ГЛАВА 312. ПОРФИРИИ
Урс А. Мейер (Urs А. Меуег)
Порфирии представляют собой патологию, связанную с наследственными или приобретенными аномалиями биосинтеза гема. Порфирины, эти тетрапирроловые пигменты, выполняют роль промежуточных продуктов этого пути и образуются из предшественников — d-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена. Гем, комплекс двухвалентного железа с протопорфирином IX, функционирует в качестве простетической группы гемопротеинов, таких как гемоглобин, цитохромы, каталаза и триптофаноксигеназа. Его биосинтез жизненно важен и происходит во всех аэробных клетках.
Рис. 312-1. Экскреция порфиринов и их предшественников с мочой при печеночных порфириях в связи с дефицитом ферментов биосинтеза гема. Интермедиаты этого пути, экскретируемые в избыточных количествах в острой фазе при любой печеночной порфирии, объединены фигурными скобками. АЛК — d-аминолевулиновая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УРО'ГЕН — уропорфириноген, КОПРО'ГЕН — копропорфириноген, ПРОТО'ГЕН — протопорфириноген, ПРОТО — протопорфирин, ИОП—интермиттирующая острая порфирия, ХКП—хроническая кожная порфирия, НКП — наследственная копропорфирия, ПП — пестрая порфирия.
Каждая порфирия характеризуется особенностями гиперпродукции, накопления и экскреции промежуточных продуктов биосинтеза гема. Эти особенности отражают метаболическую экспрессию дефицита отдельных ферментов биосинтеза (табл. 312-1, рис. 312-1).
Основные клинические проявления заключаются в перемежающихся приступах дисфункции нервной системы и/или чувствительности кожи к солнечным лучам. Неврологический синдром обычно провоцируется приемом таких препаратов, как барбитураты, и заключается в болях в животе, периферической нейропатии и нарушениях психики. Нейропсихические симптомы появляются только при порфириях, при которых резко усилена продукция предшественников порфиринов — АЛК и порфобилиногена. Патогенез неврологических нарушений неясен. Светочувствительность кожи связана непосредственно с повышенным накоплением порфиринов, хотя при разных нарушениях кожные проявления неодинаковы. Светочувствительность обусловлена фотодинамическим действием порфиринов и опосредуется, вероятно, образующимся синглет-кислородом с последующим развитием деструктивных процессов, таких как перекисное окисление липидов лизосомных мембран. Доминантно наследуемые порфирии человека экспрессируются по-разному. Могут определяться лишь биохимические или ферментативные изменения. Подобное латентное течение болезни может оказаться одной из стадий или продолжается в течение всей жизни больного. В 'других случаях симптоматика может провоцироваться лекарственными препаратами, гормонами или повреждением печени.
Классификация. Порфирии подразделяют обычно на две основные группы (эритропоэтическая и печеночная; см. табл. 312-1) в соответствии с основными местами синтеза гема, в которых проявляются «ошибки» метаболизма. Единственная чисто эритропоэтическая форма порфирии — врожденная эритропоэтическая (ВЭП) — встречается редко. При протопорфирии (ПрП) порфирины накапливаются как в клетках эритроидного ряда, так и в печеночной ткани. При интермиттирующей острой порфирии, наследственной копропорфирии и пестрой порфирии (соответственно ИОП, НКП и ПП) доминантно наследуемая недостаточность ферментов обусловливает нарушение биосинтеза гема преимущественно в печени без видимых нарушений образования гемоглобина. Хроническую кожную порфирию (ХКП) ранее считали приобретенной печеночной. Однако у большинства (если не у всех) больных обнаруживают наследственную недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы. Приобретенную порфирию, напоминающую ХКП, обусловливают воздействие полихлорированных углеводородов и опухоли печени. Отравление свинцом также сопровождается нарушением синтеза порфиринов и гема (см. гл. 172). Некоторое усиление экскреции порфиринов или их предшественников с мочой, равно как и накопление порфиринов в эритроцитах, может сопровождать многие клинические состояния. При вторичных феноменах симптомы и признаки порфирии отсутствуют.
Таблица 312-1. Характеристики порфирий
Показатель | Порфирия | |||||
эритропоэтическая врожденная | Печеночные | эритропече-ночная | ||||
интермиттирующая острая | наследственная копропорфирия | пестрая порфирия | хроническая кожная | |||
Недостаточность фермента | Порфобилино-гендезаминаза и/или уропорфи-риноген-Ш-ко-синтаза (?) | Порфобилино-гендезаминаза | Копропорфири-ногеноксидаза | Протопорфири-ногеноксидаза | Уропорфирино-гендекарбокси-лаза | Феррохелатаза |
Наследование | Аутосомное рецессивное | Аутосомное доминантное | Аутосомное доминантное | Аутосомное доминантное | Аутосомное доминантное | Аутосомное доминантное |
Метаболическая экспрессия | Эритроидные клетки | Печень | Печень | Печень | Печень | Эритроидные клетки и печень |
Признаки и симптомы | ||||||
Светочувствительность | Да | Нет | Редко | Да | Да | Да |
кожи | ||||||
Приступы болей в животе, нейропсихиче-ский синдром | Нет | Да | Да | » | Нет | Нет |
Лабораторные данные | ||||||
Эритроциты | ||||||
Уропорфирин | +++ | В пределах нормы | В пределах нормы | В пределах нормы | В пределах нормы | В пределах нормы |
Копропорфирин | ++ | То же | То же | То же | То же | + |
Протопорфирин | (+) | » » | » » | » » | » » | -1-4-4- |
Моча | ||||||
d-Аминолевулиновая кислота | В пределах нормы | (+++) | (+4-4-) | (+++) | » » | В пределах |
Порфобилиноген | То же | (+++) | (+++) | (+++) | » » | То же |
Уропорфирин | +++ | ++ | + | + | +++ | » » |
Копропорфирин | ++ | В пределах | ++ | ++ | + | (+) |
Кал | нормы | |||||
Копропорфирин | + | То же | +++ | + | (+) | (4-) |
Протопорфирин | + | » » | + | +++ | В пределах | 4-+ |
нормы |
Примечание. +—экскреция усилена, ++—умеренно повышена, +++—резко повышена, (+)—усилена у некоторых
Рис. 312-2. Схема биосинтеза гема.
АЛК — d-аминолевулиновая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УРО`ГЕН — уропорфириноген, А — уксусная кислота, Р — пропионовая кислота, М — метил, V — винил.
Биохимические аспекты. Последовательность реакций синтеза гема из субстратов глицина и сукцинил-фермента А через АЛК и порфобилиноген (ПБК) катализируется четырьмя митохондриальными и четырьмя цитозольными ферментами (рис. 312-2). В регуляции биосинтеза гема в разных тканях существуют различия.
В печени скорость образования гема ограничивается реакцией, катализируемой АЛК-синтазой. Ферменты, действующие после АЛК-синтазы, определяются в избытке. Главным регулятором АЛК-синтазы служит конечный продукт всего пути — гем, который репрессирует фермент по механизму отрицательной обратной связи. Повышенные потребности в геме удовлетворяются путем новообразования АЛК-синтазы. Ее синтез в печени индуцируется большим числом жирорастворимых веществ, стероидами и химическими соединениями, которые служат субстратами и индукторами гемопротеиновых цитохромов P450 — конечных оксидаз на пути микросомного метаболизма фармакологических средств. Эта индукция модулируется многочисленными генетическими, метаболическими и факторами окружающей среды. При порфириях, при которых симптомы провоцируются некоторыми лекарственными препаратами, взаимозависимость синтеза гема и микросомального окисления этих препаратов приобретает большое значение.
В клетках костного мозга, в которых происходит полный синтез гема, ограничивающая скорость реакция также катализируется АЛК-синтазой, но о ее роли в синтезе гема во время деления, дифференцировки и созревания клеток эритроидного ряда известно мало. В процессе созревания этих клеток из них исчезают ядра и митохондрии' и, следовательно, митохондриальные ферменты синтеза гема, тогда как цитозольные ферменты, катализирующие реакции между АЛ К и копропорфириногеном, сохраняются. В связи с этим эритроциты можно использовать для диагностики порфирий, связанных с дефектом только цитозольного фермента.
Регуляция синтеза гема в костном мозге и печени различна. В печени основной детерминантой образования гема служит уровень АЛК-синтазы, тогда как в костном мозге синтез гема запускается сложным процессом дифференцировки эритроидной клетки. Именно поэтому, вероятно, дефекты ферментов синтеза гема в эритроидных клетках и печени проявляются по-разному.
Порфириногены занимают промежуточное положение между порфобилиногеном и протопорфирином. Они бесцветны и не флюоресцируют. За исключением протопорфирина, порфирины — это побочные продукты, которые покидают путь биосинтеза вследствие необратимого окисления соответствующего порфириногена. Порфирины не выполняют физиологической функции, но в силу своей окраски и флюоресценции определяют необычный цвет мочи и эритроцитов у некоторых больных.
От расположения двух замещенных боковых цепей на пирроловом кольце порфиринов зависят структурные типы изомеров, которые нумеруются от I до IV. В природе найдены только типы I и III, причем только тип III служит субстратом конечных этапов реакции, ведущей к образованию протопорфирина IX и гема. При распаде гема образуются не порфирины, а нециклические тетрапирролы, называемые желчными пигментами.
Дата добавления: 2016-03-05; просмотров: 582;