Биохимия и физиология стероидов

Номенклатура стероидов. Структурной основой стероидов служит циклопентенпергидрофенантрановое ядро, состоящее из трех 6-углеродных гексановых колец и одного 5-углеродного пентанового кольца (D, на рис. 325-1). Углеродные атомы номеруются в пос­ледовательности, начиная с кольца А (рис. 325-1). Стероиды коркового вещества надпо­чечников содержат 19 или 21 атом углерода. С19-стероиды в положениях С-18 и С-19 име­ют метильные группы. Если в проложении С-17 С19-стероидов присутствует кетоновая груп­па, они называются 17-кетостероидами. С19-стероиды обладают преимущественно андрогенной активностью. С21-стероиды содержат боковую цепь из двух атомов углерода (С-20 и С-21), присоединенную к С-17, и метильные группы в положениях С-18 и С-19. При наличии у С21-стероидов гидроксильной группы в положении С-17 они называются 17-гидроксикортикостероидами, или 17-гидроксикортикоидами. С21-стероиды обладают либо глюкокортикоидной, либо минералокортикоидной актив­ностью. Глюкокортикоиды действуют преимущественно на межуточный обмен, а минералокортикоиды — на метаболизм натрия и калия.

Биосинтез стероидов. Исходным соединением стероидогенеза служит холестерин, либо получаемый с пищей, либо синтезируемый эндогенно из ацетата. Три основных пути био­синтеза в корковом веществе надпочечников приводят к образованию глюкокортикоидов (кортизол), минералокортикоидов (альдостерон) и надпочечниковых андрогенов (дегид­роэпиандростерон). Разные гормоны синтезируются в различных зонах коры надпочеч­ников. Это отражает способность ферментов зоны определенным образом трансформиро­вать и гидроксилировать стероиды (рис. 325-2). Наружная (клубочковая) зона участвует преимущественно в биосинтезе альдостерона, а внутренние (пучковая и сетчатая) служат местом биосинтеза кортизола и андрогенов.

Транспорт стероидов. Некоторые стероидные гормоны, например тестостерон и кор­тизол, содержатся в крови, будучи в значительной степени связанными с белками плазмы. Кортизол в плазме присутствует в трех видах: свободном, связанном с белком и в виде метаболитов. Свободным кортизолом называют то его количество, которое не связано с белками и обладает физиологической активностью. Поэтому он представляет

Рис. 325-1. Основная структура и номенклатура стероидов.

собой форму гормона, непосредственно действующую на ткани. В норме на долю свобод­ного кортизола приходится менее 5% его количества, присутствующего в крови. Диализируемая фракция составляет 0,7—1,0 мкг/дл (7—10 мкг/л). В почечных клубочках фильтруют­ся только несвязанный кортизол и его метаболиты. При состояниях, характеризующихся гиперсекрецией кортизола, по мере увеличения несвязанной фракции гормона в плазме возрастает и экскреция свободного стероида с мочой. Белково-связанным кор­тизолом называют гормон, обратимо связанный с циркулирующими в плазме белка­ми. В плазме присутствуют две кортизолсвязывающие системы. Одна из них, обладающая высоким сродством и низкой емкостью, представляет собой альфа,-глобулин, носящий на­звание транскортин, или кортизолсвязывающийглобулин (КСГ), а вторая — с низким сродством и высокой емкостью — альбумин. КСГ у здорового челове­ка может связывать 20—25 мкг кортизола на 100 мл плазмы. Когда концентрация корти­зола превышает этот уровень, избыток частично связывается альбумином, но большая его часть остается свободной. Уровень КСГ увеличивается при состояниях, характеризующихся высоким содержанием эстрогенов (например, при беременности или приеме пероральных контрацептивов). Повышение уровня КСГ сопровождается параллельным ростом содер­жания белково-связанного кортизола, и в результате увеличивается общая концентрация кортизола в плазме. Однако уровень свободного кортизола, по-видимому, остается нор­мальным, а признаки и симптомы избытка глюкокортикоидов отсутствуют. Большинство синтетических аналогов глюкокортикоидов связываются с КСГ менее эффективно (при­мерно 70% связывания). Это может объяснить способность некоторых из них уже в низких дозах вызывать побочные кушингоидные эффекты. Метаболиты кортизола не

Рис. 325-2. Пути биосинтеза стероидов в надпочечниках; основные пути образования ми­нералокортикоидов, глюкокортикоидов и андрогенов.

Буквы и цифры в кружочках обозначают отдельные ферменты: De — фермент, отщепляющий боковую цепь холестерина; 3b—Зb-ол-дегидрогеназа с D^4,5-изомеразой; 11 — С-11-гидроксилаза; 17 — С-17-гидроксилаза; 21 — С-21 -гидроксилаза.

обладают биологической активностью и лишь слабо связываются с циркулирующими бел­ками плазмы.

Альдостерон связан с белками в меньшей степени, чем тестостерон или кортизол, и ультрафильтрат плазмы содержит 50% присутствующего в ней альдостерона. Ограничен­ное связывание альдостерона белками плазмы имеет значение для метаболизма этого гор­мона.

Метаболизм и экскреция стероидов. Глюкокортикоиды. Суточная секреция кортизола составляет 15—30 мг и обладает выраженным диурнальным ритмом. Объем распределения кортизола в жидких средах организма примерно соответствует общему про­странству внеклеточной жидкости. Общая концентрация кортизола в плазме в утренние часы — около 15 мкг/дл (150 мкг/л), причем более 90% его находится в белково-связанной фракции. Концентрация кортизола в плазме зависит от скорости его секреции, скорости инактивации и скорости экскреции свободного кортизола. Инактивация стероидов проис­ходит в основном в печени и заключается в восстановлении кольца А и конъюгировании восстановленных продуктов с глюкуроновой кислотой по С-3-положению с образованием водорастворимых соединений. При участии 11-дегидрогеназной системы кортизол пре­вращается в неактивный кортизон. На активность этой системы влияет уровень тирео­идных гормонов в крови: при гипертиреозе окислительная реакция усиливается.

Минералокортикоиды. У здорового человека, потребляющего нормальные количества соли, средняя суточная секреция альдостерона составляет 50—250 мкг, а кон­центрация в плазме — 5— 15 нг/дл (50— 150 нг/л). Поскольку альдостерон лишь слабо свя­зывается с белками, объем его распределения больше, чем у кортизола, и составляет при­мерно 35 л. В норме за один пассаж через печень инактивируется более 75% присутствую­щего в крови альдостерона. Это происходит за счет восстановления кольца А и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Однако при некоторых состояниях (например, при за­стойной сердечной недостаточности) инактивация альдостерона уменьшается.

От 7 до 15% альдостерона выводится с мочой в виде глюкуроидного конъюгата, из которого через некоторое время при рН 1 высвобождается свободный альдостерон. Этот кислотолабильный конъюгат образуется в печени и почках. В условиях уме­ренного потребления соли суточная экскреция кислотолабильного конъюгата составляет 2—20 мкг, экскреция восстановленного производного — 25—35 мкг, экскреция неконъ­югированного и невосстановленного свободного альдостерона — 0,2—0,6 мкг.