Селективныеβ2-адреномиметики

Селективные β₂-адреномиметики являются химическими аналогами изопреналина. Молекулы β₂-адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный β-ОН-группой этаноламина, поэтому они состоят из смеси энантиомеров R и S. Активность R-энантиомеров в 40-100 раз выше, чем активность S-энантиомеров. При длительном применении β₂-адреномиметиков наступает кумуляция S-энантиомеров, что снижает эффективность лечения. Лекарственные средства группы β₂-адреномиметиков классифицируют по длительности бронхолитического действия (табл. 10-2).

Таблица 10-2.Селективные β₂-адреномиметики

Скорость наступления и продолжительность бронхолитического эффекта β₂-адреномиметиков зависят от их физико-химических свойств. Гидрофильные β,,-адреномиметики оказывают быстрое и короткое действие, для липофильных средств характерно замедленное и длительное действие. β₂-Адреномиметики короткого действия сальбутамол и фенотерол относятся к гидрофильным соединениям, формотерол занимает промежуточное положение, салметерол отличается максимальной липофильностью, превосходящей в 10 000 раз липофильность сальбутамола.

При ингаляционном введении гидрофильные сальбутамоли фенотеролостаются в водной биофазе и быстро взаимодействуют с активным центром β₂-адренорецептора на наружной поверхности клеточной мембраны, но вскоре они перестают фиксироваться в мембране и удаляются в водную среду (Т_1/2связывания сальбутамола с β₂-адренорецепторами составляет 2 мин, с мембраной - 6 мин).

Липофильный салметеролполностью растворяется в липидном бислое мембран. Его молекулы постепенно поступают из толщи мембраны на поверхность для активации β₂-адренорецепторов, что сопровождается замедленным наступлением бронхолитического эффекта. В мембране формируется депо салметерола. Т_1/2связывания салметерола с β₂-адренорецепторами составляет 5 ч, при этом продолжительность действия достигает 12 ч. Такое несоответствие объясняется тем, что высоколипофильная боковая цепь салметерола (салигенин) устанавливает связь с β₂-адренорецепторами вне активного центра. Формотеролбыстрее салметерола транспортируется из липидного бислоя мембран для связывания с β₂-адренорецепторами, поэтому его эффект наступает быстрее.

β₂-Адреномиметики слабее, чем неселективный β-адреномиметик изопреналин, возбуждают ЦНС и сердце. Сальбутамол повышает ЧСС в 7-10 раз слабее изопреналина. Наиболее выражено селективное действие у салметерола и формотерола: при их применении редко возникают кардиологические побочные эффекты. β₂-Адреномиметики в отличие от изопреналина устойчивы к действию КОМТ и не подвергаются метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм. При биотрансформации сальбутамола и салметерола образуются активные метаболиты.

Препараты β₂-адреномиметиков в форме аэрозолей, растворов и порошков для ингаляций назначают при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Ингаляционные короткодействующие β₂-адреномиметики служат средствами выбора для ситуационного симптоматического контроля бронхоспазма, а также для предупреждения приступов астмы, вызванных провоцирующими факторами (физическим усилием, холодным воздухом, аллергенами). Они не рекомендованы для регулярного применения, так как ухудшают контроль над течением заболевания, не снижают гиперреактивности бронхов и в итоге могут вызывать частые и тяжелые обострения.

Салметерол используют с целью длительной превентивной терапии, формотерол назначают по требованию и, аналогично салметеролу, на регулярной основе. β₂-Адреномиметики длительного действия снижают гиперреактивность бронхов, препятствуют их ремоделированию¹ и адгезии микроорганизмов (Moraxella spp., Haemophylus spp., Pseudomonas aeruginosa) к бронхиальному эпителию. Увеличивают объем форсированного выдоха, уменьшают воздушность легких. Расширяют сосуды посткапиллярного русла, снижают соотношение пре- и посткапиллярного сопротивления и препятствуют образованию щелей между клетками эндотелия. Это сопровождается уменьшением экссудации плазмы и выхода нейтрофилов, базофилов, эозинофилов и лимфоцитов в просвет бронхов, адгезии этих клеток и выделения медиаторов аллергии и воспаления.

β₂-Адреномиметики длительного действия комбинируют с ингаляционными глюкокортикоидами. Выпускают комбинированные препараты салметерола с флутиказоном (серетид^♠) и формотерола с будесонидом (симбикорт^♠).

Побочные эффекты β₂-адреномиметиков обусловлены активацией β₂-адренорецепторов сердца, а также пресинаптических β₂-адрено-рецепторов, повышающих выделение норадреналина. Лекарственные средства этой группы могут вызывать гипокалиемию с удлинением на электрокардиограмме (ЭКГ) интервала Q-T,увеличивают в крови уровень свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата. Привыкание к β₂-адреномиметикам формируется медленнее, чем к изопреналину, но при сохранении их бронхолитического действия продолжается скрытое, маскированное воспаление в бронхах.

β₂-Адреномиметики короткого действия (сальбутамол, фенотерол) вводят внутривенно капельно и принимают внутрь в качестве токолитиков (средств, расслабляющих матку) при угрозе выкидыша, преждевременных родов и плацентарной недостаточности. Дозы для достижения токолитического эффекта более высокие, чем для бронхолитического.

При применении β₂-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском отека легких у роженицы, а также с опасностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и новорожденного. Наиболее безопасен в качестве токолитика фенотерол, образующий глюкуроновые конъюгаты, не способные проникать через плаценту.

Все β-адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии, атеросклерозе, ИБС, аритмии, сердечной недостаточности, сахарном диабете, беременности, детям до 2 лет.

Допамин

Допаминявляется аналогом дофамина - медиатора центральной и периферической нервной системы. Идентифицированы различные типы рецепторов дофамина. D₁-рецепторы активируют аденилатциклазу, повышают синтез внутриклеточного цАМФ. D₂-рецепторы ингибируют аденилатциклазу, тормозят продукцию цАМФ, увеличивают калиевую проводимость мембран, снижают кальциевую проводимость.

Допамин, полученный синтетическим путем, применяют для оказания неотложной помощи. Он плохо проникает в ЦНС вследствие высокой полярности молекулы и вызывает в основном периферические эффекты, но есть исключение из этого положения: у детей допамин хорошо проникает через ГЭБ.

¹ Ремоделирование бронхов при бронхиальной астме включает гипертрофию и гиперплазию гладких мышц, формирование новых сосудов, десквамацию эпителия, гиперплазию бокаловидных клеток, накопление коллагена в зонах, расположенных под базальной мембраной. Ремоделирование вызывают цитокины, факторы роста, эндотелины, металлопротеиназы. β₂-Адреномиметики подавляют ангиогенез, пролиферацию гладких мышц, клеток желез и фибробластов.

Фармакологическое действие допамина зависит от дозы. В минимальных дозах [0,5-2,0 мкг/(кгхмин)] он активирует D₁-рецепторы и вызывает расширение мозговых, коронарных, мезентериальных, почечных сосудов, увеличивает диурез.

В дозах 2-3 мкг/(кгхмин) допамин активирует β₁-адренорецепторы сердца, что приводит к усилению сердечных сокращений и увеличению сердечного выброса.

В дозах 7-10 мкг/(кгхмин) активирует пресинаптические β₂-адренорецепторы с увеличением выделения норадреналина из адренергических окончаний. Такое действие сопровождается тахикардией и даже аритмией.

В еще более высоких дозах [15 мкг/(кгхмин)] допамин, активируя α₁-адренорецепторы, вызывает сужение сосудов, подъем АД, ухудшает почечный кровоток, уменьшает диурез. При введении допамина в высоких дозах рациональна комбинация с лекарственными средствами, улучшающими кровоснабжение почек, например с натрия нитропруссидом. Допамин тормозит синтез альдостерона.

Допамин быстро инактивируется МАО, период полуэлиминации составляет не более 9 мин.

Допамин вводят внутривенно капельно под контролем артериального, венозного давления и ЭКГ при кардиогенном, травматическом, токсическом, послеоперационном, гиповолемическом (в сочетании с кровезаменителями) шоке, острой сердечной недостаточности. Длительность терапии не должна превышать 2-3 дней, так как быстро развивается привыкание (тахифилаксия).

Для передозировки допамина характерны тахикардия, аритмия, гипоксия миокарда, легочная и системная артериальная гипертензия, гипофосфатемия, олигурия. При введении допамина в очень высоких дозах возможно желудочное кровотечение, резко ухудшается периферическое кровообращение с развитием гангрены. У больных бронхиальной астмой допамин вызывает приступы бронхоспазма. При его попадании в подкожную клетчатку возникает опасность некроза.

Допамин противопоказан при тиреотоксикозе, феохромоцитоме, бронхиальной астме, глаукоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы. При беременности его назначают только по жизненным показаниям.