Производные бензодиазепина

Бензодиазепин представляет собой семичленное кольцо 1,4-диазепина, соединенное с бензолом.

Снотворные средства группы бензодиазепина - нитразепам, флунитразепам, оксазепам- оказывают противотревожное, седативное, амнестическое, противосудорожное, центральное миорелаксирующее действие и по своим свойствам близки к седативным анксиолитикам. Их эффекты обусловлены связыванием с бензодиазепиновыми рецепторами - аллостерическими модуляторами ГАМК_А-рецепторов. При активации бензодиазепиновых рецепторов усиливается кооперация ГАМК с ГАМК_А-рецепторами. Это сопровождается повышением проницаемости мембран нейронов для ионов хлора, развитием гиперполяризации и ГАМК-ергического торможения в коре больших полушарий, лимбической системе (гиппокампе, амигдале), стриатуме, таламусе, гипоталамусе, мозжечке, ретикулярной формации, спинном мозге. Реакция с бензодиазепиновыми рецепторами происходит только в присутствии ГАМК.

Производные бензодиазепина облегчают засыпание, снижают количество ночных пробуждений и двигательную активность во сне, удлиняют сон. В структуре сна, вызванного бензодиазепинами длительного действия (нитразепамом, флунитразепамом), преобладает II стадия медленного сна, хотя III-IV стадии и быстрый сон сокращаются в меньшей степени, чем при приеме барбитуратов. Постсомническое действие проявляется сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психических и двигательных реакций, нарушением координации движений и способности к концентрации внимания, антероградной амнезией (потерей памяти на текущие события), ослаблением полового влечения, артериальной гипотензией, усилением бронхиальной секреции. Последействие особенно выражено на фоне дефицита когнитивных функций у пожилых больных.

У них наряду с двигательными расстройствами и снижением внимания появляются дезориентация в пространстве и времени, состояние замешательства, неадекватная реакция на внешние события и эмоциональная неуравновешенность.

Средство короткого действия оксазепам меньше нарушает физиологическую структуру сна. Пробуждение после приема оксазепама не сопровождается симптомами последействия.

Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха, гипоманиакального состояния, галлюцинаций. При быстром прекращении приема снотворных средств возникает синдром отдачи с жалобами на возвратную инсомнию, ночные кошмары, плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор и отсутствие аппетита. Некоторые пациенты продолжают прием снотворных средств не столько для улучшения сна, сколько для устранения неприятных проявлений синдрома отдачи.

Снотворный эффект средств длительного действия сохраняется на протяжении 3-4 нед систематического приема, эффект средства короткого действия оксазепама сохраняется в течение 3-14 дней. Ни одно из проведенных исследований не подтвердило сохранения снотворного эффекта бензодиазепинов после 12 нед регулярного употребления.

Производные бензодиазепина в снотворных дозах обычно не нарушают дыхания, вызывают лишь легкую артериальную гипотензию и тахикардию. При заболеваниях легких создается опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.

Соединения бензодиазепинового ряда как центральные миорелаксанты могут ухудшать течение периферического обструктивного ночного апноэ-гипопноэ. Этот синдром встречается у 2-9% населения, чаще у мужчин старше 40 лет с избыточной массой тела. При ночном апноэ (от греч. аpnonia - «отсутствие дыхания») дыхательный поток прекращается или становится ниже 20% исходного, при гипопноэ - ниже 50% исходного потока. Число эпизодов составляет не менее 15 в течение 1 ч, их продолжительность - 10-40 с

При синдроме периферического ночного апноэ-гипопноэ возникает окклюзия верхних дыхательных путей вследствие дисбаланса движений мышц - дилататоров язычка, мягкого нёба и глотки при сохранении дыхательных движений¹. Прекращается поступление воздуха в дыхательные пути, что сопровождается храпом.

В конце эпизода спящий из-за гипоксии переходит в состояние «полупробуждения» с повышением тонуса мышц и возобновлением дыхания. Обструктивное ночное апноэ-гипопноэ сопровождается тревогой, депрессией, императивной сонливостью днем, утренней головной болью, энурезом, артериальной и легочной гипертензией, аритмией, стенокардией, нарушением мозгового кровообращения, вторичной полицитемией, периферическими отеками, сексуальными проблемами. При обструктивном ночном апноэ-гипопноэ частота нефатальных сердечно-сосудистых осложнений повышается в 4-5 раз, фатальных - увеличивается втрое, мозгового инсульта - вдвое. Водители, страдающие обструктивным ночным апноэ-гипопноэ, попадают в дорожно-транспортные происшествия в 4-6 раз чаще, чем здоровые люди. Риск аварий при этом синдроме даже выше, чем при алкогольном опьянении.

Снотворные средства группы бензодиазепина хорошо всасываются при приеме внутрь, связь с белками плазмы составляет 70-99%. Концентрация в спинномозговой жидкости такая же, как в крови. В молекулах нитразепама и флунитразепама сначала нитрогруппа восстанавливается в аминогруппу, затем аминогруппа ацетилируется. Оксазепам связывается с глюкуроновой кислотой (см. схему в лекции 26).

Производные бензодиазепина противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности, периферическом обструктивном апноэ-гипопноэ, миастении, закрытоугольной глаукоме, беременности, грудном вскармливании. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких, депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости.