ЦЕНТРАЛЬНЫЕα2-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Центральные α2-адреномиметики клонидин, гуанфацин, метилдопа, активируя пресинаптические α2-адренорецепторы, уменьшают выделение депонированных медиаторов - ацетилхолина, норадреналина, дофамина и глутаминовой кислоты. Препараты снижают возбудимость сосудодвигательного центра и центральный симпатический тонус, повышают тонус блуждающего нерва. Не исключено, что в механизме гипотензивного действия центральных α2-адреномиметиков участвует неспецифическая активация I1-рецепторов.
Клонидин- производное имидазолина, синтезирован в начале 1960-х гг. Первые фармакологические исследования показали, что клонидин как агонист постсинаптических α-адренорецепторов оказывает сосудосуживающее действие. Капли клонидина были рекомендованы для уменьшения отека слизистой оболочки носа при рините.
Клонидин оказывает седативный, анальгетический, гипотермический и гипотензивный эффекты. В периферических адренергических окончаниях он активирует пресинаптические α2-адренорецепторы, что тормозит выделение норадреналина. Однако синтез норадреналина в нервных окончаниях продолжается. Это отличает клонидин от пресинаптических симпатолитиков, которые истощают ресурсы медиатора.
У больных артериальной гипертензией клонидин оказывает следующие эффекты:
• расширяет артерии и снижает периферическое сосудистое сопротивление (в большей степени в вертикальном положении);
• уменьшает ЧСС и минутный объем крови (преимущественно в горизонтальном положении);
• тормозит секрецию ренина и функции РАС (корреляция с гипотензивным влиянием отсутствует);
• расширяет сосуды почек, головного мозга и коронарные сосуды;
• предотвращает гипертрофию левого желудочка и сердечную недостаточность;
• нормализует сон, оказывает ноотропное действие.
Клонидин обычно не вызывает ортостатических симптомов, так как слабо расширяет вены. Ортостатическое снижение АД возникает только при быстром внутривенном вливании препарата и на фоне значительного уменьшения ОЦК.
Гуанфацин- агонист центральных пресинаптических α2-адренорецепторов с более селективным действием (в 3-10 раз), чем эффект клонидина. Гуанфацин уменьшает сосудистое сопротивление сильнее клонидина, повышает ударный объем крови, может оказывать гипотензивное влияние при резистентности к клонидину. Препарат снижает в крови содержание холестерина, триглицеридов и неэтерифицированных жирных кислот.
Клонидин и гуанфацин обладают высокой липофильностью. Они хорошо всасываются из полости рта, кишечника, с поверхности слизистых оболочек и кожи. Связь с белками плазмы - 20-40%. Половина дозы инактивируется в печени, другая - выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации клонидина составляет 6-24 ч (в среднем 12 ч), гуанфацина - 12-24 ч. Он удлиняется при почечной недостаточности.
Клонидин назначают внутрь и под язык. Длительность эффекта при приеме внутрь составляет 6-12 ч, под язык - 3-4 ч. Гуанфацин принимают внутрь, длительность его действия - 24 ч.
Клонидин сохранил значение как средство для купирования гипертонического криза (под язык, внутрь). Гуанфацин применяют для курсового лечения артериальной гипертензии в качестве средства второго ряда. Центральные α2-адреномиметики могут ухудшать качество жизни пациентов, вызывать быстрое развитие толерантности и рефрактерности к лечению, переход артериальной гипертензии на кризовое течение.
Клонидин активирует α2-адренорецепторы волокон типа Аδ и С, задних рогов спинного мозга и ствола головного мозга и является эффективным анальгетиком. Он также повышает выделение энкефалинов и β-эндорфина. Клонидин применяют для обезболивания в абдоминальной и ортопедической хирургии, травматологии, при родах, злокачественных опухолях, инфаркте миокарда, повреждении спинного мозга. В отличие от опиоидных анальгетиков, клонидин не вызывает лекарственной зависимости. Эффект клонидина сохраняется у онкологических больных, резистентных к опиоидным анальгетикам.
В анестезиологии клонидин вливают внутривенно. В последние годы разработаны методы его безопасного применения для спинномозговой и эпидуральной анестезии, блокады нервных стволов и сплетений. Для введения в субарахноидальное пространство рациональна комбинация клонидина с морфином, лидокаином, бупивакаином. При введении в эпидуральное пространство клонидина и морфина в малых дозах сенсорный и моторный блок удлиняется в 2-3 раза.
При быстром внутривенном вливании клонидин, активируя а2-адренорецепторы гладких мышц сосудов, может повышать АД на 5-15%.
Клонидин у 50% больных, гуанфацин у 25% вызывают значительный седативный эффект и сухость во рту. В 10% случаев эти нарушения, а также импотенция, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки носа и конъюнктивы, запор приводят к отказу от лечения. Редко клонидин вызывает отек околоушной слюнной железы, расстройства сна с ночными кошмарами, депрессию, сильную брадикардию, атриовентрикулярную блокаду.
Внезапное прекращение приема клонидина приводит к быстрому выделению норадреналина, депонированного в адренергических окончаниях. Это сопровождается психоэмоциональным возбуждением, подъемом АД, тахикардией, аритмией, головной, загрудинной и абдоминальной болью, повышенной потливостью. В тяжелых случаях возникают нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность. Синдром отдачи наступает через 18-36 ч после прекращения лечения у больных, принимавших клонидин внутрь в дозе больше 0,3 мг/сут.
Отмену клонидина проводят постепенным снижением первоначальной дозы в течение 7-10 сут. Для купирования синдрома отдачи при отсутствии энцефалопатии возобновляют прием препарата. Пациентам с энцефалопатией внутривенно вводят α-, β-адреноблокаторы или нитропруссид натрия. β-Адреноблокаторы противопоказаны, так как повышают АД.
Гуанфацин, имеющий длительный период полуэлиминации, реже вызывает синдром отдачи. Он протекает в мягкой форме.
Клонидин вызывает тяжелое отравление (токсические дозы - 4-5 мг для взрослых и 0,025-0,07 мг/кг для детей). Отравления у взрослых носят в большинстве случаев криминальный характер, у детей чаще бывают случайными. Они составляют 4-6% общего числа госпитализаций в токсикологический стационар.
Симптомы интоксикации клонидином:
• заторможенность, резкая слабость, головная боль;
• гипотермия;
• гипорефлексия, гипотония скелетных мышц;
• сужение зрачков;
• сухость слизистых оболочек;
• угнетение дыхания;
• кратковременная артериальная гипертензия, сменяемая ортостатической гипотензией;
• брадикардия, атриовентрикулярная блокада;
• в тяжелых случаях коматозное состояние. Принципы неотложной терапии отравления клонидином:
• стабилизация состояния больного (интубация трахеи, ингаляция кислорода, преднизолон);
• удаление невсосавшегося яда (в первые 4 ч промывают желудок с активированным углем);
• назначение антагонистов (налоксона, атропина, блокатора D2-рецепторов метоклопрамида, блокатора 5-НТ3-рецепторов ондансетрона);
• инфузионная терапия (вливание реополиглюкина♠, растворов кристаллоидов и глюкозы♠);
• гемосорбция.
Клонидин и гуанфацин противопоказаны при кардиогенном шоке, артериальной гипотензии, внутрисердечной блокаде, атеросклерозе сосудов головного мозга, выраженной депрессии, невозможности систематического приема. Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности. Гуанфацин не рекомендуют назначать детям в возрасте до 12 лет из-за отсутствия достаточного клинического опыта. Во время лечения центральными α2-адреномиметиками запрещено употребление алкогольных напитков.
Метилдопа(L-изомер), предложенная в 1960 г. для лечения артериальной гипертензии, является пролекарством. Она сначала декарбоксилируется в метилдофамин, а затем окисляется в ложный медиатор - метилнорадреналин. В свою очередь метилнорадреналин, активируя пресинаптические α2-адренорецепторы в сосудодвигательном центре, уменьшает его возбудимость и ослабляет симпатическую импульсацию к сердцу, сосудам, юкстагломерулярному аппарату почек и другим внутренним органам.
Метилнорадреналин истощает ресурсы норадреналина, вытесняя этот медиатор из гранул. Норадреналин инактивируется под влиянием МАО. Метилдопа и метилнорадреналин устойчивы к действию МАО.
У молодых людей с неосложненной артериальной гипертензией метилдопа снижает периферическое сосудистое сопротивление без значительного влияния на сердечный выброс и ЧСС; у пожилых пациентов уменьшает сердечный выброс в результате брадикардии и ослабления сокращений сердца. Метилдопа, расширяя в большей степени артерии, чем вены, снижает АД без выраженных ортостатических колебаний. Вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, улучшает мозговой и почечный кровоток, обладает седативным влиянием.
Метилдопа уменьшает в крови содержание норадреналина и активность ренина (влияние на секрецию ренина не коррелирует с гипотензивным эффектом). При длительном лечении возникает толерантность из-за нарушения почечной экскреции ионов натрия и воды (рационально комбинированное применение с мочегонными средствами).
После приема внутрь всасывается 50% дозы метилдопы при участии транспортных белков, специфических для аминокислот. Пик концентрации в крови регистрируется через 2-3 ч. Метилдопа проникает через ГЭБ активным транспортом. В печени образует конъюгаты с серной кислотой (50-70% дозы). Неизмененный препарат и сульфаты выводятся почками. Период полуэлиминации составляет около 2 ч, при заболеваниях почек он удлиняется до 4-6 ч.
Гипотензивное действие метилдопы возникает не ранее чем через 6-8 ч после приема, стабилизируется на 2-5-е сутки и сохраняется в течение 24-48 ч после отмены. Длительный латентный период обусловлен медленным проникновением в головной мозг и образованием активного метаболита - метилнорадреналина.
Метилдопу назначают внутрь при артериальной гипертензии как средство второго ряда. Чувствительность к гипотензивному влиянию проявляют 60-70% пациентов. При лечении метилдопой необходимо считаться с опасностью депрессии, сильного седативного влияния (в первые 7-10 сут), паркинсонизма, брадикардии, аутоиммунной гемолитической анемии, гепатотоксических нарушений с холестазом и желтухой. У большинства пациентов анемия и патология печени проходят после прекращения лечения. Метилдопа вызывает также половую дисфункцию, повышает секрецию пролактина, что проявляется гинекомастией и галактореей. Реже возникают другие побочные эффекты - лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром системной красной волчанки, миокардит, ретроперитонеальный фиброз и панкреатит. Через 3 нед и 3 мес после начала лечения определяют в крови активность аминотрансфераз и γ-глутамилтранспептидазы для оценки функций печени, регулярно проводят анализы крови. При подозрении на гемолитическую анемию необходим антиглобулиновый тест Кумбса.
ВАЗОДИЛАТАТОРЫ
Вазодилататоры снижают АД, расширяя артерии и/или вены. Они оказывают влияние на проницаемость ионных каналов и метаболические процессы в гладких мышцах сосудов.
Дата добавления: 2016-02-20; просмотров: 965;