Лечение локализованных форм опухолей

Хирургическое лечение. В настоящее время хирургический метод лечения по-прежнему остается основным в лечении ранних форм рака, тем не менее мно­гие операбельные опухоли не могут быть удалены полностью, и даже в тех слу­чаях, когда это удается сделать (под контролем границ резекции и состояния лимфатических узлов) возможно наличие микрометастазов вне опухолевого поля. Это положение может быть наилучшим образом проиллюстрировано на примере рака толстой кишки и молочной железы. Вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов при раке молочной железы (стадия II) и раке толстой кишки (стадия С по Duke) являются показателем потенциала метастазирования опухоли, и ему, как правило, соответствуют показатели выживаемости менее 5 лет в случаях без дополнительных методов лечения. Расширение объема опера­тивного вмешательства в этих случаях не ведет к улучшению результатов. Не­большие операции, например туморэктомия, в сочетании с лучевым воздействием на молочную железу позволяют получить такой же клинический эффект, как и различные модификации радикальной мастэктомии. Наряду с уменьшением ра­дикальности операции растет количество комбинированных хирургических под­ходов, к примеру органосохраняющая операция при саркоме конечности.

Лазерная хирургия. Лазерная хирургия — еще один путь удаления добро­качественных и злокачественных поражений. Биологический эффект лазерной хирургии с использованием С02-лазера уникален. Лазерное излучение при своем воздействии на любые биологические объекты практически не рассеивается. При хорошо сфокусированном лазерном пучке иссечение может быть выполнено с ми­нимальным повреждением соседних тканей. В сочетании с применением микро­скопа лазерная хирургия отличается высокой точностью. Биологические жидкости под действием лазера не коагулируются, а испаряются. Кровеносные и лимфа­тические сосуды до 0,5 мм в'диаметре закупориваются. Все это делает травма­тическое воздействие операции минимальным, ускоряет заживление раны и умень­шает время пребывания в стационаре. Основным недостатком лазерной хирургии является невозможность закрытия просвета более крупных сосудов, а следова­тельно, и расширения объема операционного поля. Лазер на основе двуокиси углерода используется при иссечении новообразований в области головы, шеи и трахеобронхиального дерева. В последнем случае операция выполняется с учетом глубины проникновения лазерного излучения для того, чтобы избежать перфо­рации. В настоящее время этот метод оценивается с точки зрения возможности применения его для лечения опухолей мозга.

При закрытии просвета трахеобронхиального дерева или пищевода опухолью разрушение новообразования с помощью лазера, выполненное с применением жесткого эндоскопа, не приводит к полному излечению, но значительно облегчает жизнь больного. 'Лазерной хирургии предпочтение отдается также в случае ле­чения пациентов с заболеваниями системы свертывания крови и тяжелобольных.

Основными осложнениями действия лазера являются воздействие термиче­ского фактора и световое воздействие на глаза оперирующего персонала, однако оба они легко устранимы.

При определении стадии опухолевого процесса у первично обратившихся больных хирурги нередко отдают предпочтение инвазивным методам, таким как лапаротомия при болезни Ходжкина и других лимфомах (см. гл. 294); лапаротомия применяется также для контроля за динамикой процесса при раке яичника и толстой кишки. Выбор этих методов всегда основывается на особенностях кли­нического течения заболевания, и решение никогда не принимается хирургом самостоятельно, а лишь после консультации с врачом другой специальности или после консилиума.

В настоящее время в связи с развитием комбинированных методов лечения резко сужены показания для таких калечащих операций, как гемикорпорэктомия, резекция костей таза и радикальные операции в области головы и шеи. Подобные операции предлагаются больным с распространенным местным опухолевым про­цессом, когда никакие другие лечебные воздействия не могут быть. применены. Если больной хорошо понимает степень возможного увечья после операции, тща­тельное обследование не выявило отдаленных метастазов, вероятность рецидива невелика, операция технически выполнима, то шанс сохранить жизнь больному может перевесить. Эти проблемы решаются индивидуально больным, его семьей и врачом. В настоящее время удалось достичь некоторых успехов в реконструк­тивной хирургии головы, шеи и области таза; появились протезы более удобной конструкции. Возможно, все это сделает обширные калечащие операции более приемлемыми.

Лучевая терапия. Другим методом лечения локализованных форм опухолей служит облучение. Теоретически лучевая терапия предполагает полную гибель опухолевых клеток в очаге поражения, тогда как окружающие нормальные ткани должны остаться либо совсем не поврежденными, либо с минимальными струк­турными и функциональными нарушениями. Поэтому различие в радиочувстви­тельности между опухолевыми и нормальными тканями является важным фак­тором, определяющим успех лечения и прежде всего зависит от способности нор­мальных и опухолевых клеток к внутриклеточному восстановлению и от способ­ности непораженных органов функционировать при частичном повреждении. Опухоль считается радиочувствительной, если толерантность окружающих тка­ней в два раза превосходит лечебную дозу. Однако при поражении легких опу­холью даже с высокой радиочувствительностью (30 Гр или 3000 рад) нельзя ожидать хорошего клинического эффекта, так как здоровая ткань легкого еще более чувствительна к действию облучения. Аналогично нормальным тканям, различные новообразования имеют неодинаковую радиочувствительность; одни разрушаются при дозе в несколько сотен рад, другие — резистентны к воздей­ствию и в дозе 10000 рад (100 Гр). Заметим, что колебания чувствительности к ионизирующему излучению могут наблюдаться и при одной и той же форме опу­холи.

Типы оборудования для лучевой терапии. Термин «Х-лучи», «рентгеновские лучи», применяется для обозначения электромагнитного ионизирующего излуче­ния, получаемого при помощи приборов, в которых g-лучи образуются из искус­ственных или естественных элементов, например радия или кобальта-60. Эти вещества дают излучение с очень короткой длиной волны, но с высокой прони­кающей способностью в материалах с низкой мол. массой (вода и биологические ткани) и хорошо задерживающимися веществами с высокой мол. массой (сви­нец). Действие ионизирующего излучения связано с образованием свободных радикалов воды в среде микроокружения клеток. Свободные радикалы и оксиданты взаимодействуют с молекулами ДНК, вызывая большое количество раз­нообразных нарушений и повреждений ее структуры. Точные механизмы повреж­дений, вызываемых Х-лучами, пока остаются нераскрытыми. Однажды возникшие нарушения нуклеотидных последовательностей ведут к изменениям транскрипции, дефектам восстановительных функций и в итоге к гибели клетки.

В настоящее время лучшие приборы для глубокого воздействия излучения — это аппараты мощностью в диапазоне 200—250 кВ, называемые аппаратами киловольтажного уровня. Энергетический уровень, называемый супервольтажным, достигается в приборах мощностью в 2—10 MB; мегавольтажный—свыше 10 MB.

Источники g-излучения обладают энергией порядка 1 MB, а случайно от­крытый изотоп кобальта — кобальт-60 (Со) имеет энергию излучения около 1,4 MB. Однако небольшое содержание Со не дает возможности использовать этот источник излучения для создания действительно супервольтажного прибора.

Глубокого проникновения в ткани, характерного для супервольтажных из­лучателей, можно добиться, только удалив излучатель на значительное расстоя­ние от больного (от 70 см до 1 м). Так как при увеличении расстояния от источ­ника излучения интенсивность воздействия уменьшается, то для получения хоро­шего клинического эффекта на расстоянии 1 м при непродолжительном времени воздействия необходимы соединения с очень большим содержанием ⁶⁰Со (от 7,4•10¹³ до 11,1•10¹³ Bq или 2000—3000 Ci). Соединения с меньшим количе­ством ⁶⁰Со и действующие на расстоянии 50 см и менее нельзя отнести к супер­вольтажным, хотя лечебное воздействие потока их g-лучей сравнимо с таковым супервольтажных излучателей. Для генерации излучения с высокой энергией без большого напряжения применяются линейные ускорители, выпускаемые в виде коммерческих приборов мощностью от 4 до 10 MB. Аналогичным образом действуют и bтроны, ускоряющие электроны по замкнутому кругу в вакуумной трубке до энергии от 18 до 30 MB. В настоящее время в терапии рака оборудо­вание с мегавольтным излучением почти полностью вытеснило киловольтные излучатели. Источники мегавольтной энергии позволяют подводить к опухоли более высокие дозы облучения, действие которого не зависит от глубины распо­ложения очага поражения, так как практически отсутствует отрицательное влия­ние на кожные покровы и рассеивание пучка сведено к минимуму. Наиболее широко применяются линейные ускорители от 4 до 35 MB и кобальтовые источ­ники излучения. Линейные ускорители позволяют получать более четко сфоку­сированный пучок излучения, чем кобальтовые устройства. Кроме того, линей­ные ускорители позволяют получать направленный электронный пучок с интер­валом действия от 0,25 до 0,5 см на каждый мегаэлектронвольт энергии излуче­ния, что практически предотвращает рассеивание его .тканями и ведет к тому, что ткани, расположенные глубже опухоли, находятся вне зоны действия ра­диации.

Электронный пучок с небольшой глубиной проникновения оказался полез­ным при интраоперационном способе облучения; в этом случае радиация не дей­ствует на нормальные ткани и органы, расположенные дистальнее удаляемого объекта.

Существуют и другие формы излучения частиц с более выраженной, чем у электронов, проникающей способностью, имеющие весьма полезные физические и биологические свойства для терапии опухолей. К ним относятся быстрые ней­троны, такие целенаправленные частицы, как протоны и ионы гелия, отрицатель­ные p-мезоны, обладающие более интенсивным характером распределения энер­гии на единицу пройденного в ткани пути (линейное распределение энергии), чем фотоновое излучение. Теоретическое обоснование более эффективного био­логического действия частично связывается с более низким уровнем эффекта оксигенации (ЭО), что позволяет более эффективно воздействовать на фракцию опухолевых клеток в состоянии гипоксии. В клинических испытаниях использу­ются быстрые нейтроны, полученные специально созданными для медицины ге­нераторами. Предварительные результаты свидетельствуют о некоторых успехах в лечении опухолей области головы и шеи, получены четкие доказательства эф­фективности их применения при раке слюнных желез. Попытки избежать повреж­дающего воздействия на нормальные ткани привели к разработке фракционных режимов облучения, включая и интраоперационное облучение у больных с ново­образованиями в брюшной полости, когда непораженный кишечник как бы уда­ляется из облучаемого поля.

В США и Японии в процессе клинических испытаний было показано, что при интраоперационном облучении, в частности, больных раком желудка и под­желудочной железы целесообразнее использовать режим фракционирования дозы, а не условий облучения, однако эффект такого лечения на показатели выживае­мости пока неизвестен.

Дозы облучения принято измерять в единицах, называемых грэй (Гр) (1 Гр=100 рад. 1 рад=0,01 Гр). Эти единицы свидетельствуют о количестве поглощенной энергии на единицу объема ткани. Биологический эффект облучения зависит от времени воздействия и дозы фракции. Обычно фракционная доза составляет 10 Гр (1000 рад) в течение одной недели, разделенная на фракции от 1,5 до 2,5 Гр (от 150 до 250 рад). При использовании киловольтных источни­ков излучения для достижения девитализирующей дозы требуется длительный период воздействия и значительное количество фракций облучения, что не всегда возможно из-за побочного действия на кожные покровы. Мегавольтное излуче­ние и менее продолжительно, и позволяет подводить к опухоли более высокие фракционные дозы, поэтому направление по его применению продолжает разви­ваться и тщательно изучается.

Средства, увеличивающие чувствительность опухоли к действию ионизирую­щего излучения, цитостатики. Как было показано, опухоль содержит фракцию клеток, находящихся в условиях гипоксии, так как при увеличении объема опу­холи не происходит адекватного снабжения ее кровью. Под воздействием потока ионизирующего излучения свободные радикалы кислорода связываются с обра­зующимися продуктами, и поэтому лучевая терапия тем эффективнее, чем выше оксигенация опухоли. В экспериментальных исследованиях показано, что от раз­мера фракции клеток опухоли, находящихся в состоянии гипоксии, зависит сте­пень неэффективности местного лучевого воздействия. Усилия, направленные на уничтожение гипоксических клеток, привели к использованию веществ, повышаю­щих чувствительность клеток в состоянии гипоксии к действию ионизирующего излучения. Наиболее эффективными оказались 2-нитроимидазолы, которые, не­смотря на плохое кровоснабжение, накапливаются в центральных отделах опу­холи. Метронидазол и другой дериват — мизонндазол (Misonidazole) эффектив­ны при новообразованиях у животных. Эти препараты связываются вместо кис­лорода в местах повреждений ДНК, вызванных излучением. В опытах in vivo и in vitro доказано, что они действительно повышают радиочувствительность клеток в состоянии гипоксии. Производные 2-нитроимидазола не влияют на чув­ствительность клеток с нормальным уровнем оксигенации, и поэтому происходит увеличение разрыва пороговой чувствительности между нормальными и опухо­левыми клетками. К сожалению, в клинике применение средств, повышающих чувствительность гипоксических клеток к ионизирующему излучению, ограничено их выраженной нейротоксичностью.

В настоящее время на ранних стадиях клинических испытаний находятся новые средства, проводятся исследования по применению различных доз, режимов фракционирования для уменьшения побочного действия с использованием пре­паратов с меньшими липофильными свойствами.

Существует еще одна группа веществ, не повышающих радиочувствитель­ность гиноксических клеток, но вместе с тем улучшающих эффект лучевого воз­действия. Одни из них, например, истощают запас тиоловых групп. Все клетки содержат тиоловые группы, часть из которых не связана с белками. Тиоловые группы предохраняют ДНК от лучевых повреждений. Такие препараты, как N-этилмалеимид (N-ethylmaleimide) или бутионин-сульфоксимин (Buthionine sulfoximine), могут изменить чувствительность клеток к радиации.

Некоторые вещества являются радиопротекторами и теоретически могут предохранять нормальные ткани от побочного действия ионизирующего излуче­ния. Однако пока синтезирован только один радиопротектор — сульфгидрильный препарат этиофос. В опытах на животных показано, что он предохраняет в равной степени и нормальные, и опухолевые ткани. Способностью повышать чувстви­тельность нормальных и опухолевых клеток к действию радиации обладают также цитотоксические препараты. Целый класс веществ, повышающих радиочувстви­тельность, составляют аналоги пиримидина, особенно бромдиоксиуридин (Bromodeoxyuridine) и йоддиоксиуридин (iododeoxyuridine), используемые в нецитотоксических дозах. Увеличение радиочувствительности связано с замещением тимидина"ДНК на галогеновые соединения пиримидина. Клинические испытания на опухолях мозга с использованием длительного внутривенного введения этих препаратов дали обнадеживающие результаты. Как показало изучение очага поражения и показателей выживаемости, в некоторых случаях мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы II стадии целесообразно сочетанное при­менение цитотоксических доз противоопухолевых препаратов и облучения. В то же .время следует помнить, что при сочетанием использовании лучевого лечения и таких препаратов, как адриамицин, дактиномицин и блеомицин, токсическое действие на кожу, сердце и легкие усиливается.

Гипертермия. Чувствительность клеток к нагреванию в диапазоне 43—45°С увеличивается при низких значениях рН среды, гипоксии, плохого кровоснабже­ния и питания, т. е. в условиях, характерных для центральных отделов многих опухолей. Оказалось, что опухолевые клетки гораздо более чувствительны к по­вышенным температурам, чем нормальные. Нагревание приводит к гибели клет­ки в фазе S, наиболее резистентной фазе клеточного цикла к воздействию иони­зирующего излучения. В экспериментах на животных сочетанное воздействие гипертермии и радиации дает более выраженный противоопухолевый эффект и в некоторых случаях позволяет снизить дозы облучения. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что действие гипертермии включает также и угне­тение процессов репарации повреждений, вызванных ионизирующим излучением. В настоящее время известно только три направления для создания и использо­вания локального действия гипертермии на опухоль (микроволны, ультразвук, радиочастотные излучатели) вне зависимости от ее размеров и глубины располо­жения, а также термометрической техники измерения температурного воздейст­вия. Потенциал гипертермии в лечении рака ясен. Федеральное Аптечное управ­ление США одобрило применение микроволновой гипертермии в сочетании с фотоновой радиотерапией, и не исключено, что в недалеком будущем будут про­водиться важные клинические испытания. Гипертермия также повышает чувстви­тельность опухоли к химиопрепаратам, в связи с чем необходимо развивать кли­нические исследования по использованию общей гипертермии в различных ком­бинациях (химиопрепараты, ионизирующее излучение), с тем чтобы расширить возможности этого метода лечения применительно к локализованным формам опухоли.

Фотосенсибилизирующая терапия. Новым методом лечения локализованных злокачественных опухолей является фотодинамическая терапия (ФДТ), представ­ляющая собой комбинацию светового излучения видимой части спектра и нецитотоксической лекарственной терапии. Препараты, сорбирующие световые волны (гематопорфирины), селективно накапливаются опухолевыми клетками, которые затем погибают под воздействием световых волн определенной длины. Замеча­тельный результат был получен в опытах на человеке и грызунах с поверхност­ными опухолевыми поражениями, например, кожи, трахеобронхиального дерева, в которых на клеточные элементы новообразований, сенсибилизированных гематопорфиринами, воздействовали лазерным облучением с нужной длиной волны. Эксперименты на грызунах продемонстрировали, что при световом действии на все отделы брюшной полости можно достичь полной резорбции асцитных форм опухолей. ФДТ является нетоксичным методом противоопухолевой терапии, но, подобно лучевому лечению, имеет те же ограничения, так как для достижения успеха необходимо, чтобы все опухолевые клетки подвергались воздействию света, что невозможно в случае циркулирующих опухолевых клеток.

Выбор метода лечения локализованных форм опухоли. Облучение с приме­нением сложной аппаратуры предпочтительней оперативного вмешательства, так как по сравнению с последним причиняет меньшее увечье при одинаковых результатах лечения. Выбор метода лечения во многом зависит от тактики, при­нятой в данном медицинском учреждении. Например, любой вариант лечения 1 стадии рака шейки матки дает одинаково хорошие отдаленные результаты ле­чения. При локализованной форме рака голосовых связок предпочтение отдается облучению, так как этот метод позволяет получить хорошие результаты и сохра­нить голосовые связки. Для лечения стадий А и Б рака предстательной железы также желательно использовать лучевое воздействие, так как эффективность его равна хирургическому, но последнее сопровождается значительно большим риском развития импотенции. У женщин при размерах опухоли молочной железы менее 4 см в диаметре лучшие результаты дает туморэктомия, а затем облучение на молочную железу и подмышечные лимфатические узлы (в том случае, если данное медицинское учреждение располагает соответствующим оборудованием). При низко расположенных и поверхностных поражениях прямой кишки весьма эффективно изолированное облучение на опухолевый очаг в небольших дозах, не вызывающих изъязвления; в случаях же опухолей большого размера для достижения хороших результатов облучение необходимо сочетать с оперативным лечением и химиотерапией. При плоскоклеточном раке прямой кишки сочетанная лучевая и химиотерапия вытеснила применение брюшно-промежностной резекции прямой кишки и выполнение колостомы, так как выживаемость при обоих ва­риантах лечения одинакова. Вместе с тем в некоторых случаях следует отказаться от необдуманного послеоперационного использования облучения. Так, при раке молочной железы облучение на грудную стенку и зоны лимфооттока после радикальной мастэктомии не влияет на выживаемость, но приносит больной допол­нительные страдания. Если отдаленные метастазы отсутствуют, местные рециди­вы заболевания возникают редко, в случаях же их появления будет оправдано как облучение, так и химиотерапия. При раке яичника стадии IIB (распростра­нение опухолевого процесса в пределах малого таза) лучевая терапия неэффек­тивна, поэтому в схему лечения необходимо включать и химиопрепараты. Весьма сомнительна польза от лучевого лечения рака яичника III стадии (распростра­нение опухоли по брюшной полости). За редким исключением рутинное облуче­ние неэффективно и при раке легкого. В случае мелкоклеточного рака легкого целесообразен только комбинированный подход с использованием облучения и эффективных химиопрепаратов. В настоящее время лицам, страдающим раком яичек (исключая семиному), после выполнения лимфаденэктомии облучение забрюшинной области не проводят. При оперативном лечении I стадии рака тела матки нет необходимости в выполнении рутинного до- и послеоперационного облучения.