ГЛАВА 148. РИККЕТСИОЗЫ

Теодор Е. Вудворд (Theodore E. Woodward)

Введение. Риккетсиозы человека вызываются микроорганизмами, относящими­ся к семейству Rickettsiaceae. Риккетсии — это облигатные внутриклеточные паразиты, по размеру примерно равные бактериям и обычно наблюдаемые при микроскопическом исследовании в виде полиморфных кокковых бактерий. Пато­генные для человека риккетсии способны размножаться в одном или нескольких видах членистоногих, в организме человека и животных. Для риккетсии харак­терно циклическое развитие, которое включает в себя насекомое в качестве пере­носчика и животное в качестве резервуара; инфицирование человека не занимает важного места в этом цикле. Эпидемический сыпной тиф имеет ряд отличий от большинства других риккетсиозов. Ранее считали, что в естественный цикл раз­вития этой инфекции включены только человек и вши. Обнаружение связанного с напоминающим классический тиф заболеванием людей лесного резервуара риккетсии в белках-летягах доказывает, что существуют и другие механизмы.

Краткие сводные данные о риккетсиозах представлены в табл. 148-1. Поскольку больные с любой формой риккетсиозов успешно лечатся препаратами тетрациклинового ряда или хлорамфениколом (левомицетин), то методика лечения в данной таблице не приводится. Диагностические методы выделения риккетсии тоже упомянуты в таблице, поскольку они менее ценны, чем серологические методы, а техника их выполнения высокоспециализированна и небезопасна. Инфор­мацию о методах выделения риккетсии можно найти в справочниках, посвя­щенных вирусным заболеваниям и риккетсиозам.

Среди всех болезней человека риккетсиозы и особенно разновидности эпиде­мического сыпного тифа числятся в ряду самых серьезных и часто приводящих к смерти заболеваний. Данные о числе смертей от эпидемического сыпного тифа в этом столетии, зарегистрированных в странах Балканского региона, а также в Польше и России, поражают воображение. Тиф свирепствовал в России и в восточных районах Польши с 1915 по 1922 г.; тифом переболело 30 млн человек, 3 млн из них умерли.

На протяжении двух последних десятилетий происходила разработка весьма эффективных методов профилактики риккетсиозов и лечения больных, так что в настоящее время риккетсиозы не представляют серьезной опасности в США и во многих других странах. Однако, будучи побежденными, риккетсиозы не ликвиди­рованы полностью и вновь могут принять угрожающей размах, если в случае войны или стихийного бедствия будет ослаблен контроль за их распростра­нением и произойдет снижение современных стандартов санитарии, а необходи­мые для изготовления эффективных инсектицидов и лекарственных средств произ­водственные мощности будут существенно свернуты.

Патогенез. Инфицирование происходит через кожу или дыхательные пути. Возбудители тифа и риккетсиозов, относящихся к группе пятнистых лихорадок, попадают в организм человека при укусе инфицированными членистоногими переносчиками. Клещи — переносчики возбудителей пятнистой лихорадки и лихо­радки цуцугамуши вводят риккетсии в кожу человека при укусе. Вши и блохи, переносчики соответственно эпидемического и эндемического сыпного тифа, откладывают инфицированные испражнения на кожу; болезнь развивается тогда, когда микроорганизмы попадают в проколотую членистоногими ранку в коже. Инфицирование риккетсиями — возбудителями Ку-лихорадки происходит через дыха­тельные пути (при вдыхании инфицированной пыли); кроме того, респираторный путь заражения иногда наблюдается и при эпидемическом сыпном тифе (в резуль­тате вдыхания засохших инфицированных испражнений вшей).

Таблица 148-1. Риккетсиозы

ФК — фиксация комплемента; МА — микроскопическая агглютинация; ИФА — иммунофлюоресцирующие антитела. Некоторые авторы более не относят данный возбудитель к виду Rickettsia, потому что его можно культивировать в искусствен­ной питательной среде.

Хотя вполне вероятно, что размножение микроорганизмов происходит и в месте их проникновения в организм человека, локальные первоначальные повреж­дения кожи обычно наблюдаются только при лихорадке цуцугамуши, везикулезном риккетсиозе и марсельской лихорадке, а пневмонит развивается примерно у 50% больных, зараженных Ку-лихорадкой.

У добровольцев, инфицированных лихорадкой цуцугамуцш или Ку-лихорадкой, развивается риккетсиемия в позднем инкубационном периоде, часто за несколько часов до начала лихорадки. Это характерно, вероятно, для всех риккетсиозов; циркулирующие в крови риккетсии могут быть выявлены в раннем лихорадочном периоде практически у всех больных. Мало известно о патогенезе инфекцион­ного заболевания в середине инкубационного периода. Можно лишь предполо­жить, что в это время у больных сыпным тифом или пятнистой лихорадкой имеется преходящая незначительная риккетсиемия в результате высвобождения микроорганизмов, размножающихся в месте первоначального проникновения воз­будителя, и в результате чего инфекция распространяется на эндотелиальные клетки сосудистого русла. Поражения сосудов вызывают различные патологи­ческие изменения, в том числе сыпь.

Риккетсии, по-видимому, внедряются в эндотелиальные клетки небольших кровеносных сосудов и пролиферируют в них, приводя к разрушению и гибели клетки. Риккетсии могут оказывать цитотоксическое действие на эндотелиальные клетки, .вызывая у мышей значительное увеличение проницаемости капилляров независимо от пролиферации. При тщательном исследовании почек, легких, сердца и печени установлено полное соответствие анатомической локализации множествен­ных поражений микроскопического размера и многочисленных очагов риккетсиальных сосудистых изменений с содержащимися в сосудах микроорганизмами. Современные наблюдения подтверждают первоначальный вывод, сделанный Wolbach, о том, что «поражения кровеносных сосудов обусловлены присутствием паразита». Отсутствие воспалительных реакций клеток при молниеносной пятнистой лихорадке Скалистых гор позволяет исключить некоторые опосредуемые через хозяина патогенетические механизмы. Во время инфекционного заболевания раз­вивается гиперчувствительность отсроченного типа. Однако процесс в целом нельзя объяснить иммунопатологическими механизмами.

Скрытая причина токсико-лихорадочного состояния, характерного для рик­кетсиозов, остается неясной. Некоторые виды риккетсии содержат типоспецифические токсины, вызывают гибель мышей.

Патологическая физиология. При молниеносном течении заболевания пери­ферический сосудистый коллапс приводит к летальному исходу в течение 1-й недели. Отмечают скопление крови и расширение капилляров и без увеличения их проницаемости или потери жидкости во внесосудистое пространство. По мере развития пролиферативных и тромботических повреждений небольших сосудов в снабжаемых ими кровью участках развивается гипоксия, что приводит к некрозу и повышению проницаемости капилляров, потере жидкости, электро­литов, белков и эритроцитов. Это в свою очередь ведет к уменьшению объема циркулирующей крови одновременно с увеличением объема жидкости во внесосудистом пространстве и развитием отека. На ЭК.Г отмечают гипоксию миокарда и признаки миокарда, развиваются тяжелые аритмии. Нарушается функция печени. Азотемия, появляющаяся у тяжелобольных, по-видимому, является преренальной. К клиническим проявлениям периферического сосудистого коллапса от­носятся олигурия и анурия, азотемия, анемия, гипопротеинемия, гипонатриемия, отек и кома. При пятнистой лихорадке и сыпном тифе у больных с геморраги­ческими поражениями кожи развивается коагулопатия потребления. При легком течении болезни или в тех случаях, когда больные получают специфическое лечение в ранней стадии заболевания, эти изменения отсутствуют или мини­мальны.

Патология. Основные изменения при заболеваниях, относящихся к группам пятнистых лихорадок и тифов, затрагивают сосуды, в результате чего развиваются распространяющиеся во всему организму повреждения в прилежащих парен­химатозных тканях. Чаще всего такие повреждения отмечаются в коже, мышцах, сердце, легких и головном мозге. Наиболее заметные и разнообразные повреж­дения выявляют при пятнистой лихорадке Скалистых гор. Это отек, пролиферация и дегенерация эндотелиальных клеток, часто сопровождаемые образованием тром­ба, который частично или полностью перекрывает просвет сосуда. В мышечных клетках артериол развиваются отек и фибриноидные изменения. Адвентициальная оболочка сосудов инфильтрируется мононуклеарными лейкоцитами, лимфоцитами и плазматическими клетками. Указанные поражения сосудов затрагивают артерии, вены и капилляры, хотя в большей части сосудистого русла преобладает нормальная архитектоника. Изменения сосудов при эндемическом и эпидеми­ческом сыпном тифе и лихорадке цуцугамуши сходны с таковыми при пятнистой лихорадке Скалистых гор, но при этом тромбоз и поражение мышечного слоя происходят редко.

Интерстициальный миокардит характерен для всех заболеваний, но более выражен он при пятнистой лихорадке Скалистых гор и лихорадке цуцугамуши. Глиальные узелки в головном мозге выявляют при всех заболеваниях этой группы, но микроинфаркты в ткани головного мозга или в миокарде чаще всего наблюдаются при пятнистой лихорадке.

У многих больных с пятнистой лихорадкой или сыпным тифом развивается риккетсиозный пневмонит различной степени тяжести; он является характерным патологическим изменением у больных с Ку-лихорадкой. Этот процесс проте­кает неоднородно, и при микроскопическом исследовании выявляются отдельные участки, характеризующиеся застоем крови и отеком. Альвеолы в уплотненных участках заполнены компактным фибриноклеточным экссудатом, содержащим лимфоциты, плазматические клетки, крупные мононуклеарные клетки и эритро­циты, полиморфно-ядерных лейкоцитов немного или они отсутствуют совсем.

Иногда в срезах тканей при микроскопическом исследовании можно видеть риккетсии. Однако неудачная попытка выявить возбудитель таким способом не говорит об отрицательном диагнозе на риккетсиоз. Риккетсии легко иденти­фицировать при помощи иммунофлюоресцентных методов исследования.

Лабораторная диагностика. Процедуры по выделению возбудителя из крови или другого клинического материала дорогостоящи, требуют больших затрат времени и опасны для персонала лаборатории. Первичная изоляция риккетсии инокуляцией в желточный мешок эмбрионов кур или в клетки тканей затруднена незначительным содержанием этих микроорганизмов в крови больного. Риккетсии были выявлены в окрашенной культуре моноцитов инфицированных обезьян и посредством прямой или непрямой иммунофлюоресценции тканей животных, зара­женных R. rickettsii. В большинстве случаев существующие в настоящее время серологические тесты позволяют получить лабораторное подтверждение клини­ческого диагноза риккетсиозов всех видов. Повышение титра специфических антител при выздоровлении имеет первостепенное значение в получении лабора­торного подтверждения диагноза. В табл. 148-2 приведены результаты сероло­гических тестов. Тест Вейля — Феликса с использованием штаммов Proteus OX-19 и ОХ-2 положителен у больных с пятнистой лихорадкой и эндемическим сыпным тифом и отрицателен у больных с везикулярным риккетсиозом и Ку-лихо­радкой. Этот тест полезен в качестве скрининговой процедуры, но его нельзя применять при дифференциальной диагностике пятнистой лихорадки и эндеми­ческого сыпного тифа. У больных, страдающих болезнью Брилла, реакция с использованием штамма ОХ-19 обычно бывает отрицательной или же положитель­ной при очень небольшом разведении.

Результаты серологических тестов с использованием группоспецифически риккетсиозных антигенов дают возможность четко дифференцировать большинство распространенных инфекционных заболеваний, например таких как эпидемический сыпной тиф, эндемический сыпной тиф, пятнистая лихорадка Скалистых гор и Ку-лихорадка. Кроме того, использование типоспецифически риккетсиозных анти­генов позволяет дифференцировать везикулезный риккетсиоз от пятнистой лихо­радки, а болезнь Брилла — от эндемического сыпного тифа.

При использовании более эффективных антигенов другие серологические исследования дают возможность не только провести дифференциальную диаг ностику риккетсиозов, но и помогают определить тип иммуноглобулина при остром (IgM) заболевании и в его поздних стадиях или при рецидиве (IgG), как при болезни Брилла. Тесты Вейля — Феликса и тесты с фиксацией компле­мента полезны для проведения обычной диагностики; для специфической иден­тификации возбудителя представляют ценность микроскопическая агглютинация, иммунофлюоресцентные антитела и реакции гемагглютинации.

Специфическая антибиотикотерапия в незначительной степени влияет на время появления антител в крови или на их конечный титр в том случае, если лечение начато через несколько суток после появления признаков заболевания. Однако если болезнь будет быстро купирована своевременно начатым энергичным лечением, то выработка антител может быть отсрочена примерно на неделю, а максимальные титры антител могут быть ниже значений, приведенных в табл. 148-2. В этом случае необходимо также исследовать кровь, взятую через 4—6 нед после начала заболевания.

Тест с иммунофлюоресцентными антителами чрезвычайно полезен для выяв­ления риккетсий в тканях больных риккетсиозами, относящимися к группам тифов, пятнистых лихорадок и Ку-лихорадке. Идентифицируемые риккетсий выде­ляли из кожных поражений больных с пятнистой лихорадкой Скалистых гор начиная с 4-х суток (ранние сроки) или с 10-х суток (поздние сроки) после начала заболевания. Риккетсий обнаруживают в тканях больного через несколько суток после введения ему хлорамфеникола или тетрациклина. Эта методика позволяет также выявить риккетсий в клещах и тканях животных, а также исследовать ткани, фиксированные в парафине.

У больных с тяжелыми формами риккетсиозов развивается нормохромная анемия. Содержания лейкоцитов при пятнистой лихорадке Скалистых гор, везикулезном риккетсиозе, эндемическом и эпидемическом сыпном тифе, болезни Брилла, Ку-лихорадке и других риккетсиозных обычно находится в пределах нормальных значений: 6—10•10⁹/л. Иногда наблюдается лейкопения, а при ос­ложнениях (инфекционное заболевание и обширные поражения сосудов) раз­вивается умеренный лейкоцитоз. Формула крови обычно бывает нормальной.

Тромбоцитопения развивается при тяжелых формах пятнистой лихорадки и лихорадки цуцугамуши с обширными поражениями сосудов; при этом возможны также гипофибриногенемия, увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, а также другие нарушения свертывания крови.

Лечение. Прежде чем назначать курс лечения больному, страдающему тяжелой формой одного из риккетсиозов, следует разобраться в том, какие физико-химические изменения происходят в организме такого больного. К числу этих изменений относятся сосудистая недостаточность, кома, олигурия и анурия, азоте­мия, анемия, гипопротеинемия, гипохлоремия, гипонатриемия, отек. У больных с легкой формой риккетсиозов этих изменений часто нет и при их ведении бывает намного меньше осложнений. Лечение больных риккетсиозом заключается в специфической химиотерапии и поддерживающем уходе. При лечении больного, у которого риккетсиоз был распознан лишь в его позднем периоде, необходимо строго соблюдать эти принципы. В случае умеренной степени тяжести заболевания в течение 1-й недели болезни пациент нуждается в менее интенсивном поддержи­вающем уходе, поскольку применение специфической химиотерапии обычно бывает достаточно эффективным. В легких случаях, когда заболевание распознано в ран­ние сроки, больных можно успешно лечить дома; больных с более тяжелыми формами заболевания следует лечить в условиях стационара.

Мероприятия, рекомендуемые при лечении больных риккетсиозами всех видов, будут описаны подробно ниже в подразделениях, посвященных соответствующим конкретным заболеваниям,

Специфическая терапия. Специфическая терапия наиболее эффек­тивна в том случае, когда ее начинают в ранних стадиях заболевания, совпада­ющих по времени с появлением сыпи. Если начало лечения будет отложено до тех пор, когда сыпь станет геморрагической и распространится по всему телу, лечение будет менее эффективным. Наиболее активны хлорамфеникол и тетрациклины, обладающие риккетсиостатическим свойством (но не обладающие, риккетсиоцидным действием).

Лечение антибиотиками следует проводить по следующей схеме: начальная доза хлорамфеникола составляет 50 мг/кг, тетрациклина — 25 мг/кг. После­дующие суточные дозы равны начальной нагрузочной дозе, разделенной на равные части и вводимой с интервалом 6—8 ч. Лечение антибиотиками продолжают до тех пор, пока состояние больного не улучшится, а температура тела не нор­мализуется по крайней мере на период в 24 ч. Если тяжелобольные не могут принимать лекарственные средства через рот, то одно из выбранных антимикробных средств следует вводить внутривенно.

Тем больным, у которых заболевание выявлено в поздние сроки и протекает тяжело, может понадобиться введение адренокортикотропинов (благодаря их анти­токсическому действию). Для лечения больных, находящихся в критическом состоянии, рекомендуют введение в течение коротких промежутков времени боль­ших доз этих гормонов в сочетании со специфическими антибиотиками; дли­тельность такого лечения около 3 сут.

Лечение антибиотиками следует продолжать до тех пор, пока не снизится уровень токсемии, существенно не улучшится общее состояние больного, а темпе­ратура не будет оставаться в пределах нормы в течение 24 ч. В неосложненных случаях пятнистой лихорадки симптоматическое улучшение происходит через 24 ч, а температура нормализуется через 60—72 ч.

Поддерживающий уход. Частое переворачивание больного умень­шает давление, оказываемое выступающими участками костей, а также препят­ствует развитию аспирационной пневмонии. Правильный уход за полостью рта, частая обработка ее тампонами могут предотвратить развитие паротита и гингивита. Слизистую оболочку полости рта полезно смазывать глицерином или мине­ральным маслом, а больному можно дать пососать ломтик лимона.

Больного с подозрением на риккетсиоз следует часто кормить, чтобы обес­печить обильное поступление белка в организм и предотвратить белковую недо­статочность. Больные риккетсиозом хорошо переносят кормление, и суточная диета должна обеспечить поступление в организм 1—2 г белка на 1 кг нормальной массы тела в сочетании с адекватным количеством углеводов и жиров, чтобы пища была вкусной. В тех случаях, когда больной неохотно принимает пищу, режим его питания можно дополнить ежечасным введением жидкого белка через желудочный зонд, выполняемым так, чтобы не происходило растяжения живота.

В критической стадии заболевания, когда у больного развивается гипопротеи­немия, а изменения проницаемости капилляров приводят к отеку и сосудистой недостаточности, необходимо уделить серьезное внимание усиленному парентераль­ному питанию растворами, содержащими высокие концентрации глюкозы и амино­кислот. При наличии показаний, основанных на результатах гематологических исследований, полезны медленно выполняемые переливания цельной крови. Введе­ние .одного из средств, вызывающих увеличение объема плазмы крови, в этой стадии заболевания может способствовать предотвращению развития острой сосудистой недостаточности. Если у больного наблюдаются анурия и выраженная азотемия, степень нагрузки системы кровообращеня жидкостями следует регу­лировать на основании оценки клинического состояния больного и результатов тщательно выполненных лабораторных исследований. Многократное определение во время критических периодов болезни содержания гемоглобина, гематокритного числа, электролитов и белка (иногда с интервалами в несколько часов) необходимо для выявления нарушений и принятия решения о проведении кор­ригирующих мероприятий. В тех случаях, когда имеются явные признаки острой почечной недостаточности, показано проведение диализа.