограничени­ях, все же можно построить работающую модель патофизиологии ряда состояний, сопро­вождающихся гиперкальциемией и усиленным действием витамина D.

Интоксикация витамином D. Гиперкальциемию у здоровых людей может вызвать лишь длительное потребление таких доз витамина D (более 50 000— 100 000 ЕД в сутки), которые обычно не менее чем в 50—100 раз выше нормальных физиологических потребностей. Интоксикация витамином D у животных сопровождается усилением резор­бции костей и всасывания кальция в кишечнике. У человека избыточное действие витами­на D также усиливает всасывание кальция в кишечнике, но возрастает ли при этом и резор­бция костей,неизвестно.

Предполагают, что гиперкальциемия обусловливается в конечном счете чрезмерной продукцией 1,25(OH)₂D вследствие увеличения количества субстрата почечной 1a-гидроксилазы, а именно 25(OH)D. Продукция 25(OH)D регулируется менее жестко, чем продук­ция активного метаболита 1,25(OH)₂D. Поэтому у лиц, получающих большие дозы вита­мина D, будь то с терапевтической целью (как при гипопаратиреозе) пли случайно (как при интоксикации витамином D), концентрации 25(OH)D в среднем в 5—10 раз превыша­ют норму. 25(OH)D обладает биологической активностью в кишечнике и костной ткани. Следовательно, избыточный эффект витамина D можно отчасти отнести за счет высокого уровня самого 25(OH)D, а не только повышения содержания 1,25(OH)₂D. Случаи инток­сикации витамином D редки, и поэтому в литературе мало данных об истинном уровне 1,25(OH)₂D у соответствующих больных. Вероятно, при нормальной функции почек и секреции паратиреоидного гормона скорость образования 1,25(OH)₂D должна быть выше, чем в случаях, например, нарушения почечной функции или выпадения секре­ции ПТГ, когда для коррекции кальциевой недостаточности назначают большие дозы витамина D.

Диагноз основывается на определении уровня 25(OH)D, который превышает верхнюю границу нормы. Гиперкальциемию обычно удается снять путем ограничения потребления кальция с пищей и соответствующим вниманием к степени гидратации. Эти мероприятия плюс прекращение приема витамина D обычно дают удовлетворительные результаты, но запасы витамина D в жире могут быть настолько большими, что явления интоксикации сохраняются в течение нескольких недель после прекращения приема витамина. Такие больные хорошо реагируют на глюкокортикоиды; гидрокортизон в дозе 100 мг или его эквива­лент нормализуют уровень кальция в сыворотке уже через несколько дней.

Саркоидоз и другие гранулематозные заболевания. У больных с саркоидозом и другими гранулематозными заболеваниями нарушается соотношение меж­ду 25(OH)D и его производным — активным метаболитом 1,25(OH)₂D. В таких случаях имеется положительная корреляция между уровнем 25(OH)D (отражающими потребление витамина D) и концентрацией 1,25(OH)₂D в крови [в норме содержание активного метабо­лита не увеличивается при нарастании уровня 25(ОH)D]. Местом синтеза 1,25(OH)₂D при саркоидозе служат, по-видимому, макрофаги или другие клетки гранулемных очагов. Ги­перкальциемию, связанную с повышением уровня 1,25(OH)₂D, отмечали у больных с сар­коидозом даже с удаленной почкой. В макрофагах, выделенных из гранулематозной тка­ни, в присутствии 25(OH)D в качестве субстрата 1,25(OH)₂D образуется с повышенной ско­ростью. Таким образом, у этих больных нарушается обычная регуляция образования ак­тивного метаболита кальцием или ПТГ, и высокое потребление кальция при саркоидозе не приводит к снижению содержания 1,25(OH)₂D в крови. У одного больного с саркоидо­зом и гипопаратиреозом продукция 1,25(OH),D была нормальной. Не исключено, что в таких случаях снижается и клиренс 1,25(OH),D.

Даже в отсутствие гиперкальциемии у больных с саркоидозом регуляция продукции 1,25(OH)₂D при нагрузке витамином D нарушается. Воздействие солнечного света, напри­мер, в летние месяцы или прием всего 9000 ЕД витамина D в сутки сопровождается повы­шением уровня активного метаболита. Лечение умеренными дозами стероидов приводит к исчезновению не только гиперкальциемии (как и в других случаях избыточного дейст­вия витамина D, таких как интоксикация этим витамином), но и усиленной реакции уров­ня 1,25(OH)₂D на прием витамина D. Введение стероидов при данном заболевании оказы­вает, по-видимому, множественный эффект и снижает как чрезмерную продукцию метабо­лита, так и реактивность органов-мишеней к нему.

Различная частота встречаемости гиперкальциемии при саркоидозе (от 10 до 60%) от­части объясняется, вероятно, подавляющим действием стероидов, применяемых для кор­рекции легочных осложнений и других проявлений самого гранулематозного заболева­ния. В костях больных отмечают литические изменения, так что усиление резорбции кост­ной ткани также могло бы играть роль в некоторых случаях. Однако у большинства боль­ных гиперкальциемия непосредственно связана с повышенным всасыванием кальция в кишечнике. С клинической точки зрения, гиперкальциемия служит обычно проявлением диссеминированной формы заболевания. Следовательно, легкие, как правило, вовлекают­ся в процесс. При рентгенографии грудной клетки можно обнаружить диффузный фиброузелковый инфильтрат и/или явный прикорневой лимфаденит. Содержание гамма-глобулина в крови также может быть повышено. Наибольшее диагностическое значе­ние имеет обнаружение неказеозных гранулем в биоптатах печени и лимфатических узлов. Гиперкальциемию при саркоидозе иногда трудно отдифференцировать от дру­гих форм гиперкальциемии, особенно в отсутствие многих типичных проявлений бо­лезни (см.гл. 270).

Снять гиперкальциемию у соответствующих больных удается путем ограничения со­лнечного облучения и потребления витамина D и кальция; глюкокортикоидов в дозах, эквивалентных 100 мг гидрокортизона в сутки или ниже, достаточно для коррекции ги­перкальциемии в таких случаях. Предполагают, однако, что повышенная чувствительность к витамину D и нарушенная регуляция синтеза 1,25(OH)₂D сохраняются во время актив­ного течения болезни. Уровень ПТГ обычно снижен, а содержание 1,25(OH)₂D повышено, но один и тот же больной может одновременно страдать и саркоидозом и первичным ги­перпаратиреозом.

Идиопатическая гиперкальциемия у детей. Это редко встречающее­ся нарушение, называемое иногда синдромом Уильямса, проявляется множественными врожденными пороками развития, включая надклапанный стеноз аорты, задержку психи­ческого развития и «лицо эльфа», в сочетании с гиперкальциемией, обусловленной чрез­мерной чувствительностью к витамину D. Синдром был впервые обнаружен в Англии после того, как к молоку начали добавлять витамин D. Гиперкальциемия развивается при при­еме уже 2000—4000 ЕД витамина D в сутки. Уровень 1,25(OH)₂D повышен и колеблется в пределах 150—500 пг/мл. Механизмы чрезмерной чувствительности к витамину D и повы­шение уровня 1,25(OH)₂D в крови неизвестны. Гиперкальциемия у детей развивается вслед­ствие усиленного всасывания кальция в кишечнике. После первого года жизни нарушения метаболизма витамина D и повышенная чувствительность к нему исчезают. Терапия сво­дится к ограничению приема кальция. Иногда гиперкальциемия может быть тяжелой; от­мечены уровни кальция выше 16 мг/100 мл (160 мг/л). Лечение глюкокортикоидами в до­зах, применяемых при интоксикации витамином D или саркоидозе (с поправкой на массу тела), быстро ликвидирует гиперкальциемию.

Гиперкальциемия, связанная с высоким кругооборотом костной ткани

Гипертиреоз. У больных с гипертиреозом часто наблюдают небольшое повышение уровня кальция в сыворотке и еще чаще — гиперкальциурию. Концентрацию кальция на верхней границе нормы или несколько выше отмечают почти у 20% больных. Наблюдае­мая гиперкальциемия обусловлена повышением кругооборота костной ткани с преобла­данием резорбции над костеобразованием. Причиной этого служит, по-видимому, непос­редственное влияние тиреоидных гормонов на костную ткань. Однако высокая гиперкаль­циемия нетипична для гипертиреоза, и ее присутствие наводит на мысль о сопутствующей патологии, такой как гиперпаратиреоз. Действительно, у больных с тиреотоксикозом по­вышена чувствительность к ПТГ.

Как правило, гипертиреоз легко диагностировать и гиперкальциемия исчезает под влиянием специфической антитиреоидной терапии. Однако иногда, особенно у лиц пожи­лого возраста, гипертиреоз может протекать скрыто.

Иммобилизация. Иммобилизация у взрослых лиц без сопутствующих заболеваний ред­ко сопровождается гиперкальциемией, но у детей и подростков, особенно после поврежде­ния спинного мозга с параплегией и тетраплегией, может вызывать повышение уровня кальция в крови. После того как ребенок вновь начнет передвигаться самостоятельно, ги­перкальциемия обычно спонтанно исчезает.

Причиной гиперкальциемии в таких случаях является, по-видимому, несоответствие между скоростями костеобразования и резорбции, возникающее при внезапной утрате эффекта силы тяжести. У здоровых добровольцев, длительно находящихся на постельном режиме, также могут наблюдаться гиперкальциемия и мобилизация кальция из костей, хотя гиперкальциемия обычно отсутствует. Гиперкальциемия после иммобилизации иногда развивается вследствие существования сопутствующих заболеваний, сопровождающихся высоким кругооборотом костной ткани, таких как болезнь Педжета.

Тиазиды. У больных с высокой скоростью кругооборота костной ткани, как, напри­мер, при гипопаратиреозе, леченном большими дозами витамина D, введение бензотиадиазинов (тиазидов) может вызывать гиперкальциемию. Тиазиды уже давно связывают с усилением гиперкальциемии при первичном гиперпаратиреозе и применяют в качестве провокационного теста для того, чтобы в сомнительных случаях гиперпаратиреоза сде­лать гиперкальциемию более явной. Однако аналогичный эффект может наблюдаться и при других состояниях, характеризующихся повышенным кругооборотом костной ткани. Механизм действия этих веществ достаточно сложен, но в целом они, по-видимому, предъяв­ляют повышенные требования к кальциевому гемостазу, влияя на почечную экскрецию кальция, кругооборот костного кальция, а также эффективность действия самого парати­реоидного гормона. Введение тиазидов здоровому человеку вызывает временное повыше­ние уровня кальция в крови, обычно не выходящее за пределы нормальных колебаний, которое исчезает через неделю — другую, несмотря на продолжающийся прием этих ве­ществ. В условиях нормальной гормональной функции и нормального обмена кальция и костной ткани механизмы гомеостатической регуляции противодействуют повышающе­му уровень кальция эффекту тиазидов. При гиперпаратиреозе или ускорении кругооборо­та костной ткани иного генеза гомеостатические механизмы теряют эту способность. Тиазидную гиперкальциемию относят к группе обусловленных повышенным круго­оборотом костной ткани, а не к группе связанных с паратиреоидным гормоном пото­му, что тиазиды лишь усиливают, а не вызывают гиперкальциемию при первичном гиперпаратиреозе. Уже через несколько дней после отмены тиазидов их влияние на ме­таболизм кальция исчезает.