ГЛАВА 312. ПОРФИРИИ

 

Урс А. Мейер (Urs А. Меуег)

 

 

Порфирии представляют собой патологию, связанную с наследственными или приобретенными аномалиями биосинтеза гема. Порфирины, эти тетрапирроловые пигменты, выполняют роль промежуточных продуктов этого пути и образуются из предшественников — d-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена. Гем, комплекс двухвалентного железа с протопорфирином IX, функционирует в качестве простетической группы гемопротеинов, таких как гемоглобин, цитохромы, каталаза и триптофаноксигеназа. Его биосинтез жизненно важен и происходит во всех аэробных клетках.

 

 

Рис. 312-1. Экскреция порфиринов и их предшественников с мочой при печеночных порфириях в связи с дефицитом ферментов биосинтеза гема. Интермедиаты этого пути, экскретируемые в избыточных количествах в острой фазе при любой печеночной порфирии, объединены фигурными скобками. АЛК — d-аминолевули­новая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УРО'ГЕН — уропорфириноген, КОПРО'ГЕН — копропорфириноген, ПРОТО'ГЕН — протопорфириноген, ПРОТО — протопорфирин, ИОП—интермиттирующая острая порфирия, ХКП—хроническая кожная порфирия, НКП — наследственная копропорфирия, ПП — пестрая порфирия.

 

 

Каждая порфирия характеризуется особенностями гиперпродукции, накопле­ния и экскреции промежуточных продуктов биосинтеза гема. Эти особенности отражают метаболическую экспрессию дефицита отдельных ферментов биосинтеза (табл. 312-1, рис. 312-1).

Основные клинические проявления заключаются в перемежающихся приступах дисфункции нервной системы и/или чувствительности кожи к солнечным лучам. Неврологический синдром обычно провоцируется приемом таких пре­паратов, как барбитураты, и заключается в болях в животе, периферической нейро­патии и нарушениях психики. Нейропсихические симптомы появляются только при порфириях, при которых резко усилена продукция предшественников порфири­нов — АЛК и порфобилиногена. Патогенез неврологических нарушений неясен. Светочувствительность кожи связана непосредственно с повышенным накоплением порфиринов, хотя при разных нарушениях кожные проявления не­одинаковы. Светочувствительность обусловлена фотодинамическим действием пор­фиринов и опосредуется, вероятно, образующимся синглет-кислородом с после­дующим развитием деструктивных процессов, таких как перекисное окисление липидов лизосомных мембран. Доминантно наследуемые порфирии человека экспрессируются по-разному. Могут определяться лишь биохимические или фер­ментативные изменения. Подобное латентное течение болезни может оказаться одной из стадий или продолжается в течение всей жизни больного. В 'других слу­чаях симптоматика может провоцироваться лекарственными препаратами, гормо­нами или повреждением печени.

Классификация. Порфирии подразделяют обычно на две основные группы (эритропоэтическая и печеночная; см. табл. 312-1) в соответствии с основными местами синтеза гема, в которых проявляются «ошибки» метаболизма. Единст­венная чисто эритропоэтическая форма порфирии — врожденная эритро­поэтическая (ВЭП) — встречается редко. При протопорфирии (ПрП) порфирины накапливаются как в клетках эритроидного ряда, так и в печеночной ткани. При интермиттирующей острой порфирии, наследствен­ной копропорфирии и пестрой порфирии (соответственно ИОП, НКП и ПП) доминантно наследуемая недостаточность ферментов обусловливает нарушение биосинтеза гема преимущественно в печени без видимых нарушений образования гемоглобина. Хроническую кожную порфирию (ХКП) ранее считали приобретенной печеночной. Однако у большинства (если не у всех) больных обнаруживают наследственную недостаточность уропорфириногендекарбоксилазы. Приобретенную порфирию, напоминающую ХКП, обусловливают воз­действие полихлорированных углеводородов и опухоли печени. Отравление свинцом также сопровождается нарушением синтеза порфиринов и гема (см. гл. 172). Некоторое усиление экскреции порфиринов или их предшественников с мочой, равно как и накопление порфиринов в эритроцитах, может сопровождать многие клинические состояния. При вторичных феноменах симптомы и признаки порфирии отсутствуют.

 

Таблица 312-1. Характеристики порфирий

 

Показатель Порфирия
эритропоэти­ческая врожденная Печеночные эритропече-ночная
интермитти­рующая острая наследственная копропорфирия пестрая порфирия хроническая кожная
Недостаточность фер­мента Порфобилино-гендезаминаза и/или уропорфи-риноген-Ш-ко-синтаза (?) Порфобилино-гендезаминаза Копропорфири-ногеноксидаза Протопорфири-ногеноксидаза Уропорфирино-гендекарбокси-лаза Феррохелатаза
Наследование Аутосомное ре­цессивное Аутосомное до­минантное Аутосомное до­минантное Аутосомное до­минантное Аутосомное до­минантное Аутосомное до­минантное
Метаболическая экспрессия Эритроидные клетки Печень Печень Печень Печень Эритроидные клетки и печень
Признаки и симптомы                        
Светочувствительность Да Нет Редко Да Да Да
кожи                        
Приступы болей в жи­воте, нейропсихиче-ский синдром Нет Да Да » Нет Нет
Лабораторные данные            
Эритроциты            
Уропорфирин +++ В пределах нормы В пределах нормы В пределах нормы В пределах нормы В пределах нормы
Копропорфирин ++ То же То же То же То же +
Протопорфирин (+) » » » » » » » » -1-4-4-
Моча            
d-Аминолевулиновая кислота В пределах нормы (+++) (+4-4-) (+++) » » В пределах
Порфобилиноген То же (+++) (+++) (+++) » » То же
Уропорфирин +++ ++ + + +++ » »
Копропорфирин ++ В пределах ++ ++ + (+)
Кал     нормы                
Копропорфирин + То же +++ + (+) (4-)
Протопорфирин + » » + +++ В пределах 4-+
                    нормы    

 

Примечание. +—экскреция усилена, ++—умеренно повышена, +++—резко повышена, (+)—усилена у некоторых

 

 

 

Рис. 312-2. Схема биосинтеза гема.

АЛК — d-аминолевулиновая кислота, ПБГ — порфобилиноген, УРО`ГЕН — уропорфири­ноген, А — уксусная кислота, Р — пропионовая кислота, М — метил, V — винил.

 

 

Биохимические аспекты. Последовательность реакций синтеза гема из суб­стратов глицина и сукцинил-фермента А через АЛК и порфобилиноген (ПБК) катализируется четырьмя митохондриальными и четырьмя цитозольными фермен­тами (рис. 312-2). В регуляции биосинтеза гема в разных тканях существуют раз­личия.

В печени скорость образования гема ограничивается реакцией, катализируемой АЛК-синтазой. Ферменты, действующие после АЛК-синтазы, определяются в избытке. Главным регулятором АЛК-синтазы служит конечный продукт всего пути — гем, который репрессирует фермент по механизму отрицательной обратной связи. Повышенные потребности в геме удовлетворяются путем новообразования АЛК-синтазы. Ее синтез в печени индуцируется большим числом жирораство­римых веществ, стероидами и химическими соединениями, которые служат суб­стратами и индукторами гемопротеиновых цитохромов P450 — конечных оксидаз на пути микросомного метаболизма фармакологических средств. Эта индукция моду­лируется многочисленными генетическими, метаболическими и факторами окружа­ющей среды. При порфириях, при которых симптомы провоцируются некоторыми лекарственными препаратами, взаимозависимость синтеза гема и микросомального окисления этих препаратов приобретает большое значение.

В клетках костного мозга, в которых происходит полный синтез гема, ограни­чивающая скорость реакция также катализируется АЛК-синтазой, но о ее роли в синтезе гема во время деления, дифференцировки и созревания клеток эритроид­ного ряда известно мало. В процессе созревания этих клеток из них исчезают ядра и митохондрии' и, следовательно, митохондриальные ферменты синтеза гема, тогда как цитозольные ферменты, катализирующие реакции между АЛ К и копро­порфириногеном, сохраняются. В связи с этим эритроциты можно использовать для диагностики порфирий, связанных с дефектом только цитозольного фермента.

Регуляция синтеза гема в костном мозге и печени различна. В печени основной детерминантой образования гема служит уровень АЛК-синтазы, тогда как в костном мозге синтез гема запускается сложным процессом дифференцировки эритроидной клетки. Именно поэтому, вероятно, дефекты ферментов синтеза гема в эритроидных клетках и печени проявляются по-разному.

Порфириногены занимают промежуточное положение между порфобилино­геном и протопорфирином. Они бесцветны и не флюоресцируют. За исключением протопорфирина, порфирины — это побочные продукты, которые покидают путь биосинтеза вследствие необратимого окисления соответствующего порфириногена. Порфирины не выполняют физиологической функции, но в силу своей окраски и флюоресценции определяют необычный цвет мочи и эритроцитов у некоторых больных.

От расположения двух замещенных боковых цепей на пирроловом кольце порфиринов зависят структурные типы изомеров, которые нумеруются от I до IV. В природе найдены только типы I и III, причем только тип III служит субстратом конечных этапов реакции, ведущей к образованию протопорфирина IX и гема. При распаде гема образуются не порфирины, а нециклические тетрапирролы, назы­ваемые желчными пигментами.

 

 








Дата добавления: 2016-03-05; просмотров: 576;


Поиск по сайту:

При помощи поиска вы сможете найти нужную вам информацию.

Поделитесь с друзьями:

Если вам перенёс пользу информационный материал, или помог в учебе – поделитесь этим сайтом с друзьями и знакомыми.
helpiks.org - Хелпикс.Орг - 2014-2024 год. Материал сайта представляется для ознакомительного и учебного использования. | Поддержка
Генерация страницы за: 0.01 сек.