Гиперфункция коры надпочечников

При секреции избыточных количеств основных гормонов коры надпочечников воз­никают четкие клинические синдромы. Так, избыточная продукция кортизола приводит к развитию синдрома Кушинга, избыточная продукция альдостерона — клинических и био­химических признаков альдостеронизма, а избыточная продукция андрогенов —к вири­лизму надпочечникового генеза. Эти синдромы не всегда встречаются в «чистом» виде, и их проявления могут суммироваться.

Синдром Кушинга. Этиология. Синдром Кушинга характеризуется ожирением туловища, гипертензией, утомляемостью и слабостью, аменореей, гирсутизмом, фиолетовыми стриями на животе, отеками, глюкозурией, остеопорозом и базофильной опухолью гипофиза. Современная классификация синдрома Кушинга приведена в табл. 325-3. Неза­висимо от причины, его вызывающей, синдром Кушинга всегда обусловливается усилен­ной продукцией кортизола надпочечниками. В большинстве случаев имеет место дву­сторонняя гиперплазия надпочечников, вызванная стимуляцией корко­вого слоя этих желез вследствие гиперсекреции гипофизарного АКТГ или продукции АКТГ опухолями других тканей. Частота гипофиззависимой гиперплазии надпочечников у жен­щин втрое выше, чем у мужчин, причем наиболее часто заболевание начинается на третьем-четвертом десятилетии жизни. Причина гиперсекреции АКТГ гипофизом все еще оста­ется неясной, но, по всей вероятности, первичное нарушение локализуется в гипоталамусе или высших нервных центрах, что обусловливает секрецию КРГ в количествах, не соответ­ствующих уровню кортизола в крови. Поэтому, чтобы снизить секрецию АКТГ до нормы, необходим более высокий уровень кортизола. Этот первичный дефект приводит к гиперстимуляции гипофиза и в некоторых случаях к образованию опухоли в нем. По мере роста опухоли гипофиза она может стать независимой от регуляторных влияний факторов цен­тральной нервной системы и/или уровня кортизола в крови. Таким образом, у лиц с гипер­секрецией гипофизарного АКТГ может иметь место микроаденома (менее 10 мм) или мак­роаденома (более 10 мм) гипофиза либо диффузная гиперплазия кортикотропных клеток (гипоталамо-гипофизарная дисфункция). Поскольку микроаденомы гипофиза нередко трудно обнаружить обычными рентгенологическими способами, неизвестно, насколько часто аденомы служат причиной синдрома Кушинга. По традиции диагноз болезни Кушинга ставят только больным с АКТГ-продуцирующей опухолью гипофиза. Одна­ко в ряде клинических центров этот диагноз устанавливают всем больным с гиперсекре­цией гипофизарного АКТГ независимо от наличия у них опухоли. В данной главе мы поль­зуемся традиционным определением.

Опухоли неэндокринных тканей могут секретировать полипептиды, ко­торые своими биологическими, химическими и иммунными свойствами не отличаются от АКТГ или КРГ и способны вызывать двустороннюю гиперплазию надпочечников (см. также гл. 303). Эктопическая продукция КРГ приводит к развитию клинических, биохи­мических и рентгенологических признаков, неотличимых от тех, которые вызываются ги­персекрецией гипофизарного АКТГ. При эктопической продукции АКТГ часто, но не всегда отсутствуют типичные признаки и симптомы синдрома Кушинга, а на первый план высту­пают гипокалиемический алкалоз и нарушение толерантности к глюкозе. В большинстве таких случаев речь идет о недифференцированном мелкоклеточном (овсяноклеточном) бронхогенном раке или об опухолях тимуса, поджелудочной железы или яичников, медул­лярном раке щитовидной железы или бронхиальных аденомах. Синдром Кушинга, осо­бенно у больных с овсяноклеточным раком легких, может возникать внезапно, и это от­части объясняет отсутствие в таких случаях классических внешних признаков. С другой стороны, у больных с карциноидными опухолями или феохромоцитомами клиническая картина развивается в течение более длительного времени, и у них обычно имеются типич­ные кушингоидные черты. Секреция АКТГ опухолями неэндокринных тканей сопровож­дается накоплением в плазме фрагментов и предшественников этого гормона. Поскольку такие опухоли могут продуцировать большие количества АКТГ, базальная экскреция сте­роидов с мочой значительно возрастает и отмечается усиленная пигментация кожи. Дей­ствительно, гиперпигментация у больных с синдромом Кушинга почти всегда указывает на вненадпочечниковую опухоль, располагающуюся либо внутри, либо вне полости черепа.

Таблица 325-3. Причины синдрома Кушинга

I. Гиперплазия надпочечников

Вторичная по отношению к гиперпродукции АКТГ Гипофизарно-гипоталамическая дисфункция АКТГ-продуцирующие микро- или макроаденомы гипофиза Вторичная по отношению к АКТГ- или КРГ-продуцирующим опухолям неэндо­кринных тканей (бронхогенный рак, карциноид тимуса, рак поджелудочной же­лезы, аденома бронхов)

II. Узелковая гиперплазия надпочечников

III. Новообразования надпочечников Аденома Рак

IV. Экзогенные, ятрогенные причины

Длительное применение глюкокортикоидов Длительное применение АКТГ

Приблизительно у 20—25% больных с синдромом Кушинга имеется первичная гипер­продукция кортизола и других стероидов, обусловленная надпочечниковым новообразо­ванием. Эти опухоли развиваются обычно лишь на одной из сторон, и примерно половина из них — злокачественные. Иногда у больных выявляются биохимические признаки как гиперсекреции гипофизарного АКТГ, так и аденомы надпочечников. В таких случаях об­наруживаются обычно микро- или макроузелковые изменения в обоих надпочечниках, определяющие узелковую гиперплазию.

Наиболее частая причина синдрома Кушинга — это ятрогенное введение стеро­идов по другим поводам. Хотя клиническая картина синдрома в этих случаях имеет неко­торое сходство с таковой у лиц, страдающих аденомой надпочечников, анамнез и первые лабораторные исследования позволяют без труда выделить таких больных.

Клинические признаки, симптомы и лабораторные да иные. О многих признаках и симптомах синдрома Кушинга можно догадаться, исходя из зна­ний эффектов глюкокортикоидов (табл. 325-4). Вследствие мобилизации периферических опорных тканей возникают мышечная слабость и утомляемость, остеопороз, кожные стрии и кровоподтеки. Два последних признака обусловливаются слабостью и разрывами кол­лагеновых волокон в коже. Остеопороз может быть настолько выраженным, что приводит к компрессии тел позвонков и переломам других костей. В результате усиления гликонеогенеза в печени и инсулинорезистентности нарушается толерантность к глюкозе. Явный диабет встречается менее чем у 20% больных, у которых, вероятно, имеется семейная пред­расположенность к этому заболеванию. Избыток кортизола способствует отложению жи­ровой ткани в характерных местах, особенно в верхней части лица (классическое лунооб­разное лицо), в межлопаточной области («бычий горб»), а также в мезентериальном ложе, что определяет классическое «туловищное» ожирение (рис. 325-6). Изредка жировые отло­жения появляются над грудиной, и из-за накопления жира увеличивается медиастиналь­ное пространство. Причины такого своеобразного распределения жировой ткани неясны. Лицо кажется полнокровным, даже если концентрация эритроцитов не повышена. Часто встречаются гипертензия, а также глубокие эмоциональные нарушения — от раздражи­мости или эмоциональной неустойчивости до тяжелой депрессии, помешательства или даже явных психозов. У женщин повышенная секреция надпочечниковых андрогенов может вызывать образование угрей, гирсутизм и олиго- или аменорею. Наиболее частые призна­ки и симптомы у больных с гиперкортицизмом, такие как ожирение, гипертензия, остеопо­роз и диабет, достаточно неспецифичны и поэтому мало помогают диагностике данного заболевания. С другой стороны, легкая травмируемость, типичные стрии, миопатия и ан­дрогенные эффекты (встречающиеся, однако, реже), если они присутствуют, служат более надежными признаками синдрома Кушинга.

За исключением случаев ятрогенного синдрома Кушинга содержание кортизола в плаз­ме и 17-гидроксикортикоидов в моче при этом заболевании в той или иной степени повы-

Таблица 325-4. Частота признаков и симптомов при синдроме Кушинга (%)

Рис. 325-6. Женщина в возрас­те 20 лет с синдромом Кушинга на почве аденомы коры право­го надпочечника. а — за 2 года до операции (в воз­расте 18 лет); б — за 1 мес до опера­ции (в возрасте 20 лет); в — через 1 год после операции (в возрасте 21 года).

шено. Иногда имеют место гипокалиемия, гипохлоремия и метаболический алкалоз, осо­бенно у больных с эктопической продукцией АКТГ.

Диагностика. Диагноз синдрома Кушинга ставят тем больным, у которых повы­шена продукция кортизола, и невозможно нормально подавить его секрецию при введе­нии дексаметазона. После установления диагноза проводят пробы, позволяющие выяс­нить этиологию избытка кортизола (рис. 325-7 и табл. 325-5).

Для первоначального скрининга рекомендуется ночной супрессивный тест с дексаме­тазоном (см. выше). В сложных случаях (например, при ожирении) в качестве скрининг-теста прибегают также к определению суточной экскреции свободного кортизола. Экскре­ция выше 100 мкг в сутки говорит в пользу синдрома Кушинга. Затем, если после стандар­тного «малого» супрессивного теста с дексаметазоном (0,5 мг каждые 6 ч в течение 48 ч) уровень кортизола в моче не падает ниже 30 мкг в сутки, содержание кортизола в плазме — ниже 5 мкг/дл (50 мкг/л) или экскреция 17-гидроксистероидов — ниже 3 мг/24 ч, устанав­ливают окончательный диагноз. Разобщенное определение уровней кортизола, а также АКТГ в плазме крови малоинформативно из-за их суточных колебаний, хотя данные об отсутствии нормального их снижения перед сном имеют определенную пользу.

Выяснение причины синдрома Кушинга затруднено неспецифичностью всех сущест­вующих тестов, а также спонтанными изменениями секреции гормонов, часто весьма рез­кими, которые могут возникать при вызывающих этот синдром опухолях (периодический гормоногенез). Специфичность ни одного из тестов не превышает 95%, и для установления правильного диагноза может потребоваться сочетание нескольких тестов. На первом эта­пе особенно целесообразно оценить реакцию экскреции кортизола на введение большой дозы дексаметазона (2 мг каждые 6 ч в течение 2 дней). Результаты большинства исследо­ваний свидетельствуют о том, что более чем у половины больных при проведении этого теста содержание кортизола и/или 17-гидроксистероидов в моче падает ниже 50% от ис­ходного уровня. У таких больных обычно имеется либо АКТГ-секретирующая микроаде­нома гипофиза, либо гипоталамо-гипофизарная дисфункция. Иногда выведение стерои­дов резко падает и у больных с двусторонней узелковой гиперплазией надпочечников и/ или эктопической продукцией КРГ. Отсутствие выраженного снижения продукции корти­зола после введения малых или больших доз дексаметазона характерно обычно для боль­ных с гиперплазией надпочечников, обусловленной АКТГ-секретирующей макроадено­мой гипофиза или АКТГ-продуцирующей опухолью неэндокринного происхождения, а также для больных с опухолями надпочечников (см. табл. 325-5).

Теоретически для разграничения различных причин синдрома Кушинга, особенно для АКТГ-зависимых и АКТГ-независимых его форм, полезно было бы определять уровень АКТГ в плазме крови. При АКТГ-независимых формах это, как правило, так и есть, поскольку большинство опухолей надпочечников характеризуется низким или даже неопре­делимым уровнем АКТГ. Более того, АКТГ-секретирующие макроаденомы гипофиза и АКТГ-продуцирующие неэндокринные опухоли обычно характеризуются повышенными уровнями АКТГ. Однако ориентироваться на уровень АКТГ в дифференциальной диаг­ностике синдрома Кушинга мешают по меньшей мере два обстоятельства. Во-первых, на­дежные методы определения АКТГ до сих пор еще доступны не повсеместно, а во-вторых, у больных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, микроаденомой гипофиза, эктопи­ческой продукцией КРГ и продукцией АКТГ некоторыми неэндокринными опухолями (осо­бенно карциноидными) уровни АКТГ могут быть близкими по значению (см. табл. 325-5).

Рис. 325-7. Диагностическая схема, применяемая при обследовании больных с подозрени­ем на синдром Кушинга.

¹ Вместо «большого» дексаметазонового теста (2 мг внутрь каждые 6 ч) можно оценивать реакцию 17-гидроксикортикостероидов на метопирон (750 мг внутрь каждые 4 ч, 6 доз). У большинства больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ, экскреция 17- гид-роксикортикостероидов с мочой после приема метопирона повышается; отсутствие реакции указыва­ет на новообразование надпочечников или их гиперплазию, обусловленную АКТГ-продуцирующей опухолью неэндокринной ткани.

² Эта группа включает, вероятно, больных как с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией, так и с мик­роаденомами гипофиза. В некоторых случаях микроаденому гипофиза удается визуализовать с помощью КТ-сканирования турецкого седла.

Эти трудности заставляют применять некоторые дополнительные тесты, например пробы с введением метопирона и КРГ. Оба они имеют сходное теоретическое обоснова

Таблица 325-5. Диагностические тесты для определения типа синдрома Кушинга

Обозначения:Н — норма, ­ — повышение, ¯. — снижение.

ние: гиперсекреция стероидов, обусловленная опухолью надпочечников или эктопической секрецией АКТГ, должна подавлять гипоталамо-гипофизарную ось, и в результате с по­мощью каждого из этих тестов можно выявить ингибирование гипофизарной секреции АКТГ. Действительно, большинство больных с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией и/или микроаденомой гипофиза реагируют на введение метопирона и КРГ повышением секреции стероидов или АКТГ, тогда как у большинства больных с эктопическими АКТГ-продуцирующими опухолями и опухолями надпочечников этого не происходит. Реакция на КРГ отмечается и у большинства пациентов с макроаденомами гипофиза, но реакция на метопирон у них непостоянна. Однако целесообразность проведения инфузионного теста с КРГ остается неясной, поскольку он при менялся лишь в ограниченном числе исследова­ний.

Главная проблема, возникающая при диагностике синдрома Кушинга, заключается в том, чтобы разграничить больных с микроаденомой гипофиза, эктопической продукцией КРГ, эктопической продукцией АКТГ некоторыми параэндокринными опухолями (напри­мер, карциноидами или феохромоцитомой) и гипофизарной дисфункцией гипоталамичес­кого генеза. В большинстве всех этих случаев на КТ-сканограмме гипофиза не обнаружи­вают какой-либо патологии. Сходны и клинические проявления, если только эктопичес­кие опухоли не вызывают других симптомов, таких как понос и приливы к лицу при кар­циноидных опухолях или приступы гипертонии при феохромоцитоме. Иногда, как отме­чалось выше, эктопическую продукцию АКТГ удается отличить от гипофизарной с по­мощью тестов с метопироном или КРГ. В некоторых клиниках для того, чтобы убедиться, что источник гиперпродукции АКТГ локализуется именно в гипофизе, определяют разни­цу концентраций АКТГ в крови каменистой пазухи и периферической крови. Особенно трудно разграничить гипоталамо-гипофизарную дисфункцию и опухоли, продуцирующие КРГ; если эктопическая опухоль не видна или если она не продуцирует других гормонов, то надежных способов дифференциации нет.

Диагноз кортизолпродуцирующей аденомы надпочечника пред­полагают на основании непропорционального повышения фоновой экскреции 17-гидроксистероидов или свободного кортизола с мочой и лишь небольших колебаний уровня 17-кетостероидов в моче или ДГЭА-сульфата в плазме крови. У таких больных секреция ан­дрогенов надпочечниками обычно снижена, поскольку избыток кортизола подавляет сек­рецию АКТГ с последующей инволюцией вырабатывающей андрогены сетчатой зоны.

Диагноз рака надпочечников предполагают при наличии в брюшной полос­ти пальпируемой опухоли и значительного повышения фоновых уровней как 17-гидроксистероидов в моче, так и ДГЭА-сульфата в плазме. Содержание кортизола в плазме и моче в той или иной степени повышено. Рак надпочечников обычно резистентен и к сти­муляции АКТГ, и к ингибированию дексаметазоном. У женщин выраженное повышение секреции надпочечниковых андрогенов часто вызывает вирилизацию. Феминизирующая эстрогенпродуцирующая карцинома коры надпочечников у мужчин обычно проявляется гинекомастией. Эти надпочечниковые опухоли секретируют чрезмерные количества андростендиона, который на периферии превращается в эстрогены — эстрон и эстрадиол (см. гл. 332). Функционирующие раки надпочечников, вызывающие синдром Кушинга, чаще всего характеризуются повышенными уровнями промежуточных продуктов биосин­теза стероидов (особенно 11-дезоксикортизола), что указывает на недостаточность превра­щения интермедиатов в конечный продукт. Важно также помнить, что в 20% случаев раки надпочечников не сопровождаются эндокринными синдромами и, как считают, либо яв­ляются нефункционирующими, либо продуцируют биологически неактивные стероидные предшественники. Наконец, в некоторых условиях чрезмерная продукция половых стеро­идов остается нераспознанной (например, избыточная секреция андрогенов у взрослых мужчин).

Дифференциальная диагностик а. Псевдосиндром Кушинга. Диагностические трудности возникают при обследовании больных с ожирением, хрони­ческим алкоголизмом, психической депрессией и острой патологией любого типа. Резкое ожирение при синдроме Кушинга встречается редко; более того, при экзогенном ожи­рении жировая ткань распределяется относительно равномерно, а не локализуется только на туловище. При исследовании функции коры надпочечников у больных с экзогенным ожирением обычно выявляются лишь небольшие нарушения. Фоновая экскреция стерои­дов с мочой у пациентов с избыточной массой тела либо нормальна, либо слегка повыше­на; аналогичные данные имеются и о секреции кортизола. У некоторых больных ускоряет­ся превращение секретируемого кортизола в экскретируемые метаболиты. Уровень кор­тизола в моче и крови остается нормальным; не нарушается и суточный ритм его уровня в крови и моче. Экзогенное ожирение может быть причиной изменений секреции и метаболизма стероидов; это подчеркивает вторичность возможных нарушений стероид­ных тестов. У лиц, страдающих хроническим алкоголизмом и депрессией, имеются сходные сдвиги в выведении стероидов: повышение уровня 17-гидроксистероидов в моче, отсутствие суточного ритма концентраций кортизола и резистентность к инги­бирующему эффекту дексаметазона (особенно при ночном и малом тесте). В отличие от страдающих алкоголизмом у больных с психической депрессией признаки синдрома Ку­шинга отсутствуют. После отказа от алкоголя и/или улучшения эмоционального состоя­ния результаты стероидных тестов нормализуются. У таких больных в отличие от лиц с синдромом Кушинга сохранена нормальная реакция кортизола на инсулиновую гипогли­кемию. У лиц с острыми заболеваниями при лабораторных исследованиях час­то выявляют нарушения, и, кроме того, отсутствует подавление дексаметазоном, посколь­ку тяжелый стресс (такой как боль или лихорадка) отрицательно влияет на нормальную регуляцию секреции АКТГ. Внешние признаки ятрогенного синдрома Кушинга, вызванного введением сильных синтетических глюкокортикоидов, сходны с таковы­ми при эндогенной гиперфункции коры надпочечников. Выделить таких больных можно, лишь определив уровень кортизола в крови и моче или фоновую экскрецию 17-гидроксистероидов; все эти показатели снижены из-за ингибирования гипофизарно-надпочечниковой оси. Степень тяжести ятрогенного синдрома Кушинга определяется общей дозой вво­димых стероидов, биологическим периодом полураспада стероидного препарата и про­должительностью его введения. Улиц, получающих стероиды во второй половине дня или вечером, синдром Кушинга развивается быстрее и при меньших суточных дозах экзоген­ных препаратов, чем у больных, стероидная терапия которых ограничена только утренни­ми дозами. Разные больные характеризуются также неодинаковой активностью фермен­тов деградации введенных стероидов и их связывания.

Лучевые исследования при синдроме Кушинга. Лучшим рентгено­логическим способом визуализации надпочечников является компьютерная томография (КТ-сканирование) области живота (рис. 325-8). Эта методика во многом вытеснила ранее применявшиеся инвазивные приемы (такие как селективная артериография и венография надпочечников), а также сканирование с 19-[¹³¹I]-йодхолестерином; с помощью КТ-сканирования удается не только определить локализацию опухоли надпочечников, но и отли­чить их от двусторонней гиперплазии. У всех больных с подозрением на гиперсекрецию гипофизарного АКТГ следует проводить КТ-сканирование гипофиза с контрастным сред­ством, чтобы подтвердить наличие опухоли гипофиза. Однако даже с помощью лучших из существующих в настоящее время компьютерных томографов не всегда можно обнару­жить небольшие микроаденомы.

Исследование бессимптомных новообразований в надпочеч­никах. При КТ-сканировании области живота часто случайно обнаруживают надпо­чечниковые новообразования. Это и неудивительно, так как аденомы коры надпочечни

Рис. 325-8. Компьютерная томография—лучший метод визуализации надпочечников (над­почечники показаны стрелками). а — нормальный правый надпочечник прилежит к нижней полой вене (НПВ) у мести ее отхождения от печени. Примерно в 90% случаев правый надпочечник выглядит как линейная структура, тянущаяся кзади от нижней полой вены в пространство между правой долей печени и ножкой диафрагмы. Нор­мальный левый надпочечник лежит латерально от левой ножки диафрагмы и ниже желудка. Левый надпочечник в большинстве случаев по форме напоминает перевернутые буквы «V» или «Y»; б — КТ-сканограмма надпочечников у больного с эктопической продукцией АКТГ. Оба надпочечника (стрел­ки) увеличены по сравнению с изображенными на снимке а. В отличие от этого увеличение надпочеч­ников при КТ-сканировании выявляется лишь у 50% больных с двусторонней гиперплазией этих желез, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ; в — КТ-сканограмма больного с синдромом Кушинга и биохимическими признаками гиперпродукции только кортизола. Левый надпочечник заме­щен опухолью диаметром 2 см, по форме напоминающей ракетку (стрелка). Опухоль плохо контрасти­руется, так как содержит много липидов; г — КТ-сканограмма больного с синдромом Кушинга и био­химическими признаками рака надпочечников. В отличие от изображения на снимке расположенная слева масса выглядит неравномерной и имеет большие размеры — характерные особенности рака над­почечников.

ков при вскрытии выявляются у 10—20% людей. При обследовании таких лиц прежде все­го нужно с помощью соответствующих скрининг-тестов выяснить, функционируют ли эти опухоли. Однако в 90% случаев опухоли, случайно выявляемые при КТ-сканировании области живота, оказываются нефункционирующими. К счастью, они редко бывают и зло­качественными. Тем не менее нефункционирующие опухоли ставят перед врачом ряд труд­ных вопросов. Так как 20%) раков надпочечников — нефункционирующие опухоли, следо­вало бы считать, что их всегда нужно удалять. Однако частота рака надпочечников по сравнению с частотой доброкачественных аденом коркового слоя низка (менее 1%), и в большинстве случаев хирургическая операция не показана. Иногда имеет значение размер опухоли: раковая опухоль надпочечников редко имеет диаметр менее 3 см, а надпочечни­ковые аденомы обычно не достигают 6 см (см. рис. 325-8). Если операцию не проводят, как правило, показано повторное КТ-сканирование через 3—6 мес.

Лечение. Опухоли надпочечников. Если установлен диагноз аденомы или рака надпочечников, опухоль удаляют. Из-за возможной атрофии второго надпочеч­ника больного как до операции, так и после нее следует лечить, как при полной адреналэк­томии, даже в том случае, если предполагают, что процесс односторонний; методика лече­ния сходна с таковой для больных с аддисоновой болезнью, подвергающихся оперативно­му вмешательству (см. табл.325-11).

Несмотря на хирургическую операцию, большинство больных с раком надпочечни­ков погибают в течение 3 лет после установления диагноза. Метастазы чаще всего обнару­живаются в печени и легких. Основное противоопухолевое средство, используемое при лечении больных с метастазирующим раком надпочечников, — это хлодитан (о, p'-DDD) — изомер инсектицида ДДТ. Хлодитан подавляет продукцию кортизола и снижает уровень стероидов в плазме крови и моче. Хотя его цитотоксический эффект относительно избира­телен для зоны коры надпочечников, секретирующей глюкокортикоиды, клубочковая зона тоже может быть ингибирована. Поскольку хлодитан меняет и вненадпочечниковый ме­таболизм кортизола, эффективность препарата следует оценивать по уровню кортизола в плазме и моче. Дозу хлодитана обычно дробят на 3—4 приема в день, постепенно увеличи­вая ее до 8—10 г в сутки. Почти у всех больных возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (анорексия, понос или рвота) или нервно-мышечной систе­мы (ступор, сонливость или головокружение). Все больные, получающие хлодитан, долж­ны находиться на длительной поддерживающей глюкокортикоидной терапии, причем сле­дует вводить и определенные заместительные дозы минералокортикоидов. Примерно у 30% больных как опухоль, так и метастазы подвергаются регрессии, но, как уже отмечалось, долговременный прогноз неблагоприятный. У многих больных хлодитан только ингиби­рует стероидогенез, не вызывая регрессии метастазов опухоли. Костные метастазы обычно рефрактерны по отношению к препарату, и их следует подвергать облучению. Хлодитан можно применять и в качестве дополнительного средства после хирургической резекции рака надпочечников, даже при отсутствии видимых метастазов, поскольку прогноз этой опухоли столь неблагоприятен.

Двусторонняя гиперплазия.

У больных с гиперплазией имеет место относительное или абсолютное повышение уров­ня АКТГ. Поскольку терапия должна быть направлена на снижение этого уровня, идеаль­ным способом основного лечения при АКТГ- или КРГ-продуцирующих опухолях, будь то гипофизарных или эктопических, является их хирургическое удаление. Иногда из-за чрез­мерной запущенности болезни, особенно при эктопической продукции АКТГ, этого сде­лать невозможно. В таких случаях для коррекции избытка кортизола может быть показа­на «медикаментозная» или хирургическая адреналэктомия.

Мнения по поводу лечения при двусторонней гиперплазии надпочечников, когда ис­точник гиперпродукции АКТГ остается неясным, противоречивы. В некоторых клиниках у таких больных (особенно при положительном результате «большого» теста с дексамета­зоном) производят интраоперационное исследование гипофиза через транссфеноидальный доступ в надежде обнаружить микроаденому. Эти исследования оказываются успешными в 20—70% случаев в зависимости от опытности хирурга и способности рентгенолога до операции определить локализацию микроаденомы. Однако в том случае, если микроаде­нома не обнаружена, может потребоваться полная гипофизэктомия. Осложнения транссфе­ноидальной операции включают ринорею, несахарный диабет, пангипопитуитаризм и повреждение зрительных или других черепных нервов. Больше того, такие новообразова­ния гипофиза могут рецидивировать, если первичное нарушение локализуется в гипотала­мусе.

В других клиниках средством выбора считают полную адреналэктомию. Эффектив­ность такого подхода близка к 100%, однако он сопряжен с необходимостью пожизненной минералокортикоидной и глюкокортикоидной заместительной терапии и вероятность раз­вития у 10—20% больных опухоли гипофиза в ближайшие 10 лет, что часто требует хирур­гического лечения (синдром Нельсона). Неясно, развивается ли опухоль у таких больных de novo (см. гл. 321) или к моменту оперативного вмешательства она уже имелась, но была столь мала, что не выявлялась рентгенологически. У каждого больного, перенесшего дву­стороннюю адреналэктомию по поводу синдрома Кушинга, следовало бы периодически проверять состояние гипофиза с помощью КТ-сканирования и производить серийные оп­ределения уровня АКТГ. Опухоли гипофиза, которые выявляются после адреналэктомии, часто приобретают способность к местной инвазии и сдавливают перекрест зрительных нервов или распространяются в пещеристые или сфеноидальные синусы. Поэтому ради­кальный хирургический подход нередко требует послеоперационного облучения.

В отдельных клиниках больных с гиперпродукцией гипофизарного АКТГ лечат в ос­новном облучением гипофиза, используя либо обычные наружные, либо альфа-излучатели (протоновый пучок). Последний способ, хотя и более эффективный, чаще вызывает па­ралич глазодвигательных нервов и гипопитуитаризм, чем обычная лучевая терапия. Дли­тельный латентный период между лечением и ремиссией, а также тот факт, что частота ремиссий составляет менее 50%, часто выдвигают в качестве аргументов против использо­вания внешнего облучения гипофиза для терапии быстро прогрессирующего или тяжело­го синдрома Кушинга.

Наконец, у отдельных больных, у которых невозможно провести хирургическую опе­рацию, снижения секреции кортизола можно добиться с помощью медикаментозного ле­чения, направленного на подавление секреции гипоталамического КРГ: введение либо антагониста серотонина—ципрогептадина, либо ингибитора трансаминазы ГАМК—вальпроата натрия (Sodium valproate). У некоторых больных секрецию АКТГ подавляет и до­фаминергический агонист бромокриптин.

Если ни один из перечисленных методов лечения не приводит к снижению уровня АКТГ, то могут возникнуть показания к медикаментозной или хирургической адреналэктомии (табл. 325-6). Химическую адреналэктомию обеспечивает введение хлодитана (2—3 г в день) и/или аминоглютетимида (1 г в день) и метопирона (2—3 г в день).

Альдостеронизм. Альдостеронизм — это синдром, обусловленный гиперсекрецией глав­ного надпочечникового минералокортикоида—альдостерона. Первичный альдосте­ронизм означает, что стимул к чрезмерной продукции альдостерона локализуется в самих надпочечниках; при вторичном альдостеронизме такой стимул находится вне надпочечников.

Первичный альдостеронизм. Признаки и симптомы чрезмерной и неадек­ватной продукции альдостерона были впервые суммированы Конном в 1956 г. Часто бо­лезнь является результатом альдостеронпродуцирующей аденомы над­почечников (синдром Конна). В большинстве случаев имеет место односторонняя аденома, обычно небольших размеров, встречающаяся с равной частотой с обеих сторон. Изредка первичный альдостеронизм обусловлен раком надпочечников. Женщины забо­левают в 2 раза чаще, чем мужчины, поражаются, как правило, лица в возрасте от 30 до 50 лет. Первичный альдостеронизм выявляют примерно у 1% общей популяции больных с гипертензией. У многих больных с клиническими и биохимическими признаками, харак­терными для первичного альдостеронизма, при операции обнаруживают не солитарную аденому, а двустороннюю узелковую гиперплазию коркового слоя. В литературе это состояние называют по-разному: «псевдо»-первичным альдостерониз­мом, идиопатическим альдостеронизмом или узелковой гиперплазией. Причина заболе­вания неизвестна.

Признаки и симптомы. Вследствие постоянной гиперсекреции альдостерона в дистальных отделах почечных канальцев увеличивается обмен содержащегося в просве­те канальца натрия на секретируемые ионы калия и водорода, что приводит к прогресси­рующему обеднению организма калием и гипокалиемии. У большинства больных имеется незначительная диастолическая гипертензия, они жалуются на головные боли. Гипертен­зия обусловлена, вероятно, повышенной реабсорбцией натрия и увеличением внеклеточ­ного объема. Уменьшение запасов калия лежит в основе мышечной слабости и утомляемости, определяя возникновение эффектов калиевого дефицита внутри и вне клетки на мышечную мембрану. В результате нарушения способности концентрировать мочу разви­вается полиурия, часто сопровождающаяся полидипсией. Повышение артериального дав­ления обусловливает электрокардиографические и рентгенографические признаки увели­чения левого желудочка сердца. Часто наблюдаются электрокардиографические призна­ки дефицита калия, такие как появление выраженной волны U, сердечные аритмии и эк­страсистолы. Если нет сопутствующей застойной сердечной недостаточности, поражения почек или предсуществующих заболеваний (таких как тромбофлебит), отеки обычно от­сутствуют. Однако при длительном альдостеронизме может развиться нефропатия с азоте­мией, сопровождающаяся застойной сердечной недостаточностью и отеками.

Таблица 325-6. Виды лечения больных с гиперплазией надпочечников, обусловленной гиперсекрецией гипофизарного АКТГ

I. Снижение продукции АКТГ гипофизом

Транссфеноидальная резекция микроаденомы Облучение

Лечение антагонистом гипоталамического серотонина (ципрогептадин) или инги­битором ГАМК-трансаминазы (вальпроат натрия)¹

II. Снижение или ликвидация секреции кортизола корой надпочечников Двусторонняя адреналэктомия Медикаментозная адреналэктомия (метопирон, хлодитан, аминоглютетимид)

¹ Не излечивают, но у специально отобранных больных эффективны в течение всего срока хронического введения.

Лабораторные данные. Лабораторные данные зависят как от длительности, так и от тяжести потерь калия. Ночной концентрационный тест часто выявляет нарушение способности концентрировать мочу. Моча имеет нейтральный или щелочной рН, поскольку в качестве меры компенсации метаболического алкалоза в нее секретируются избыточные количества ионов аммония и бикарбоната. Показатели секреции глюкокортикоидов и ан­дрогенов остаются в нормальных пределах.

Гипокалиемия может быть весьма тяжелой (менее 3 мэкв калия на 1 л) и отража­ет значительную потерю калия организмом, превышающую обычно 300 мэкв. Гипер­натриемия обусловливается как задержкой натрия, так и одновременной потерей воды из-за полиурии. Метаболический алкалоз и повышение уровня бикарбоната в сыворотке крови являются результатом потери ионов водорода с мочой и их переходом в обедненные калием клетки. Алкалоз поддерживается дефицитом калия, в условиях которого возраста­ет способность проксимальных извитых канальцев реабсорбировать фильтруемый бикар­бонат. При тяжелой гипокалиемии снижается и уровень магния в сыворотке крови. В от­сутствие азотемии содержание мочевой кислоты в сыворотке остается нормальным.

Общее содержание натрия в организме и общее количество обменивающегося натрия возрастает, тогда как общее количество обменивающегося калия обычно снижается. Уве­личение внеклеточного объема жидкости может извращать суточный ритм экскреции соли и воды с преимущественным выведением их из организма в ночные часы.

Диагностика. Предположительный диагноз устанавливают, обнаружив посто­янную гипокалиемию у больного без отеков, потребляющего нормальные количества на­трия, в отсутствие приема снижающих (фуросемид, этакриновая кислота, тиазиды) или сберегающих калий (триамтерен, спиронолактон) диуретиков. Если гипокалиемию выяв­ляют у больных с гипертензией, получающих снижающие содержание калия диуретики, прием их следует прекратить и увеличить количество калия, поступающего в организм с пищей. Через 1—2 нед необходимо повторно определить уровень калия, и если гипокали­емия сохраняется, больного нужно обследовать на предмет синдрома избытка минерало­кортикоидов (рис. 325-9).

Критерии диагноза первичного альдостеронизма включают: 1) диастолическую ги­пертензию в отсутствие отеков, 2) сниженную секрецию ренина (о чем говорит низкая ак­тивность ренина плазмы) без тенденции к адекватному возрастанию в условиях уменьше­ния объема (ортостаз, ограничение натрия) и 3) гиперсекрецию альдостерона, которая не­достаточно снижается в условиях увеличения объема (солевая нагрузка).

У больных с первичным альдостеронизмом отеки, как правило, отсутствуют вследствие проявления у них феномена «ускользания» от натрийзадерживающего эффекта минералокортикоидов. Изредка при наличии нефропатии и азотемии наблюдается претибиальный отек.

Хотя сниженная секреция ренина (отсутствие нормального прироста активности ре­нина плазмы в условиях снижения объема жидкости) — это диагностический критерий первичного альдостеронизма, определение активности ренина плазмы не может помочь отдифференцировать больных с первичным альдостеронизмом от тех, у кого гипертензия вызвана другими причинами, так как снижение активности ренина плазмы обнаружива­ют и у 25% больных с гипертонической болезнью. В этой связи для подтверждения диагно­за первичного альдостеронизма необходимо убедиться в том, что отсутствует подавление секреции альдостерона (см. рис. 325-9). Автономия, проявляемая альдостеронпродуцирующими опухолями у таких больных, касается только резистентности к подавляющему сек­рецию эффекту увеличения объема жидкости; на стимуляцию нагрузкой калия или инфу­зией АКТГ эти опухоли отвечают нормальной или даже усиленной реакцией.

Если снижение секреции ренина и отсутствие подавления секреции альдостерона под­тверждено, следует еще до операции определить локализацию альдостеронпродуцирую­щей аденомы с помощью либо КТ-сканирования области живота, либо чрескожной трансфе

Рис. 325-9. Диагностическая схема, применяемая при обследовании больных с подозрени­ем на первичный альдостеронизм.

¹ У некоторых больных с гиперальдостеронизмом, принимающих калийсберегающие диуретики (спи­ронолактон, триамтерен) или получающих бедную натрием и богатую калием диету, уровень калия в сыворотке крови может быть нормальным.

² Этот этап диагностики не следует проводить у больных с тяжелой гипертензией (диастолическое дав­ление выше 115 мм рт. ст.) или при наличии сердечной недостаточности. До инфузии солевого раствора следует нормализовать и уровень калия в сыворотке. К альтернативным способам индукция сравни­мого снижения секреции альдостерона относятся пероральная нагрузка натрием (200 мэкв в день на протяжении 3 дней) или внутримышечное введение каждые 12 ч в течение 3 дней 10 мг дезоксикорти­костерона ацетата (ДОКА).

моральной двусторонней катетеризации надпочечниковых вен с одновременной веногра­фией. Последняя методика позволяет рентгенологически локализовать аденому. Кроме того, исследуя кровь из надпочечниковых вен, можно убедиться в 2—3-кратном увеличении кон­центрации альдостерона на пораженной стороне по отношению к здоровой. При гипераль­достеронизме, обусловленном узелковой гиперплазией коркового слоя, различий в кон­центрации альдостерона нет. Важно брать пробы крови с обеих сторон одновременно, а также определять в них уровень кортизола, чтобы избежать ошибки в локализации, свя­занной с влиянием АКТГ или стресса на содержание альдостерона.

Дифференциальная диагностик а. У больных с гипертензией и гипокали­емией альдостеронизм может быть как первичным, так и вторичным (см. рис. 325-10). Диф­ференцировать эти состояния помогает определение активности ренина плазмы. Гипер­секреция альдостерона у больных с быстро развивающейся гипертензией и вторичным аль­достеронизмом обусловлена повышением уровня ренина в плазме, тогда как у больных с первичным альдостеронизмом уровень ренина в плазме снижен.

Первичный альдостеронизм нужно отличать также от других гиперминерало­кортикоидных состояний. Трудность часто заключается в разграничении гипераль­достеронизма на почве аденомы и вследствие идиопатической двусторонней узелковой гиперплазии. Это важно, поскольку гипертензия, обусловленная идиопатической гипер­плазией, обычно не исчезает после двусторонней адреналэктомии, тогда как гипертензия, связанная с альдостеронпродуцирующими опухолями, как правило, смягчается или пол­ностью исчезает после удаления аденомы. Хотя у больных с идиопатической двусторонней узелковой гиперплазией гипокалиемия часто выражена слабее, секреция альдостерона ниже, а активность ренина плазмы выше, чем у больных с первичным альдостеронизмом, диффе­ренциальная диагностика на основании только клинических и/или биохимических дан­ных невозможна. У большинства больных с односторонним процессом имеют место ано­мальное постуральное снижение уровня альдостерона и повышение содержания 18-гидроксикортикостерона в плазме, но диагностическое значение этих показателей в каждом отдельном случае также ограничено. Как отмечалось выше, окончательный диагноз луч­ше всего базировать на рентгенологических данных.

В отдельных случаях у больных с гипертензией и гипокалиемическим алкалозом обна­руживают аденомы, секретирующие дезоксикортикостерон (ДОК). Такие больные харак­теризуются сниженной активностью ренина в плазме, но содержание альдостерона у них либо нормально, либо снижено. Это говорит в пользу избытка не альдостерона, а другого гормона, обладающего минералокортикоидным действием. В редких случаях гиперминералокортицизм обусловлен нарушением биосинтеза кортизола, в частности 11- или 17-гидроксилирования. Уровень АКТГ при этом повышен, в результате чего увеличивается про­дукция минералокортикоида 11-дезоксикортикостерона. В таких случаях гипертен­зию и гипокалиемию удается ликвидировать введением глюко­кортикоидов. Окончательный диагноз устанавливают на основании повышения уров­ня предшественников биосинтеза кортизола в крови или моче. Иногда введение глюко­кортикоидов нормализует артериальное давление и калиемию даже тогда, когда не удает­ся обнаружить недостаточность гидроксилаз (см. рис. 325-9).

Леденцы или жевательный табак, содержащие некоторые формы лакрицы, вызывают синдром, напоминающий первичный альдостеронизм. Задерживающим натрий вещест­вом в таких продуктах служит глицирризиновая кислота, способная вызывать увеличение объема внеклеточной жидкости, гипертензию, снижение уровня ренина и содержания аль­достерона в плазме. Диагноз устанавливают или исключают на основании тщательной оценки данных анамнеза.

Лечение. Больным с первичным альдостеронизмом, обусловленным аденомой, показано хирургическое лечение. Однако во многих случаях достаточно ограничить пот­ребление натрия в диете и вводить антагонист альдостерона— спиронолактон. Гипертен­зию и гипокалиемию удается купировать назначением спиронолактона в дозах 25— 100 мг каждые 8 ч. Некоторые больные годами успешно лечатся медикаментозно, но у мужчин возможности хронической терапии обычно ограничены частым развитием гинекомастии, снижением либидо и появлением импотенции.

При подозрении на двустороннюю гиперплазию хирургическое вмешательство пока­зано только в тех случаях, когда выраженную и сопровождающуюся клиническими сим­птомами гипокалиемию не удается купировать медикаментозно с помощью, например, спиронолактона, триамтерена или амилорида. Двусторонняя адреналэктомия, как прави­ло, не улучшает течения гипертензии, связанной с идиопатической гиперплазией.

Вторичный альдостеронизм. Вторичным альдостеронизмом называют со

Рис. 325-10. Реакции регуляторной петли ренин—альдостерон на изменение объема при первичном и вторичном альдостеронизме.

ответствующее повышение продукции альдостерона в ответ на активацию ренин-ангио­тензиновой системы (рис. 325-10). Скорость продукции альдостерона у больных с вторич­ным альдостеронизмом часто выше, чем при первичном альдостеронизме. Вторичный аль­достеронизм сочетается обычно с быстрым развитием гипертензии или возникает вследст­вие отечных состояний. При беременности вторичный альдостеронизм представляет со­бой нормальную физиологическую реакцию на вызываемое эстрогенами увеличение уровня субстрата ренина в крови и активности ренина плазмы, а также на антиальдостероновый эффект прогестинов.

При гипертензивных состояниях вторичный альдостеронизм развивается либо вслед­ствие первичной гиперпродукции ренина (первичный ренинизм), либо на почве такой его гиперпродукции, которая в свою очередь обусловлена уменьшением почечного кровотока и/или почечного перфузионного давления (см. рис. 325-5). Вторичная гиперсекреция рени­на может быть следствием сужения одной или обеих главных почечных артерий, вызван­ного атеросклеротической бляшкой или фиброзно-мышечной гиперплазией. Гиперпродук­ция ренина обеими почками возникает также при тяжелом артериолярном нефросклерозе (злокачественная гипертензия) или вследствие сужения глубоких почечных сосудов (фаза ускорения гипертензии). Вторичный альдостеронизм характеризуется гипокалиемическим алкалозом, умеренным или выраженным повышением активности ренина плазмы и уме­ренным или выраженным повышением уровня альдостерона (см. гл. 196).

Вторичный альдостеронизм с гипертензией может возникать также при редких ренинпродуцирующих опухолях (так называемый первичный ренинизм). У таких больных име­ются биохимические признаки вазоренальной гипертензии, однако первичное нарушение заключается в секреции ренина опухолью, исходящей из юкстагломерулярных клеток. Диагноз устанавливают на основании отсутствия изменений в почечных сосудах и/или при рентгенологическом выявлении объемного процесса в почке и одностороннего повы­шения активности ренина в крови из почечной вены.

Вторичный альдостеронизм сопровождает многие виды отеков. Повышение ско­рости секреции альдостерона имеет место у больных с отеками на почве цирроза печени или нефротического синдрома. При застойной сердечной недостаточности степень повы­шения секреции альдостерона зависит от тяжести декомпенсации кровообращения. Сти­мулом к секреции альдостерона в этих условиях служит, по-видимому, артериальная гиповолемия и/или снижение артериального давления. Прием диуретиков часто уси­ливает вторичный альдостеронизм за счет уменьшения объема; в таких случаях на первый план выступают гипокалиемия и иногда алкалоз.

Вторичный гиперальдостеронизм изредка встречается и в отсутствие отеков или ги­пертензии (синдром Бартера). Этот синдром характеризуется признаками тяжелого гипер­альдостеронизма (гипокалиемический алкалоз) с умеренным или выраженным повыше­нием активности ренина, но нормальным артериальным давлением и отсутствием отеков. При биопсии почек обнаруживают гиперплазию юкстагломерулярного комплекса. Пато­генетическую роль может играть нарушение способности почек задерживать натрий или хлорид. Считают, что потеря натрия через почки стимулирует секрецию ренина и затем продукцию альдостерона. Гиперальдостеронизм вызывает потерю калия, а гипокалиемия еще больше повышает активность ренина плазмы. В ряде случаев гипокалиемия может потенцироваться нарушением почечной задержки калия. Один из сопутствующих дефек­тов заключается в повышенной продукции простагландинов (см. гл. 228).

Синдромы избытка надпочечниковых андрогенов. Синдромы, обусловленные избыт­ком надпочечниковых андрогенов, связаны с чрезмерной продукцией дегидроэпиандро­стерона и андростендиона, которые вне надпочечников превращаются в тестостерон. По­вышенный уровень последнего и определяет большинство андрогенных эффектов. Избы­точная продукция андрогенов надпочечников может сопровождаться секрецией большего или меньшего количества других надпочечниковых гормонов и поэтому проявляться не только «чистыми» синдромами вирилизации, но и «смешанными» синдромами, характе­ризующимися чрезмерной продукцией глюкокортикоидов и некоторыми чертами синдро­ма Кушинга. ^

Клинические признаки и симптомы. Признаки и симптомы избытка ан­дрогенов можно разделить на четыре группы: гирсутизм, олигоменорея, акне и вирилиза­ция. С клинической точки зрения важно отличать простой гирсутизм от гирсутизма с ви­рилизацией. В большинстве случаев простого гирсутизма причина усиленного роста во­лос остается неизвестной. С другой стороны, при наличии у больных не только гирсутиз­ма, но и вирилизации обычно имеет место повышение уровня андрогенов. Под гирсутиз­мом понимают, как правило, избыточный рост волос при мужском типе их распределения у женщин (см. гл. 46). Он может сопровождать синдромы избытка андрогенов яичниково­го или надпочечникового происхождения, возникать от приема некоторых препаратов, а также быть семейным или идиопатическим. В отсутствие других признаков повышения продукции андрогенов последнее, вероятно, редко служит причиной гирсутизма.

Четыре компонента вирилизации включают облысение висков, изменение внешнего вида от женского к мужскому (например, потеря тазовых отложений жира и увеличение мускулистости верхней половины тела), увеличение клитора и снижение тембра голоса. Степень вирилизации отражает обычно длительность и выраженность избыточной секре­ции андрогенов, хотя бывают случаи значительной вирилизации при минимальных изме­нениях продукции тестостерона и значительного повышения его продукции при минималь­ных признаках вирилизации. Наличие олигоменореи у женщины с гирсутизмом увеличи­вает вероятность обнаружения избыточной секреции андрогенов. Поэтому обследование женщин с гирсутизмом должно включать тщательный учет анамнестических данных о начале менархе, прошлых и настоящих менструальных циклах и беременностях, а также тщательный поиск признаков и симптомов избытка андрогенов.

Этиология. Как и другие состояния гипер4)ункции коры надпочечников, синдро­мы, связанные с избытком андрогенов, могут развиваться на почве гиперплазии, аденомы или рака (две последние причины рассматривались выше). Гиперпродукция надпочечни­ковых андрогенов может быть и результатом врожденной гиперплазии над­почечников, обусловленной ферментативными дефектами. У таких больных повы­шенная продукция андрогенов надпочечниками сопровождается либо возрастанием, либо снижением секреции минералокортикоидов или снижением продукции глюкокортикоидов. Так как у человека главным надпочечниковым стероидом, регулирующим секрецию АКТГ, является кортизол и так как АКТГ стимулирует продукцию как кортизола, так и надпочеч­никовых андрогенов, ферментные нарушения на пути синтеза кортизола могут приводить к повышению секреции надпочечниковых андрогенов. При тяжелой врожденной вирили­зирующей гиперплазии надпочечников секреция кортизола надпочечниками может быть нарушена в такой степени, что это сопровождается глюкокортикоидной недостаточностью, несмотря па анатомическую гиперплазию надпочечников.

Врожденная гиперплазия надпочечников представляет собой наиболее частую форму патологии этих желез у младенцев и детей. У таких детей обычно имеются тяжелые фермептные дефициты (см. гл. 333). Недостаточность ферментов обусловливается аутосомно-рецессивными мутациями. Частичная недостаточность надпочечниковых ферментов, осо­бенно у женщин с гирсутизмом и олигоменореей, по минимальной вирилизацией, может проявляться после полового созревания. Позднее начало гиперплазии надпочечников оп­ределяет появление патологии почти у 25% женщин с гирсутизмом и олигоменореей.

Врожденная гиперплазия надпочечников обусловливается одним из нескольких нару­шений синтеза стероидов. На сегодняшний день описаны дефекты С-21, С-18, С-17 и С-11-гидроксилаз, а также 3b-ол-дегидрогеназы (см. рис. 325-2). Эти ферментные дефициты обычно встречаются порознь. Недостаточность С-21-гидроксилазы сопряжена с экспрессией оп­ределенных антигенов гистосовместимости на лейкоцитах (HLA-B локус 6-й хромосомы), так что HLA-типирование можно использовать для выявления гетерозиготных носителей среди членов пораженных семей (см. гл. 63). Клинические проявления при различных на­рушениях варьируют от вирилизации у женщин (недостаточность С-21-гидроксилазы) до феминизации у мужчин (недостаточность 3b-ол-дегидрогеназы) (см. также гл. 333).

Надпочечниковая вирилизация у новорожденных девочек проявляется нечеткостью дифференцировки наружных гениталий (женский псевдогермафродитизм). Вирилизация чаще всего начинается после 5-го месяца внутриутробной жизни. У мальчи­ков при рождении может отмечаться макрогенитосомия, а у девочек —увеличение клито­ра, частичное или полное сращение половых губ и иногда урогенитальный синус. Если половые губы срастаются почти полностью, гениталии девочек напоминают пенис с гипоспадией.

В постнатальном периоде врожденная гиперплазия надпочечников сопровождается вирилизацией у девочек и изосексуальным преждевременным половым развитием у маль­чиков. Избыток андрогенов приводит к ускорению роста, причем костный возраст превы­шает хронологический. Поскольку избыток андрогенов ускоряет закрытие эпифизарных щелей, рост прекращается, но развитие туловища продолжается, что придает больным ха­рактерный вид: они низкорослы, с хорошо развитым туловищем.

Наиболее частая форма врожденной гиперплазии надпочечников (95% всех больных) обусловливается нарушением С-21-гидроксилирования. Помимо недостаточнос­ти кортизола, примерно у 30% больных снижена секреция альдостерона. Таким образом, при недостаточности С-21-гидроксилазы надпочечниковая вирилизация не обязательно сопровождается тенденцией к потере соли, связанной с дефицитом альдостерона (см. рис 325-2).

При недостаточности С-11-гидроксилазы развивается «гипертонический» ва­риант врожденной гиперплазии надпочечников. Повышение артериального давления и ги­покалиемия обусловливаются нарушением превращения 11-дезоксикортикостерона в кор­тикостерон, что приводит к накоплению 11-дезоксикортикостерона— мощного минерало­кортикоида. При этом опять-таки биосинтез стероидов шунтируется на андрогенный путь.

Недостаточность С -17-гидроксилазы характеризуется гипогонадизмом, гипо­калиемией и гипертензией. Это редко встречающееся нарушение обусловливает снижение продукции кортизола с направлением предшественников на минералокортикоидный путь, что приводит к гипокалиемическому алкалозу, повышению артериального давления и сни­жению активности ренина плазмы. Продукция 11 -дезоксикортикостерона повышена. Так как С-17-гидроксилирование является необходимым этапом биосинтеза надпочечниковых андрогенов, равно как и образующихся в половых железах тестостерона и эстрогенов, этот дефект сопровождается отсутствием полового созревания, высоким уровнем гонадотропи­нов в моче и низкой экскрецией с мочой 17-кетостероидов. У женщин возникает первичная аменорея и не развиваются вторичные половые признаки. У мужчин из-за сниженной про­дукции андрогенов выявляют либо нечетко дифференцированные наружные гениталии, либо женский фенотип (мужской псевдогермафродитизм). Гипертензивный синдром мож­но снять экзогенными глюкокортикоидами, а половое созревание стимулировать соответ­ствующими половыми стероидами.

При недостаточности 3b-ол-дегидрогеназы нарушается превращение прегненолона в прогестерон, в результате чего блокируются пути биосинтеза как кортизола, так и альдос­терона, а биосинтез андрогенов в надпочечниках усиливается за счет превращения 17a-гидроксипрегненолона в дегидроэпиандростерон. Поскольку дегидроэпиандростерон — слабый андроген, а недостаточность этого фермента проявляется и в половых железах, ге­ниталии мужского плода могут быть не полностью вирилизованы или даже феминизиро­ваны. И наоборот, у девочек гиперпродукция дегидроэпиандростерона может вызвать частичную вирилизацию.

Диагностика. Диагноз врожденной гиперплазии надпочечни­ков следует предполагать у всех плохо развивающихся детей, особенно при наличии при­ступов острой недостаточности надпочечников, потери соли или постоянной гипертензии. Гипертрофия клитора, сращение половых губ или наличие урогенитального синуса у де­вочек и изосексуальное преждевременное половое развитие у мальчиков служат подтвер­ждением диагноза. У младенцев и детей с блокадой С-21-гидроксидирования повышение экскреции 17-кетостероидов с мочой и уровня ДГЭА-сульфата в плазме, как правило, сочетается с повышением содержания в крови 17(х-гидроксипрогестерона и экс­креции с мочой метаболита этого стероида— прегнантриола.

Диагноз врожденной гиперплазии надпочечников с потерей соли, обусловленной дефектом С-21 -гидроксилазы, подозревают на основании приступов острой надпочечниковой недостаточности с гипонатриемией, гиперкалиемией, обезвожи­ванием и рвотой. Такие младенцы и дети часто просят соль, при лабораторных исследова­ниях у них обнаруживают дефицит секреции и кортизола, и альдостерона.

При гипертензивной форме врожденной гиперплазии надпочечников на почве нарушения С-11-гидроксилирования накапливаются 11-дезокси­кортикостерон и 11-дезоксикортизол. Экскреция с мочой как 17-кетостероидов, так и 17-гидроксикортикостероидов может быть повышена, так как по методике Силбера—Порте­ра 11-дезоксикортизол входит в число определяемых хромогенов. Подтверждением диаг­ноза служит повышенный уровень 11-дезоксикортизола в крови или повышенных коли­честв тетрагидро-11-дезоксикортизола в моче.

Очень высокие уровни дегидроэпиандростерона в моче при низком содержании в ней прегнантриола и метаболитов кортизола характерны для больных с недостаточностью 3b-ол-дегидрогеназы. При этом может иметь место и выраженная потеря соли.

У больных с поздним началом гиперплазии надпочечников (час­тичная недостаточность С-21-гидроксилазы) отмечаются нормальные или умеренно по­вышенные уровни 17-кетостероидов в моче и ДГЭА-сульфата в плазме. Подтверждением диагноза частичной недостаточности гидроксилазы служит высокое базальное содержа­ние предшественников биосинтеза кортизола (например, 17-гидроксипрогестерона) или их повышение после стимуляции АКТГ. Неясно, сколь долго нужно вводить АКТГ, чтобы демаскировать недостаточность ферментов. Секреция надпочечниковых андрогенов лег­ко подавляется в ходе стандартного малого теста о дексаметазоном (2 мг).

Диффереициальная диагностика. Гирсутизм, исходя из его причин, можно разделить на четыре большие группы: семейный, идиопатический, обусловленный избыт­ком андрогенов и связанный с приемом некоторых препаратов. Первые два состояния, как правило, не сопровождаются другими признаками избыточной секреции андрогенов, на­пример олигоменореей, выраженными акне или вирилизацией. Подобно этому, и гирсу­тизм, вызываемый экзогенными препаратами, не сопровождается обычно признаками и симптомами избытка андрогенов, если только используемое вещество — не андроген. К веществам, усиливающим оволосение тела, относятся фенотиазины, миноксидил и фенитоин. Каждое из них, особенно миноксидил, вызывает генерализованное усиление ро­ста волос, и не только в андрогензависимых участках тела. Механизм этого эффекта может заключаться в новообразовании волосяных фолликулов.

Если прием таких веществ исключен, то единственной причиной гирсутизма, на кото­рую можно направить лечение, остается избыточная продукция андрогенов надпочечни­ками или яичниками.

У женщин требует дифференциации надпочечниковый и яичниковый генез гирсутиз­ма и вирилизации (табл. 325-7). Острое начало прогрессирующего гир­сутизма и вирилизации позволяет предполагать опухоль надпочечников или яичников. Аденомы и раки надпочечников могут являться причиной чисто­го или смешанного вирильного синдрома. Так как надпочечниковые андрогены гораздо слабее тех, которые вырабатываются в половых железах, вирилизм надпочечникового ге­неза характеризуется резким повышением экскреции 17-кетостерои­дов с мочой. Вирилизующие аденомы надпочечников встречаются редко. Для ви-

Таблица 325-7. Причины гирсутизма у женщин

I. Семейный

II. Идиопатический

III. Патология яичников

Синдром поликистозных яичников; гиперплазия хилусных клеток Опухоли: арренобластома, хилусноклеточная, из остатков надпочечниковой ткани

IV. Патология надпочечников

Врожденная гиперплазия надпочечников

Приобретенная гиперплазия надпочечников (синдром Кушинга)

Опухоли: вирилизующий рак или аденома рилизующих раков надпочечников — наиболее частых надпочечниковых опухолей, вызывающих вирилизацию, характерны высокие уровни ДГЭА-сульфата в плаз­ме и высокая экскреция 17-кетостероидов с мочой; содержание кортизола и экскреция 17-гидроксикортикостероидов в пределах нормы или умеренно повышены. Отдифференцировать вирилизующие аденомы надпочечников от рака в клинике с помощью КТ-сканирования можно еще до операции, так как размеры раковых опухолей, как правило, превышают 6 см. Отсутствие снижения уровней 17-кетостероидов в моче и ДГЭА-сульфата в плазме до нор­мы после приема дексаметазона (0,5 мг внутрь каждые 6 ч в течение 2 дней) подтверждает диагноз вирилизующей опухоли надпочечников и позволяет исключить врожденную ги­перплазию этих желез. Наиболее частой вирилизующей опухолью яичников является арренобластома, но и другие яичниковые опухоли, такие как опухоль из остатков надпочеч­никовой ткани, гранулезоклеточная опухоль, хилусноклеточная опухоль и опухоль Бреннера, могут сопровождаться вирилизацией. Вирильность, обусловленная опухолями яич­ников, обычно характеризуется нормальным уровнем 17-кетостероидов в моче и ДГЭА-сульфата в плазме, так как опухоль секретирует, как правило, сильный андроген — тесто­стерон. У некоторых больных с опухолями яичников экскреция 17-кетостероидов иногда несколько повышается, но, за исключением опухолей из остатков надпочечниковой ткани, фоновая экскреция этих веществ более 30 мг в сутки встречается редко. Как и при опухолях надпочечников, функция яичниковых опухолей не подавляется дексаметазоном. За исклю­чением опухолей из остатков надпочечниковой ткани, они, как правило, не реагируют и на стимуляцию АКТГ. Сам по себе факт повышения уровня тестостерона в плазме или его экскреции с мочой еще не позволяет говорить о расположении опухоли именно в яични­ках, так как уровень тестостерона может возрастать и вследствие периферического его об­разования из надпочечниковых предшественников, таких как ДГЭА (см. гл.331).

Наиболее распространенной причиной избыточной продукции андрогенов яичника­ми служит гиперплазия яичников или синдром поликистозных яичников (см. гл. 331). В отличие от опухолей яичников или надпочечников вирилизация при поликистозе яич­ников встречается реже, а гирсутизм — очень часто. В большинстве случаев экскреция 17-кетостероидов превышает норму. Хотя дексаметазон несколько снижает скорость экскре­ции, тем не менее она превышает таковую у здоровых людей. Уровни в плазме и скорости продукции андростендиена и в меньшей степени тестостерона обычно повышены. Содержание фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) несколько ниже нормы, а уровень лю­теинизирующего гормона (ЛГ) постоянно повышен, что обусловливает характерный рост отношения ЛГ/ФСГ. Результаты крови и мочи больных с гирсутовирильными синдрома­ми суммированы в табл. 325-8.

Таблица 325-8. Лабораторные показатели при гирсутовирильных синдромах