ГЛАВА 310. ГЕМОХРОМАТОЗ

Лоури У. Пауэлл, Курт Дж. Иссельбахер (Lawrie W. Powell, Kurt J. Isselbacher)

Определение. Гемохроматоз представляет собой болезнь накопления железа, при которой чрезмерно увеличенное его всасывание в кишечнике приводит к его скоплению в тканях с последующим их повреждением и функциональной недо­статочностью органов, особенно печени, поджелудочной железы, сердца и гипофиза. В 1889 г. фон Реклингхаузен назвал эту болезнь гемохроматозом, а же­лезосодержащий пигмент — гемосидерином, поскольку он считал, что пиг­мент образуется в крови. Для того чтобы указать на присутствие окрашиваемого железа в тканях, часто используют термин «гемосидероз» или «сидероз», но для точной оценки состояния обмена железа в организме требуются его количественные определения в тканях (см. далее и гл. 284). Гемохрома­тоз означает прогрессирующую и массивную перегрузку тканей железом, что приводит к фиброзу и недостаточности органов. Несмотря на то что в отношении дефиниций имеются разногласия, логично, по-видимому, пользоваться следующей терминологией: 1) «генетический гемохроматоз» — врожденное забо­левание, о котором в настоящее время известно, что оно связано с патологией гена насыщения тканей железом; этот ген прочно сцеплен с А-локусом комплекса HLA на 6-й хромосоме; 2) «приобретенный гемохроматоз» — перегрузка железом с повреждением тканей, вторичная по отношению к другому заболеванию, обычно талассемии или сидеробластической анемии. Следует под­черкнуть, однако, что при приобретенных заболеваниях, сопровождающихся отло­жениями железа, его большие скопления в паренхиматозных тканях могут обусло­вить те же клинические и патоморфологические последствия, что и генетический гемосидероз.

Метаболический дефект, обусловливающий повышенное всасывание железа при гемохроматозе, неизвестен. В настоящее время генетическое заболевание можно диагностировать на его ранних стадиях, когда отложения железа еще невелики, а повреждение органов минимально. На этой стадии болезнь предпочтительнее называть латентным или прецирротическим гемохроматозом (рис. 310-1).

Распространенность. Генетический гемохроматоз — не столь редкое заболева­ние, как полагали ранее. Среди представителей европеоидной популяции распро­страненность гена этой болезни составляет примерно 5 %, сама болезнь (гомо­зиготы) встречается с частотой около 0,3 %, а носительство (гетерозиготы) — 10 %. Вместе с тем на экспрессию болезни влияет ряд факторов, особенно крово­потеря, связанная у женщин с менструациями и родами. У мужчин это заболевание встречается в 5—10 раз чаще, чем у женщин. Почти у 70 % больных первые симптомы появляются в возрасте 40—60 лет. В возрасте до 20 лет клинические проявления болезни отмечаются редко, хотя при семейном скрининге (см. далее) могут быть выявлены не предъявляющие жалоб лица с избыточным содержанием железа, в том числе молодые менструирующие женщины.

Патогенез. В норме количество железа в организме (3—4 г) поддерживается за счет того, что его всасывание слизистой оболочкой кишечника соответствует его потерям. Эти величины составляют примерно 1 мг/сут у мужчин и 1,5 мг/сут у менструирующих женщин. При гемохроматозе всасывание железа слизистой обо­лочкой кишечника превышает потребности организма, достигая 4 мг/сут и более. ; Накопление вследствие этого железа проявляется вначале повышением его уровня в плазме и увеличением насыщенности трансферрина. По мере прогрессирования бо­лезни содержание железа в организме может достигать более 20 г. Этот избыток от­кладывается главным образом в паренхиматозных клетках печени, поджелудочной железы и сердца. Количество железа в печени и поджелудочной железе увеличивает­ся в 50—100 раз, в сердце — в 5—25 раз, в селезенке, почках и коже — примерно в 5 раз. Повреждение тканей может быть связано с разрывом перегруженных железом лизосом и перекисным окислением липидов субклеточных органелл под влиянием избытка железа. Обнаружение связи между гемохроматозом и анти­генами комплекса гистосовместимости HLA-A3, HLA-B14 и HLA-B7 подтвердило генетическую основу болезни. Она наследуется как аутосомный рецессивный признак, и у гомозигот обычно развивается тяжелая перегрузка железом с сопут­ствующими симптомами, а у гетерозигот незначительно нарушается обмен железа без прогрессирующих его отложений или клинических проявлений болезни. Отло­жение больших количеств железа в паренхиматозных органах, т. е. приобретенный гемохроматоз, встречается при хронических нарушениях эритропоэза, особенно при нарушении синтеза гемоглобина и неэффективном эритропоэзе, характерном для сидеробластической анемии и талассемии. При болезнях этой группы всасы­вание железа усилено, кроме того, больных часто лечат препаратами железа и гемотрансфузиями. Избыточное отложение железа в паренхиматозных органах иногда происходит и при медленно развивающейся кожной порфирии (porphyria cutanea tarda) — заболевании, характеризующемся нарушением биосинтеза порфи­рина (см. гл. 312). Однако степень перегрузки железом при этом обычно не столь велика, чтобы вызвать повреждение тканей.

У больных алкоголизмом с хронической патологией печени могут увеличиваться запасы железа в тканях. Этих больных можно разделить на две группы. У одних незначительно или умеренно повышается уровень окрашиваемого железа в печени, но общее его количество в организме остается относительно нормальным. Они страдают алкогольным повреждением печени (обычно цирроз), но не гемохроматозом. Причина увеличения запасов железа в печени может заключаться отчасти в некрозе клеток и поглощении высвобождаемого железа соседними купферовскими и паренхиматозными клетками. У больных второй (меньшей по численности) группы, страдающих алкоголизмом, повышен уровень железа в печени и выявляются его большие скопления и увеличение общего количества в организме. Обычно у них можно выявить генетический гемохроматоз с сопутствующим алкогольным повреждением печени или без него. Гемохроматоз у многих лиц, злоупотребляющих алкоголем, можно отдифферен­цировать от алкогольного повреждения печени, двумя методами: 1) определяя кон­центрацию железа в печени (см. далее и табл. 310-1) и 2) обследуя родственников на предмет выявления признаков заболевания, включая HLA-типирование членов семьи.

Рис.310-1. Последовательность изменений при врожденном гемохроматозе и их корреляция с уровнем ферритина в сыворотке. Увеличенное всасывание железа происходит в течение всей жизни больного. Явное, сопро­вождающееся клиническими симптомами заболевания развивается обычно в возрасте 40—60 лет, но латентная предсклеротическая стадия болезни может быть диагностиро­вана значительно раньше.

Сообщалось, что избыточное потребление железа в течение многих лет приводит к появлению клинических и патоморфологических признаков гемохроматоза. Это было отмечено, например, у некоторых представителей негроидной популяции, проживающих в Южной Африке (банту), у которых избы­точное потребление железа с алкогольными напитками обусловлено способом приготовления последних в железных сосудах. Имеется несколько разрозненных сообщений о гемохроматозе, развившемся, по-видимому, у исходно здоровых лиц, в течение многих лет принимающих содержащие железо препараты, но не исклю­чено, что дефект у них был наследственным.

Аномалия, лежащая в основе гемохроматоза, неизвестна. В связи с этим болезнь диагностируют по фенотипическим проявлениям (например, увеличение запасов железа в организме), которые могут зависеть от других факторов, таких как кровопотеря или потребление железа. Общей чертой у всех больных с гемохро­матозом служит избыток железа в паренхиматозных органах. Парентеральное введение железа при трансфузиях его препаратов сопровождается перегрузкой железом преимущественно ретикулоэндотелиальных кле­ток. По-видимому, это сопровождается меньшим повреждением тканей, чем пере­грузка железом клеток паренхимы.

Таблица 310-1. Уровень железа у здоровых, больных гемохроматозом и больных с алкогольным повреждением печени

' После внутримышечного введения 0,5 г деферроксамина.

Патоморфология. При аутопсии можно видеть увеличенные бугристые печень и поджелудочную железу необычного желто-коричневого цвета. Во многих органах, особенно в печени и поджелудочной железе и в меньшей степени в эндокринных железах и сердце, гистологически определяется железо. Исключение составляют яички, в которых количество железа относительно невелико, несмотря на то что их недостаточность относится к типичным и ранним признакам болезни. В отличие от этого гипофиз почти всегда вовлекается в процесс. Эпидермис бывает истончен, в клетках базального слоя увеличено количество меланина. Отложения железа окружают клетки, выстилающие синовиальную оболочку суставов, в которых видны кристаллы пирофосфата кальция, погруженные в синовиальную ткань.

Железо, откладывающееся в паренхиме печени у больных с генетическим гемохроматозом, находится в форме ферритина и гемосидерина. На ранних стадиях болезни его отложения обнаруживаются в перипортальных клетках паренхимы, особенно внутри лизосом на периферии цитоплазмы гепатоцитов. Эта стадия прогрессирует до фиброза долек и отложения железа в эпителии желчных прото­ков, купферовских клетках и фиброзных перегородках. Воспалительных клеток мало, но выражена пролиферация мелких желчных протоков. В ткани клиновидных биоптатов виден характерный фиброз с плотными фиброзными перегородками, окружающими дольки, что несколько напоминает хроническое поражение желчных путей. В поздней стадии развивается макроузелковый или смешанный макро- и микроузелковый цирроз.

Клинические проявления. Симптомы и признаки гемохроматоза включают в себя пигментацию кожи, диабет, дисфункцию печени и сердца, артропатию и гипогонадизм. Ранние жалобы чаще всего сводятся к слабости, апатии, похуданию; изменению окраски кожи, болям в животе, утрате либидо и явлениям, связанным с началом диабета. Наиболее четкими объективными признаками полностью раз­вившегося заболевания служат гепатомегалия, пигментация, паукообразные ан­гиомы, спленомегалия, артропатия, асцит, нарушения сердечного ритма, застойная сердечная недостаточность, выпадение волос на теле, атрофия яичек и желтуха.

Печень обычно первой вовлекается в процесс, и гепатомегалия выявляется более чем у 95 % предъявляющих жалобы больных. Печень может быть увеличена и при отсутствии жалоб или при неизмененных функциональных печеночных пробах. Действительно, более чем у половины больных с симптомами гемохрома­тоза лабораторные признаки нарушения печеночных функций скудны или вообще отсутствуют, несмотря на гепатомегалию и фиброз. Часто отмечаются выпадение волос на теле, эритема ладонных поверхностей, атрофия яичек и гинекомастия. Портальная гипертензия и варикозное расширение вен пищевода встречаются ре­же, чем при циррозе Лаэннека. Примерно у половины предъявляющих жалобы больных увеличивается поджелудочная железа. Рак печени развивается почти у 30 % больных. Частота этого осложнения с возрастом увеличивается, и в настоящее время оно служит наиболее частой причиной смерти больных с гемохроматозом. Однако рак развивается, по-видимому, только при циррозе, что подчеркивает важность его ранней диагностики и начала лечения.

Чрезмерная пигментация кожи определяется почти в 90 % случаев к моменту установления диагноза. Отложения меланина в коже обычно способст­вует загару. Характерный металлически-серый цвет также объясняют увеличением содержания в коже меланина или меланина вместе с железом. Пигментация обычно диффузна и захватывает всю кожную поверхность тела, но часто она особенно выражена на лице, шее, разгибательной поверхности нижней части предплечий, тыльной стороне кистей, нижних отделах голеней, в области половых органов и кожных рубцов. Пигментацию слизистой оболочки рта удается обнаружить только в 10—15 % случаев. Иногда пигментируются твердое небо и сетчатка.

Сахарный диабет развивается примерно у 65 % больных и с большей вероятностью при диабете в семейном анамнезе. В патогенезе диабета при гемохро­матозе принимают участие, таким образом, оба фактора, т. е. наследственная отягощенность и непосредственное повреждение отложениями железа поджелудочной железы. Течение диабета в этих случаях не отличается от такового при идиопати­ческом сахарном диабете, за исключением более частой инсулинорезистентности и липодистрофии. Поздние дегенеративные осложнения также не отличаются от последствий сахарного диабета.

Артропатия развивается у 25—50 % больных. Чаще всего она отмеча­ется у лиц в возрасте старше 50 лет, но может присоединиться в любой стадии болезни и иногда бывает ее первым проявлением или появляется значительно позднее начала лечения. Вначале, как правило, в процесс вовлекаются мелкие суста­вы рук, особенно II и III пястно-фаланговые суставы. Прогрессирующий поли­артрит может распространяться на лучезапястные, бедренные и коленные суставы. Могут появляться острые кратковременные приступы синовита, связанные с отло­жением пирофосфата кальция (хондрокальциноз, или псевдоподагра), главным образом в коленных суставах. Рентгенологически выявляются кистозные изменения склерозированных субхондральных поверхностей костей, утрата суставных хрящей с сужением суставных пространств, диффузная деминерализация, гипертрофиче­ская пролиферация кости и кальциноз синовиальных оболочек. Механизм этих нарушений и их связь с обменом железа неизвестны.

Патология сердца определяется почти у 15 % больных. Наиболее частым их проявлением служит застойная сердечная недостаточность: примерно у 10 % больных молодого возраста. Ее симптомы могут появиться внезапно, и без лечения она быстро заканчивается смертью больного. Сердце диффузно увеличи­вается, в результате чего можно ошибочно поставить диагноз идиопатической кардиомиопатии, если отсутствуют другие явные признаки гемохроматоза. Могут присоединиться разнообразные нарушения сердечного ритма, особенно супра­вентрикулярные экстрасистолы и пароксизмальные тахиаритмии. Иногда происхо­дят мерцание предсердий, предсердные фибрилляции и атриовентрикулярная бло­када разной степени.

Часто больной утрачивает либидо, и у него атрофируются яички. Утрата либидо может предшествовать другим клиническим проявлениям. Атрофия яичек обычно бывает обусловлена сниженной продукцией гонадотропинов в связи с нарушением гипоталамо-гипофизарной функции из-за отложений железа. Иногда больные страдают также недостаточностью надпочечников, гипотиреозом и гипопаратиреозом.

Диагностика. Сочетание гепатомегалии, пигментации кожи, сахарного диабета, патологии сердца, артрита и признаков гипогонадизма позволяет предположи­тельно поставить диагноз гемохроматоза. Однако сравнительно кратковременная и умеренная перегрузка железом паренхиматозных органов может вообще не сопровождаться клинической симптоматикой или проявляется лишь некоторыми из них, например, у лиц молодого возраста (см. рис. 310-1). В связи с этим пред­положить гемохроматоз следует каждый раз при необъяснимой гепатомегалии, идиопатической кардиомиопатии, необычной пигментации кожи, утрате либидо, диабете или артрите.

Анамнез следует особенно детализировать в отношении заболевания других членов семьи, потребления алкоголя, приема железа и больших доз аскорбиновой кислоты, способствующей его всасыванию. При анализе крови обращают внимание на выраженность анемии и нарушения эритропоэза с целью исключить перегрузку железом на почве гематологических расстройств. Повреждение печени, поджелудоч­ной железы, сердца и суставов должно быть подтверждено осмотром, данными рентгенологического исследования и результатами функциональных проб. Затем выявляют общее увеличение запасов железа в организме и особенно увеличение его количества в паренхиматозных органах, сопровождающееся повреждением тканей.

Существующие методы выявления избытка железа включают: 1) определение его уровня в сыворотке; 2) определение процента насыщения трансферрина; 3) оценку запасов хелируемого железа с помощью препарата дефероксамина; 4) определение концентрации ферритина в сыворотке; 5) биопсию печени (см. табл. 310-1) и 6) компьютерную томографию. Каждый из этих методов обла­дает своими преимуществами и недостатками. Содержание железа в сыворотке и процент насыщения трансферрина увеличиваются уже на ранних стадиях болезни, но специфичность этих показателей ограничивается сравнительно большим числом ложноположительных и ложноотрицательных результатов. В частности, количество железа в сыворотке может увеличиваться при алкогольном повреждении печени без перегрузки железом; при этом, однако, в отличие от гемохроматоза не снижает­ся железосвязывающая способность сыворотки (см. табл. 310-1).

Содержание ферритина в сыворотке обычно представляет собой надежный показатель запасов железа в организме независимо от того, уменьшены они или увеличены. У нелеченых больных с гемохроматозом уровень ферритина в сыворотке резко повышен (см. рис. 310-1 и табл. 310-1). Определение ферритина служит также неинвазивным тестом при скрининге в ранние стадии болезни, так как они изменяются обычно еще до появления каких-либо морфологических признаков повреждения печени, а концентрация ферритина коррелирует с запасами железа в организме. В связи с этим тест и применяют обычно вместо более громоздких методов скрининга, включающих в себя определение экскреции железа с мочой. Однако у больных с воспалительными процессами и некрозом печеночных клеток уровень ферритина в сыворотке может повышаться в несоответствии с запасами железа в организме. Выделено также несколько семей, у больных членов которых уровень ферритина в сыворотке оставался в пределах нормы, несмотря на увели­чение запасов железа. Причина этого расхождения неясна, но, по-видимому, оно представляет собой исключение из правила. В клинической практике сочетан­ное определение концентрации железа в сыворотке, процента насыщения трансферрина и уровня ферритина в сыворотке формирует наиболее простой и наиболее надежный скрининг-тест на гемохроматоз, в том числе в прецирротическую стадию болезни. При отклонении от нормы результатов любого из этих тестов следует производить биопсию печени, так как именно она служит решающей для подтверждения диагноза гемохроматоза. При этом можно гистохимически опреде­лить железо в ткани, измерить его печеночную концентрацию и выяснить степень повреждения ткани. При компьютерной томографии находят уплотнение печени вследствие отложения в ней железа. Однако для этого необходимы специальное оборудование и опытный персонал, кроме того, неясны нижние границы увеличен­ного количества железа в тканях, что затрудняет точную оценку.

При установлении диагноза гемохроматоза принципиально важно обследовать членов семьи больного. У больных членов семьи независимо от жалоб уровень железа в плазме обычно повышен, общая железосвязывающая способность сыво­ротки снижена, насыщение трансферрина увеличено, концентрация ферритина в сыворотке увеличена или увеличивается. Эти изменения регистрируются даже еще до выраженного увеличения запасов железа в организме (см. рис. 310-1). Затем следует произвести биопсию печени, поскольку она совершенно необходима для установления диагноза и начала лечения до развития повреждения тканей. При обследовании членов семей, относящихся к группе риска, полезно проводить HLA-типирование. Больные сиблинги обычно обладают идентичными с пробандом гаплотипами HLA, а при заболеваании детей пробанда следует предполагать гомозиготно-гетерозиготное скрещивание.

Различия между гемохроматозом и алкогольным циррозом, сопровождающим­ся повышением тканевого уровня железа, уже обсуждались. Дифференцировать эти состояния обычно нетрудно, если определить концентрацию железа в печени, а тест на экскрецию железа после введения деферроксамина может обеспечить дополнительной информацией (см. табл. 310-1).

Лечение. При генетическом гемохроматозе лечение предусматривает выведение избытка железа из организма и поддержание функции поврежденных органов.

Железо легче всего выводится из организма при еженедельном однократном (или один раз в 2 нед) кровопускании в объеме 500 мл. Несмотря на то что при этом вначале несколько уменьшается объем эритроцитной массы (примерно до 350 мл/л), через несколько недель он стабилизируется. Уровень железа в плазме остается повышенным до истощения его запасов. Уровень ферритина в плазме прогрессивно снижается, что отражает постепенное уменьшение запасов железа в организме. Поскольку в 500 мл крови содержится 200—250 мг железа, а удалять его следует в количестве примерно 25 г, обычно еженедельные кровопускания проводят в течение 2—3 лет. После нормализации уровней железа и ферритина в плазме кровопускания производят с такими интервалами, чтобы обеспечить под­держание железа в плазме на уровне ниже 1500 мкг/л. Обычно достаточно произ­водить по одной флеботомии каждые 3 мес. Адекватность лечения можно оценить в любое время, определив уровень железа в плазме, процент насыщения железом трансферрина или концентрацию ферритина в сыворотке. Эти показатели быстро достигают патологически высокого уровня при реаккумуляции железа.

При парентеральном введении хелирующих агентов, таких как дефероксамин, за сутки выводится 10—20 мг железа, т. е. меньше половины того количества, которое мобилизуется еженедельным кровопусканием. Кроме того, флеботомия при лечении больных с генетическим гемохроматозом, как правило, обходится дешевле, более удобна и безопасна. Однако хелирующие агенты показаны в тех случаях, когда анемия или гипопротеинемия служит препятствием для кровопускания. Наиболее эффективны подкожные инфузии деферроксамина с помощью портатив­ного насоса, работающего на малой скорости.

Лечение при печеночной и сердечной недостаточности и диабете мало отли­чается от обычного, проводимого при этих болезнях. Утрату либидо и изменение вторичных половых признаков частично компенсируют тестостероном или го­надотропинами.

Прогноз. Основными причинами смерти нелеченых больных служат сердечная (30 %) и печеночная недостаточность или портальная гипертензия (25 %) и гепатоклеточная карцинома (30 %).

Путем выведения избытка железа и поддержания его на уровне, близком к норме, ожидаемую продолжительность жизни у больных с клиническими призна­ками болезни удается увеличить более чем на 8 лет. Лечение увеличивает показа­тель 5-летней выживаемости с 33 до 89 %. При выведении железа с помощью повторных кровопусканий печень и селезенка уменьшаются в размерах, показатели печеночных функций нормализуются, пигментация кожи уменьшается, а сердечная недостаточность корригируется. Толерантность к углеводам повышается примерно у 40 % больных. Однако на гипогонадизм или артропатию удаление избытка желе­за практически не влияет. Фиброз печени может уменьшаться, но цирроз необра­тим. Несмотря на адекватное выведение железа из организма, примерно у 1/3 больных на поздних стадиях развивается гепатоклеточная карцинома. Кажущееся увеличение ее частоты у леченых больных объясняется, вероятно, увеличением продолжительности их жизни. Это осложнение, по-видимому, не развивается, если лечение начато в прецирротической стадии болезни, поэтому невозможно переоце­нить значение обследования членов семьи и раннего начала лечения. Больным без клинических симптомов, выявленным при семейном скрининге, следует прово­дить кровопускания, если запасы железа у них значительно или даже умеренно увеличены. Важно также периодически оценивать динамику этих запасов. В этом случае удается предотвратить большинство проявлений- болезни. Действительно, ожидаемая продолжительность жизни у больных, лечение которых начато еще в прецирротической стадии, очевидно, не слишком отличается от таковой в здоровой популяции.