Противогрибковые средства

Местные средства. Производные имидазола и триазола. Эти синтетические соединения действуют путем ингибирования синтеза эргостерола в стенке грибковой клетки и, возможно, путем прямого повреждения цито-плазматической мембраны. В штаммах, чувствительных к лекарственным пре­паратам, лекарственная резистентность увеличивается в редких случаях. Пре­параты этого класса включают миконазол, клотримазол и эконазол (Econazole). Кетоконазол (Ketoconazole) в форме крема скоро появится на рынке. Соединения, уже доступные повсеместно или находящиеся в настоящее время на стадии кли­нических испытаний, включают тиоконазол (Tioconazole), бифоназол (Bifonazole), терконазол (Terconazole), изоконазол (Isoconazole) и сульфаконазол (Sulfaconazole). Миконазол имеется в свободной продаже. До сих пор не отме­чается существенной разницы в эффективности или локальной непереносимости между данными препаратами. Все они эффективны против кожного кандидоза, разноцветного лишая и дерматофитии гладкой кожи мягкой и средней тяжести. Вагинальные лекарственные формы эффективны при вульвовагинальном кандидозе. Клотримазол плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, однако оральные формы (пастилки, лепешки, таблетки) эффективны при местном применении в случае кандидоза ротовой полости или пищевода.

Полиеновые макролидные антибиотики. Эти Противогриб­ковые средства широкого спектра действия связываются со стеролом в цитоплазматической мембране грибка, увеличивая ее проницаемость. При местном применении они неактивны в отношении дерматофитии, но эффективны при кандидозе кожи и слизистых оболочек. Нистатиновая суспензия эффективна при молочнице ротовой полости, а вагинальные формы — при вульвовагинальном кандидозе. Для лечения больных с кожным кандидозом можно использовать местные препараты, одновременно содержащие нистатин и амфотерицин В. В некоторых странах продается натамициновая суспензия, применяемая в офтальмологии при грибковых кератитах и конъюнктивитах.

Другие местные противогрибковые средства. Циклопирокс (Ciclopirox) и галопрогин (Haloprogin) имеют такой же, как и произ­водные имидазола, клинический спектр применения при кожных микозах.

Толнафтат (Tolnaftate) и ундециленовая кислота эффективны при дерматофитиях, но не при кандидозах. При некоторых гиперкератозах кератолитические препараты, такие как салициловая кислота, применяются в качестве до­полнительных средств. В целом же выбор местных противогрибковых препа­ратов достаточно широк.

Системные Противогрибковые средства. Гризеофульвин. Гризеофульвин эффективен при определенных видах дерматофитии, но неэффективен при лечении больных с кандидозом. Микрокристаллический и ультрамикрокристалли­ческий препараты отличаются по дозе применения, но не по эффективности. Всасывание обоих увеличивается при приеме пищи, содержащей жиры. Метабо­лизм гризеофульвина пересекается с метаболизмом фенобарбитала и антикоа­гулянтов кумаринового ряда.

Производные имидазола и триазола. Кетоконазол является единственным доступным в настоящее время препаратом системного действия с пероральным путем введения, в то время как другие подобные препараты на­ходятся в стадии клинических испытаний. Всасывание кетоконазола различно у разных индивидуумов, не зависит от характера принимаемой пищи, снижено у пациентов, принимающих циметидин и ранитидин (Ranitidine). Одновременный прием антацидов также снижает абсорбцию. Метаболизм преимущественно пече­ночный, хотя даже существенная патология печени оказывает минимальное влия­ние на концентрацию кетоконазола в крови. Уровень кетоконазола в крови сни­жается у пациентов, принимающих рифампицин и, возможно, изониазид. Прием кетоконазола способствует увеличению концентрации циклоспорина в крови, возможны также случаи усиления эффекта варфарина как антикоагулянта. Ни заболевания почек, ни гемодиализ не нарушают метаболизма кетоконазола. Наиболее характерные токсические эффекты кетоконазола тошнота, анорексия и, реже, рвота обусловлены передозировкой препарата. Гепатотоксичность объяс­няется идиосинкразией и обычно протекает в мягкой форме. Серьезный гепатотоксический эффект встречается редко, но может быть фатальным. Наблюда­ются и некоторые временные эндокринные расстройства, зависящие от дозы: снижение резерва надпочечников, гинекомастия, снижение содержания сыворо­точного тестостерона, снижение либидо и потенции у мужчин, нарушение менструального цикла у женщин. Появляются также кожные высыпания и зуд. Кетоконазол эффективен при бластомикозах, гистоплазмозе, паракокцидиоидозе, хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек, кандидозе пищевода и некоторых формах диссеминированного кокцидиоидоза и псевдоальшериаза. Частичное улучшение наблюдается при кожных формах споротрихоза и хромомикоза. Несмотря на некоторую эффективность пероральной формы кетоконазола, при вульвовагинальном кандидозе, дерматофитии и разноцветном лишае вследст­вие токсичности препарата предпочтительнее, по данным показаниям, местная терапия имидазолом или другими средствами. Миконазол можно применять как местно, гак и для внутривенного введения, однако последнее показано в редких случаях.

Амфотерицин В. Коллоидная форма препарата доступна для внутри­венного и внутриоболочечного введения. Препарат не применяется внутримы­шечно и не всасывается при пероральном приеме. В инфузионные растворы не добавляются соли натрия и калия, поскольку коллоидный препарат преципитируется из раствора. Коллоид частично может задерживаться фильтрами с диа­метром пор 0,22 мкм. В крови препарат связывается в первую очередь с липопротеидами плазмы, а затем переносится во все ткани. Препарат, находящийся в ткани, в кровоток возвращается медленно. Катаболизм амфотерицина В чрез­вычайно медленный и не испытывает влияния со стороны пораженных органов при почечной или печеночной недостаточности, а также при гемодиализе. Пре­парат в незначительной степени накапливается в спинномозговой жидкости и в стекловидном теле глаза, однако его концентрация в плевральной, перитонеальной и суставной жидкостях достаточная для влияния на течение многих микозов. Амфотерицин В эффективен при лечении больных с гистоплазмозом, бластомикозом, паракокцидиоидозом, кандидозом и криптококкозом, а при кокцидиоидозе, внесуставном споротрихозе, аспергиллезе и мукоромикозе эффектив­ность .его меньше; возбудители хромомикоза, мицетомы и псевдоальшериаза нечувствительны к препарату. Препарат принимают ежедневно в дозе 0,4— 0,6 мг/кг в течение 8—10 нед. Инфузию проводят, главным образом, на 5% растворе декстрозы в течение 2—4 ч. Тяжелые лихорадочные реакции на началь­ные дозы вынуждают использовать начальную пробную дозу в 1 мг, затем дозу увеличивают в зависимости от тяжести инфекции у пациента и степени толерант­ности к препарату. Токсические реакции, обусловленные дозой и продолжитель­ностью терапии, наблюдаются практически у всех больных. Эти побочные эффек­ты включают азотемию, анемию, гипокалиемию, тошноту, анорексию, снижение массы тела, флебиты и, реже, гипомагниемию. Внутриоболочечное введение амфо­терицина В показано при кокцидиоидозном менингите и рефрактерном криптококкозном менингите, хотя такая терапия сопряжена со значительной токсич­ностью. Первоначально препарат назначают в дозе от 0,1 до 0,5 мг 3 раза в неделю, в дальнейшем — реже.

Флюцитозин. Флюцитозин [5-флюороцитозин (Flucytosine)]—синте­тический препарат, применяемый перорально при криптококкозе, кандидозе и хромомикозе. В грибковой клетке флюцитозин превращается в антиметаболит 5-флюороурацил. Лекарственная резистентность появляется значительно быстрее, если флюцитозин применяется в качестве монотерапевтического средства. По этой причине препарат часто используется в комбинации с амфотерицином В, что по­зволяет снизить дозу последнего. Лечение проводят по следующей схеме: амфо­терицин В в дозе 0,3 мг/кг ежедневно и флюцитозин в дозе 37,5 мг/кг каждые 6 ч. флюцитозин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта даже в присутствии пищи. Гемодиализ значительно увеличивает выведение препарата. Даже умеренное снижение функции почек может обусловить повышение концент­рации флюцитозина в крови до токсического уровня, т. е. выше 100—125 мкг/мл. Повышение концентрации связано со значительной нейтропенией и тромбоцито­пенией. Повышение уровня флюцитозина в крови, возможно, также является предрасполагающим фактором в развитии колита. Гепатотоксичность связана с идиосинкразией, встречается редко. Могут появиться аллергические высыпания.

Глубокие микозы

Криптококкоз. Этиология. Криптококкоз — это инфекция, обусловлен­ная дрожжеподобным грибком Cryptococcus neoformans. С. neoformans размно­жается почкованием, принимая округлую форму, и представляет собой дрожжеподобные клетки диаметром от 4 до 6 мкм. В организме хозяина и на определен­ных культуральных средах каждую дрожжевую клетку окружает крупная полисахаридная капсула. Грибок в виде гладких кремово-белых колоний хорошо растет на среде Сабуро или на других простых средах при температуре 20— 37°С. Определенные культуральные среды, используемые для диагностики дерматомикозов, содержат циклогексемид, ингибирующий рост С. neoforinans. Идентификация возбудителя основана на характере роста, морфологических особенностях, биохимических исследованиях и факте роста при температуре 37°С. Грибок имеет четыре капсулярных серотипа, обозначенных как А, В, С и D, его номенклатурное название Filobasidiella neoformans.

Патогенез и патологические изменения. Инфекция, по-видимому, развивается после попадания грибка в легкие при вдохе. Легочная инфекция имеет тенденцию к спонтанному разрешению и часто бывает асимптоматической. Если гематогенным путем возбудитель попадает в мозг, это приводит к скоплению криптококков в периваскулярных зонах серого вещества коры, базальных ганглиев и в меньшей степени в других областях центральной нервной системы. Воспалительный ответ вокруг этих очагов обычно незначителен. В слу­чаях более продолжительного заболевания развивается базальный арахноидит. Поражение легких характеризуется интенсивным гранулематозным воспалением. Криптококки лучше всего визуализируются в тканях при окраске гексаметилентетраминовым серебром и ШИК. Диагностическую ценность имеет положительное окрашивание муцикармином, однако выраженность данной окраски может варь­ировать, вплоть до отсутствия.

Cryptococcus neoformans был выделен из нескольких объектов в природе, особое значение имеет выделение возбудителя у голубей. Сведений о групповых заболеваниях, высокоэндемичных зонах, расовой или профессиональной пред­расположенности нет. Редки случаи заболевания у детей. Мужчины заболевают в 2 раза чаще, чем женщины. У 50% больных имеются предрасполагающие факторы: лимфома, саркоидоз или лечение кортикостероидами. Больные СПИДом предрасположены к быстрому развитию криптококкоза и трудно поддаются лечению. Полагают, что ни нейтропения, ни гипогаммаглобулинемия не увели­чивают вероятность развития криптококкоза. Криптококкозом болеют живот­ные, особенно кошки. Передача возбудителя от животного к человеку, либо от человека к человеку достоверно не подтверждена.

Клинические проявления. У большинства пациентов к моменту установления диагноза развивается менингоэнцефалит. Эта форма инфекции является неизбежно фатальной без соответствующей терапии, смерть может наступить в интервале от 2 нед до нескольких лет с момента появления первых симптомов. Раннее проявление болезни характеризуется головной болью, тош­нотой, неустойчивостью походки, деменцией, повышенной раздражительностью, спутанностью сознания и ухудшением зрения. Лихорадка и ригидность затылоч­ных мышц выражены слабо либо отсутствуют. Отек диска зрительного нерва к моменту установления диагноза наблюдается у 30% больных, а параличи черепных нервов (обычно асимметричные) —у 25%. С прогрессированием ин­фекционного процесса появляются признаки углубления комы и симптомы сдав­ления ствола головного мозга. Аутопсия часто обнаруживает в острых случаях отек мозга, в хронических — гидроцефалию.

Криптококкоз легких характеризуется болями в грудной клетке у 40% пациентов, кашлем—у 20%. Рентгенологическое обследование органов грудной клетки обнаруживает один или более инфильтратов, с хорошо очерчен­ными границами. Кавитация, плевральный выпот или прикорневая адеиопатия встречаются нечасто. Кальцификация отсутствует, а фиброзные наложения мало­заметны.

Кожные проявления встречаются у 10% больных с Криптококкозом. Их про­исхождение имеет, по-видимому, гематогенную природу, поскольку у подавляю­щего большинства пациентов обнаруживают диссеминированную инфекцию.

Появляются одна или несколько мелких, медленно увеличивающихся в размере папул с тенденцией к размягчению в центральной части, приводящему к изъяз­влению. Остеолитические поражения костей, имеющие вид холодного абсцесса, встречаются у 4% больных. Иногда Криптококкоз сопровождается простатитом, эндофтальмитом, гепатитом, перикардитом, эндокардитом и абсцессом почки.

Диагностика. Криптококковый менингоэнцефалит следует дифференцировать от туберкулеза, неоплазм, кокцидиоидоза, гистоплазмоза, кандидоза, вирусного менингита и саркоидоза. Фокальные поражения при криптококкозе по существу невозможно выявить при сканировании мозга с технецием, церебральной ангиографии или при ЭЭГ. Компьютерная томография случайно обнаруживает одну или две области пониженной плотности с четко контрастируемыми краями. Люмбальная пункция является единственным наиболее информативным мето­дом исследования. В 50% случаев из мазка осадка спинномозговой жидкости, окрашенного тушью, удается выделить инкапсулированные дрожжи, однако в ряде случаев артефакты могут привести к ошибке. У 50% больных содержание глюкозы в спинномозговой жидкости понижено, белка — повышено, число лейко­цитов составляет 0,02—0,6 • \0⁹/л, преимущественно это лимфоциты. У 90% больных с криптококковым менингоэнцефалитом, включая тех, у кого тест с мазком из спинномозговой жидкости был положительным, в спинномозговой жидкости или в сыворотке методом латекс-агглютинации выявляют капсулярный антиген. Однако в связи с тем, что иногда дают ложноположительные ре­зультаты, основным диагностическим методом служит культуральный. В моче пациентов с менингоэнцефалитом часто обнаруживают С. neoformans. Гемато­генная грибковая инфекция развивается у 10% больных.

Результаты рентгенологического обследования и клинические признаки ле­гочного криптококкоза сходны с таковыми при злокачественных новообразо­ваниях. Культивирование мокроты дает положительный результат лишь в 10% случаев, а тесты с сывороточным антигеном — в 30% случаев. Иногда С. neofor­mans появляется в одиночном или множественных посевах мокроты в качестве эндобронхиального сапрофита. Диагностика легочного криптококкоза основана на результатах биопсии. Кожный Криптококкоз следует дифференцировать от угрей, базально-клеточной карциномы и саркоидоза. Биопсия обнаруживает громад­ные скопления криптококков. Клиническая картина костного криптококкоза на­поминает таковую при туберкулезе.

Лечение. Для лечения больных с криптококковым менингоэнцефалитом применяют амфотерицин В или его комбинацию с флюцитозином. Амфотерицин В назначают в дозе 0,5—0,6 мг/кг в день при монотерапии и 0,3 мг/кг при ком­бинированной терапии. Может использоваться как обычный режим дозирования, так и терапия удвоенными дозами, либо перемежающийся курс (через день). Флюцитозин назначают в дозе 150 мг/кг, разделенной на 4 части, через 6 ч ежедневно. У пациентов с нарушенной функцией почек дозу уменьшают. Меньшая нефротоксичность и более быстрая конверсия культуры при использовании комбинированной терапии делают ее применение более предпочтительным. При использовании обычного режима дозировки может быть излечено 50— 70% больных. Лечение с обычным режимом дозировки продолжается в тече­ние по меньшей мере 6 нед до тех пор, пока не будет получено четырех стерильных посевов спинномозговой жидкости по 2—4 мл в течение недели. Внутриоболочечное введение амфотерицина В является резервным способом лечения пациентов, рефрактерных к обычной терапии. Осложнения включают деменцию, изменения личности, гидроцефалию и слепоту.

Пациенты с экстраневральным Криптококкозом нуждаются во внутривен­ном введении амфотерицина В с флюцитозином или без него. У пациентов с единичным очагом в легких, коже или в кости, у которых не выявляются криптококки в спинномозговой жидкости, моче или крови, следует иссечь пораженную область. Однако очень часто у больных с единичным предполагаемым очагом экстракраниального криптококкоза наблюдают ранние признаки асимптоматического менингоэнцефалита или диссеминации возбудителя в другие органы.

Бластомикоз. Этиология. Blastomyces dermatitidis.—диморфный гри­бок, растущий при комнатной температуре в виде белого или желтовато-корич­невого плесневого налета, а в организме хозяина — при температуре 37°С в виде почкующихся дрожжеподобных клеток округлой формы. Грибок идентифици руется по внешнему виду, диморфизму и появлению мелких спор, прорастающих в плесневидные гифы. Когда изоляты разных полов растут рядом на специализи­рованной культуральной среде, формируются спорообразующие структуры, харак­теризующие полную, истинную форму, Ajellomyces dermatitidis.

Патогенез и патологические изменения. Инфекция огра­ничена географическими и возрастными рамками. Большинство случаев заболе­вания приходится на юго-восточный регион, центральные штаты и восточное побережье Соединенных Штатов, спорадические случаи встречаются по всей территории США и Канады. Бластомикоз зарегистрирован также в Африке, Мексике, Центральной Америке и, редко, в Южной Америке. Большинство па­циентов в возрасте от 20 до 69 лет. Мужчины заболевают в 10 раз чаще, чем женщины. Профессиональный предрасположенности нет.

Заражение происходит аэрогенным путем, но резервуар грибка в природе неизвестен. Только в редких случаях грибок удавалось выделить из других ис­точников, помимо инфицированных людей и животных. Не установлены перенос­чики и другие пути передачи от животного к человеку или от человека к чело­веку. Первичная легочная инфекция может спонтанно излечиваться либо прини­мать хроническую форму, сопровождающуюся распространением инфекционного процесса на другие участки легкого, образованием полостей или эндобронхиальными поражениями. Гематогенным путем возбудитель распространяется в кожу, подкожную клетчатку, кости, простату, придатки яичка, слизистую оболоч­ку носовой полости, полости рта и гортани и реже — в мозг, мозговые оболочки, печень, лимфатические узлы или селезенку. Диссеминация может протекать незаметно в течение недель или лет после появления пораженного участка в легких. Прогрессирующая инфекция редко связана с предшествующим другим заболеванием или иммуносупрессивной терапией. Воспалительный ответ характе­ризуется наличием лимфоцитов, гигантских клеток и нейтрофилов. Псевдоэпителиоматозная гиперплазия затрудняет диагностику и может привести к ошибоч­ному диагнозу чешуйчато-клеточной карциномы.

Клинические проявления. Иногда бластомикоз проявляется острой ограниченной пневмонией. Лихорадка, продуктивный кашель, миалгия и слабость обычно проходят в течение месяца. Легочные инфильтраты рассасы­ваются медленно, по мере исчезновения С. dermatitidis из мокроты. Лаборатор­ные исследования или случаи групповых заболеваний в определенных географи­ческих областях во многих случаях помогают в постановке диагноза. В одном таком случае группового заболевания инкубационный период составил 4 нед.

Чаще наблюдается вялое начало и продолжительное прогрессирующее тече­ние заболевания. Обычными симптомами являются: лихорадка, кашель, увеличе­ние массы тела, повышенная утомляемость, кожные изменения и боль в груди. Кожные изменения локализуются на открытых участках .тела и, увеличиваясь в течение многих недель, проходят стадии от узелков до хорошо отграниченных веррукозных, чешуйчатых или изъязвленных поражений. Боль и регионарная лимфаденопатия имеют минимальную выраженность. Крупные участки пораже­ния, существовавшие в течение продолжительного времени, имеют тенденцию к заживлению с образованием рубцов и контрактур в центре. Поражение слизистых оболочек напоминает чешуйчато-клеточную карциному. Рентгенологическое обсле­дование органов грудной полости в 60% случаев обнаруживает один или более легочных либо узловых инфильтратов. Реже развивается кальцификация, при­корневой лимфаденит и плевральный выпот. Остеолитические изменения могут встретиться в любой кости и напоминают холодный абсцесс или дренируемую полость. Распространение процесса на соседние суставы может привести к не­большому увеличению их в объеме, болевым ощущениям и ограничению движе­ний. Поражение простаты и придатков яичка клинически напоминает туберкулез.

Диагностика. Диагностика основана на выявлении грибка в культуре, полученной из мокроты, гноя или мочи, а также во влажном мазке или гистопатологическом срезе. Кожные пробы и серологические исследования недоста­точно чувствительны и специфичны, что ограничивает их применение.

Лечение. Не существует общих принципов, позволяющих отделить паци­ентов с транзиторными легочными изменениями от больных, у которых имеется прогрессирование процесса, локальное, либо диссеминированное. Таким образом, требуется лечение всех больных. Пациентам с быстропрогрессирующей инфек­цией, тяжелым течением заболевания или с менингитом показано внутривенное введение амфотерицина В. Больных с поражением кожи и легких без образования полостей предпочтительно лечить в течение примерно 8—10 нед. Рекомендуемая общая доза для взрослых — около 2 г. При образовании полостей в легких или при появлении изменений, помимо тех, что имелись в легких и на коже, длитель­ность лечения увеличивается до 10—12 нед, а общая доза—до 2,5 г и более. Кетоконазал является эффективным средством у пациентов с вялым бластомикозом без менингита при легком и среднетяжелом течении болезни, при условии хорошей переносимости препарата. Начальная доза для взрослых составляет 400 мг однократно в день и может быть увеличена до 600—800 мг ежедневно после месяца терапии, если состояние больного улучшается. Лечение необходимо продолжать 6—12 мес. Терапия йодом неэффективна. Летальность при адекват­ном лечении составляет 15% и менее.

Гистоплазмоз. Этиология. Histoplasma capsulatum—диморфный гри­бок, растущий на агаре Сабуро при комнатной температуре и в естественных условиях в виде плесени. Их гифы содержат как крупные, так и мелкие споры, что можно использовать при идентификации. В тканях организма-хозяина и на обогащенных агарах, таких как цистеиновый кровяной агар с глюкозой при 37°С, Н. capsulatum растет в. виде небольших почкующихся клеток. Несмотря на название, грибок не имеет капсулы. Когда два разнополых изолята в виде плесени растут рядом на соответствующей культуральной среде, специализи­рованные спорообразующие структуры формируют полноценный организм Emmonsiella capsulatum.

Патогенез и патологические изменения. Инфекция, вызы­ваемая Н. capsulatum, встречается во многих регионах мира. В Соединенных Штатах инфекция имеет наибольшее распространение в центральных штатах, на юго-востоке и на восточном побережье. Существование эндемичных районов, возможно, обусловлено наличием определенных условий, необходимых для роста грибка в природе. Н. capsulatum предпочитает влажные поверхности, покрытые выделениями, особенно испражнениями определенных видов птиц и летучих мышей. Многие групповые случаи заболевания имели место через 5—18 дней после того, как заболевшие обрабатывали землю, чистили помещения для птицы, расчищали грунт или посещали пещеры. Во многих эндемичных районах у 80 и более процентов местного населения в возрасте старше 16 лет выявляли поло­жительный результат кожных тестов на реактивность.

Микроконидии, или мельчайшие споры, Н. capsulatum достаточно малы, чтобы с вдыхаемым воздухом проникнуть в альвеолы и затем трансформиро­ваться в ветвящиеся формы. Со временем развивается интенсивная гранулематозная реакция. Казеозный некроз или кальцификация могут симулировать туберкулез. Первичная инфекция у детей может самокупироваться, но иногда сопровождается пятнистой кальцификацией в грудных лимфатических узлах или в легких. У взрослых в легких могут остаться округлые массы рубцовой ткани с центральной кальцификацией или без нее — гистоплазмомы, а в селезенке — кальцифицированные гранулемы.

В редких случаях гистоплазмоз приобретает прогрессирующее течение и проявляется фиброзно-кавернозной пневмонией или, реже, диссеминированной инфекцией. В обоих случаях у пациентов в анамнезе отсутствуют сведения об остром первичном легочном гистоплазмозе. Хроническую легочную инфекцию чаще наблюдают у мужчин в возрасте старше 40 лет. Почти у всех больных с хроническим прогрессирующим гистоплазмозом с поражением легких в анамнезе есть сведения о табакокурении. Острое, стремительно прогрессирующее течение заболевания с фатальным исходом характерно для детей младшего возраста и для лиц с ослабленным иммунитетом, больных СПИДом. Более продолжитель­ная, но с тем же уровнем летальности диссеминированная форма инфекции больше распространена среди взрослых, у которых заболевание развилось на фоне полного здоровья.

Клинические проявления. В большинстве случаев инфекция протекает в асимптоматической либо в мягкой форме, что затрудняет диагно­стику. Характерны кашель, лихорадка, слабость и обнаруживаемая при рентгено­логическом обследовании органов грудной клетки прикорневая аденопатия с одной или несколькими областями пневмонита. Иногда развивается нодозная и мультиформная эритема. Прикорневая аденопатия может обусловить временное сдавление правого среднедолевого бронха у детей и молодых людей. Распростра­нение возбудителя инфекции по протяжению из лимфатических узлов приводит к развитию подострого перикардита. Реже в прикорневых узлах развивается казеоз, гранулематозная реакция с перинодальным фиброзом. Структуры средо­стения «заковываются» прогрессирующим фиброзом, и через много лет может развиться сдавление легочных вен, верхней полой вены, легочных артерий и пищевода. Позднее, при поражении средостения могут обнаруживаться только немногочисленные нежизнеспособные гистоплазмы в казеозных останках лим­фатических узлов.

Хронический легочный гистоплазмоз характеризуется по­степенным, в течение недель или месяцев развитием с нарастанием продуктивного кашля, уменьшением массы тела и, иногда, ночными обильными потами. При рентгенологическом обследовании обнаруживаются односторонние или двусторон­ние фибронодулярные верхушечные инфильтраты. У 30% больных в начале инфекционного процесса наблюдается стабилизация состояния или спонтанное улучшение состояния; в остальных случаях болезнь неуклонно прогрессирует. С распространением процесса на верхушки, нижние доли и на другие отделы легких развиваются западения и кавитация верхних долей легких. В дальнейшем эмфизема и буллезные образования служат причиной нарушения функции легких. Летальный исход, обусловленный развитием легочного сердца, бактери­альной пневмонии или непосредственно гистоплазмозом, может наступить через месяцы и годы после начала заболевания.

Острый диссеминированный гистоплазмоз может быть ошибочно диагностирован как милиарный туберкулез (см. гл. 119). Болезнь сопровождается лихорадкой, кахексией, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, желтухой, анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией. Как правило, эти явле­ния характерны для хронической диссеминации, но заболевание может иметь тенденцию к локализации. В 25% случаев встречаются уплотненные изъязвления в ротовой полости, на языке, в полости носа, в полости гортани. Другие очаговые проявления включают гранулематозный гепатит, болезнь Аддисона, изъязвления в желудочно-кишечном тракте, эндокардит и хронический менингит. При рентге­нологическом обследовании органов грудной клетки у 50% больных обнару­живаются раздельные узелки или милиарные высыпания.

Глазной гистоплазмоз рассматривают как отдельную клиническую форму увеита. Несмотря на то что диагноз гистоплазмоза предполагает положи­тельный гистоплазминовый кожный тест, у больных с синдромом глазного гисто­плазмоза активный гистоплазмоз выявлен не был.

Диагностика. Гистоплазмоз может быть заподозрен на основании результатов серологических исследований и клинических проявлений, но оконча­тельная диагностика требует выделения возбудителя при культивировании или обнаружение его в гистологическом срезе. Серологические исследования проводят с культуральным фильтратом, называемым гистоплазмином, или с целыми дрожжеподобными клетками; результаты равнозначны. Наиболее информативным тестом, являющимся также и количественным, служит реакция связывания комплемента (РСК). Применяют диффузию в агаровом геле с гистоплазмином, но этот метод не является количественным. В случае активного гистоплазмоза большое диагностическое значение при исследовании на агаровом геле имеет Н-полоса, нежели М-полоса. Частые ложноположительные и ложноотрицательные результаты ограничивают применение существующих в настоящее время сероло­гических тестов. Определенное значение имеет сероконверсия, однако наблюда­ется она редко, • за исключением случаев активного легочного гистоплазмоза. Высокие титры в РСК, такие, как 1 :32 и выше, дают некоторые основания для постановки диагноза, однако диагностических титров не существует. Широкое распространение имеют перекрестные реакции с серологическими тестами на бластомикоз. При кожных тестах с гистоплазмином участок индурации диамет­ром 5 мм и более, развивающейся в течение 24—48 ч, говорит в пользу диагноза гистоплазмоза при идентификации первичного ответа на Histoplasma, однако ложноположительные и ложноотрицательные результаты так часты, что не по­зволяют кожным тестам стать диагностически значимыми при обследовании пациентов. При повторных исследованиях примерно у 20% здоровых добро­вольцев отмечали конверсию положительных кожных тестов с гистоплазмином в отрицательные и наоборот.

Выделению культуры Н. capsulatum из мокроты—достаточно сложный метод, который, однако, является основным при диагностике хронического легочного гистоплазмоза. При этом необходимо расплавление мокроты протеолитическими ферментами и ее центрифугирование. В случае диссеминированного гистоплазмоза положительный результат получают при культивировании кост­ного мозга, крови, центрифугированного осадка мочи и биоптата. Культивиро­вание проводят на поверхности агара или в обогащенной среде при комнатной температуре. Рост продолжается от 2 до 6 нед. Диагноз может быть установ­лен на основании результатов исследования гистологических срезов костного мозга, печени, лимфатических узлов, легких и пораженных участков слизистых оболочек.

Лечение. Больные с острым легочным гистоплазмозом не требуют лече­ния. При медиастинальном фиброзе может потребоваться хирургическое вмеша­тельство, однако отдаленный прогноз неблагоприятный. Всем больным с диссеми­нированным или хроническим фибронодулярным легочным гистоплазмозом требуется химиотерапия. Показания к применению кетоконазола, так же как и режим дозировки, не отличаются от тех, что рассматриваются в разделе «Бластомикозы». Амфотерицин В назначают в дозе 0,4—0,5 мг/кг в день либо в двойной дозе через день, по крайней мере в течение 10 нед. У больных с хроническим легочным гистоплазмозом при рентгенологическом обследовании органов грудной клетки выявляют положительную динамику, однако функция легких улучшается незначительно. Успех терапии означает предотвращение прогрессирования забо­левания. Среди причин смерти при диссеминированном гистоплазмозе преобла­дают аддисонические кризы.

Африканский гистоплазмоз. Болезнь встречается в Африке. Возбудителем, вероятно, служит Н. capsulatum. Единственное отличие заключается в том, что дрожжевая форма грибка несколько крупнее. Клинические проявления на­поминают скорее бластомикоз, нежели гистоплазмоз, поскольку преобладают поражения кожных покровов и костей.

Кокцидиоидоз. Этиология. Coccidioides immitis имеет две формы: не­почкующуюся сферическую форму, растущую на большинстве культуральных сред в виде белой пушистой плесени, и сферическую форму, обитающую в тканях хозяина или в специальных условиях. Репродукция в тканях хозяина происходит путем образования эндоспор внутри материнской сферулы. После разрыва материнской сферулы освободившиеся эндоспоры растут, размер их увеличивается, и они сами становятся сферулами; таким образом, цикл повторя­ется. Грибок идентифицируют по морфологии, способности образовывать толсто­стенные бочковидные споры, артроспоры, располагающиеся в гифах плесневидных форм.

Патогенез и патологические изменения. С. immitis— почвенный сапрофит, обитающий в определенных засушливых регионах США, Мексики, Центральной Америки и Южной Африки. В Калифорнии, Аризоне, Западном Техасе и в Нью-Мексико болезнь распространена достаточно широко. В пограничных районах зарегистрировано незначительное число случаев заболе­вания; их возникновение обусловлено передачей возбудителя инфекции из эндемичных районов, в частности, с тюками хлопка.

Люди и животные заражаются при попадании артроспор, находящихся в воздухе над открытой почвой, в дыхательные пути. Первичная легочная инфекция сопровождается клиническими проявлениями только в 40% случаев, и симптомы варьируют от мягкой гриппоподобной формы до тяжелой пневмонии. Мягкая, самокупирующаяся, форма инфекции может привлечь внимание медиков при групповых случаях или при развитии реакций гиперчувствительности: узловатой эритемы, мультиформной эритемы, токсической эритемы, артралгий, артрита, конъюнктивита или эписклерита. Групповые случаи заболевания наблюдаются через 10—14 дней после вдыхания инфицированной пыли (во время горной охоты, военных учений или строительства). Сильные ветры могут заносить споры в районы, достоверно не являющиеся эндемичными, и таким образом обусловли­вать случаи группового заболевания. Как правило, первичная легочная инфекция заканчивается полным выздоровлением, несмотря на то, что зона пневмонита на рентгенограмме после выздоровления выглядит как монетовидное образование, или кокцидиоидома. Реже встречаются единичные тонкостенные полости как хроническое осложнение в зоне сращения. Процесс консолидации может персистировать в виде хронической пневмонии или прогрессировать до фибронодулярного, кавернозного туберкулеза легких.

Плевральные сращения могут быть единственным проявлением первичной инфекции. Для этой формы характерно самоизлечение.

Редким, но опасным осложнением кокцидиоидоза является диссеминация за пределами легких и внутригрудных лимфатических узлов. Диссеминация чаще встречается у представителей негроидной расы, филиппинцев, аборигенов Аме­рики, мексиканцев, а также у беременных женщин и у лиц с ослабленным имму­нитетом, включая больных СПИДом.

С. immitis вызывает хроническую гранулематозную реакцию в тканях хо­зяина, часто сопровождающуюся казеозным некрозом. В легких и прикорневых лимфатических узлах может выявляться кальцификация. В организме С. immitis вырабатываются антитела классов IgM и IgG, но ни те, ни другие не являются протективными. Титр специфических антител класса IgG прямо зависит от анти­генной массы, т. е. от тяжести инфекции, что позволяет считать высокий титр IgG плохим прогностическим признаком. Явление гиперчувствительности замед­ленного типа к антигенам С. immitis отмечается при тех клинических формах заболевания, для которых характерен хороший прогноз, например, для первичной легочной формы, имеющей тенденцию к самокупированию. Отрицательный кож­ный тест на антигены Coccidioides отмечается у 50% больных с диссеминирован­ной формой инфекции и предвещает неблагоприятный прогноз.

Клинические проявления. Симптоматическая первичная легочная инфекция проявляется лихорадкой, кашлем, болями в грудной клетке, сла­бостью и иногда реакциями гиперчувствительности. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки наблюдают инфильтраты, прикорневую аденопатию или плевральный выпот. В периферической крови может опреде­ляться незначительная эозинофилия. Спонтанное улучшение состояния больных начинается в сроки от нескольких дней до начала заболевания и обычно закан­чивается полным их выздоровлением.

Симптомы хронической тонкостенной полости включают кашель или крово­харканье у 50% больных; у остальных пациентов симптоматика отсутствует. Хронический прогрессирующий легочный кокцидиоидоз проявляется кашлем, продукцией мокроты, лихорадкой различной степени выраженности, уменьшением массы тела. Первые признаки диссеминации проявляются во время первичной инфекции. Реактивация процесса с диссеминацией в последующие годы возникает редко, главным образом при развитии болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, при трансплантации почек или других состояниях, сопровождающихся иммуносупрессией. У больных с первичным легочным кокцидиоидозом подозре­ние на диссеминацию возбудителя возникает при наличии выраженной лихо­радки, слабости, прикорневой или паратрахеальной лимфаденопатии, увеличенной СОЭ, а также высоких титров в РСК. С течением времени поражение затраги­вает кости, кожные покровы, подкожные ткани, мозговые оболочки, суставы и другие органы. При отсутствии лечения болезнь быстро прогрессирует, вплоть до летального исхода или крайней степени упадка сил и истощения.

Диагностика. В случаях, подозрительных на кокцидиоидоз, необхо­димо исследовать мокроту, мочу и гной с целью обнаружения возбудителя ме­тодами влажного мазка и культивирования. Запрос в лабораторию должен ясно указывать на то, что заподозрен кокцидиоидоз, поскольку обращение с плесне­вой формой грибка должно быть чрезвычайно осторожным во избежание инфицирования персонала лаборатории. При биопсии мелкие сферулы следует дифференцировать от непочкующихся форм Blastomyces и Cryptococcus, но выявление материнских сферул имеет диагностическое значение.

Большое значение при кокцидиоидозе имеют серологические тесты. В скри­нинге сывороток на антитела к Coccidioides используют тесты латекс-агглюти­нации и диффузии в агаровом геле. РСК используют при исследовании спинно­мозговой жидкости и для количественной оценки содержания антител в сыворотке после обнаружения последних скрининг-тестами. Число положительных результа­тов в РСК зависит как от степени тяжести заболевания, так и от качества про­ведения исследований. Положительные результаты тестов реже встречаются у больных с одиночными полостями в легких или с первичной легочной инфекцией, в то время как сыворотки крови больных с мультиорганной диссеминированной формой болезни практически все позитивны. Сероконверсия при первичном легочном кокцидиоидозе обнаруживается не ранее чем через 8 нед после начала заболевани-я. Диагностику менингита осуществляют путем исследования разве­денной спинномозговой жидкости с использованием РСК. Как правило, реакция имеет диагностическое значение, и лишь в редких случаях положительная РСК может быть обусловлена параменингеальным локусом.

Конверсия кожных тестов из отрицательных в положительные (участок индурации диаметром 5 мм через 24—48 ч) при использовании двух коммерческих препаратов кокцидиоидина или сферулина наблюдается с 3-го по 21-й день с момента появления симптомов первичного легочного кокцидиоидоза. Кожные тесты целесообразно применять при эпидемиологических исследованиях, таких как расследование случаев групповых заболеваний или определение эндемичных районов. Использование кожного теста в качестве диагностического ограничено наличием персистирующих положительных результатов у лиц, имевших контакт с Coccidioides, и высокой частотой отрицательных результатов у больных с тонко­стенными полостями в легких, либо с диссеминированным кокцидиоидозом.

Лечение. Первичный легочный кокцидиоидоз имеет тенденцию к само­купированию. Некоторые врачи рекомендуют внутривенное введение амфотерицина В в течение нескольких недель, особенно в случаях необычно тяжелой или затянувшейся легочной инфекции, в надежде избежать диссеминации возбудителя или хронического течения процесса. Четкого обоснования такой практики нет, но наиболее логичным представляется мнение о необходимости застраховаться от диссеминации, которая может развиться у любого пациента. При обнаруже­нии хотя бы одного признака распространения возбудителя инфекции из первич­ного очага применение амфотерицина В становится паллиативным, а не реальным методом лечения. Как при диссеминированной, так и при хронической прогресси­рующей легочной инфекции, лечение амфотерицином В заканчивается неполным выздоровлением больных, существует также возможность последующих рециди­вов инфекции после выздоровления. Другим средством химиотерапии при кокци­диоидозе является кетоконазол, низкая токсичность и возможность долговре­менного перорального применения которого стимулировали изучение применения этого препарата при неменингеальной форме болезни. Назначение кетоконазола в дозе от 200 до 400 мг в день приводило к улучшению состояния кожных покро­вов, костей и легких у части больных. В том случае, если подобного улучшения состояния не наблюдается, дозу кетоконазола следует постепенно увеличивать до 10—20 мг/кг в день с учетом клинического ответа и токсических реакций. Лечение продолжается 12 мес и более. Тяжелобольным и пациентам, состояние которых быстро ухудшается, кетоконазол назначать не рекомендуется. Таким пациентам внутривенно следует вводить амфотерицин В в дозе 0,5—0,7 мг/кг ежедневно или в удвоенной дозе через день до тех пор, пока состояние не стаби­лизируется, чаще в течение 10—12 нед. При более продолжительном лечении амфотерицин В вводят по 1 мг/кг 3 раза в неделю. В случае необходимости про­водят хирургическую обработку костных поражений и дренирование абсцессов. Резекция пораженных участков легкого при хроническом прогрессирующем про­цессе служит хорошим дополнением к химиотерапии, когда процесс локализован в одной доле. Единичная тонкостенная полость имеет тенденцию к спонтанному закрытию и обычно не подлежит резекции. Такие полости не поддаются воздейст­вию химиопрепаратов. Больным с кокцидиоидным менингитом показаны продол­жительные курсы лечения амфотерицином В, вводимым внутриоболочечно. Однако возможность развития осложнений, в частности гидроцефалии, снижает эффективность этого метода лечения. При всех формах хронического прогрес­сирующего кокцидиоидоза к прогнозу надо подходить осторожно.