БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ 4 страница

Тирозин

В связи с этой особенностью промышленное производство трип­тофана организовано преимущественно по двухступенчатой схе­ме. На первом этапе химическим способом синтезируют антрани- ловую кислоту, которую с помощью энзиматической системы му- тантных штаммов дрожжей Candida utilis переводят в триптофан.

Биомассу дрожжей выращивают при температуре 30 "С в среде, содержащей свекловичную мелассу, мочевину и минеральные компоненты. Через сутки в ферментер вводят 5 %-й спиртовой раствор антраниловой кислоты и 50 %-й раствор мочевины, а че­рез 3 —4 ч после введения предшественника дополнительно до­бавляют источник углерода (25 %-й раствор мелассы). Антранило- вую кислоту и мочевину подают через каждые 6 ч, а мелассу — через каждые 12 ч. Процесс двухступенчатой ферментации завер­шается через 144 ч и обеспечивает содержание триптофана в куль­туральной среде до 6 г/л.

Кроме триптофана микробиологическим способом с исполь­зованием предшественников получают гистидин, изолейцин, ме­тионин, серин и треонин.

Менее распространены одноступенчатые технологии получе­ния триптофана на основе ауксотрофных мутантов бактерии Bacillus subtilis, осуществляемые по схеме, близкой к способу получения лизина. Длительность одноступенчатого процесса 48 ч, а концен­трация триптофана в культуральной среде составляет 10 г/л.

После сушки культуральной жидкости получают кормовой концентрат триптофана (ККТ), который включает белки, свобод­ный триптофан, витамины В,, В₂ и PP. Высокоочищенные крис­таллические препараты триптофана образуются после дополнитель­ной очистки культуральной жидкости методом ионообменной хроматографии на колонке, заполненной катионитом (сорбция при рН 1,0; элюция 5%-м раствором гидроксида аммония в смеси с пропанолом-2). Элюаты кристаллизуют; кристаллы отмывают и высу­шивают. Кристаллический препарат содержит до 99 % триптофана.

Характерная особенность процессов получения аминокислот микробиологическим способом, равно как и других биотехноло­гических производств, — полное использование побочных про­дуктов, что превращает большинство из них в безотходные и эко­логически чистые технологии. Например, осадок микроорганиз­мов-продуцентов и промывные воды, содержащие ценные ингре­диенты, такие, как белки, остатки аминокислот, витаминов, ми­неральных солей и микроэлементов, высушивают и используют в качестве кормовых препаратов.

Получение аргинина, глутаминовой кислоты, глутамина, трео­нина и пролина микробиологическим способом. Для получения ами­нокислот — конечных продуктов неразветвленных метаболичес­ких путей, например аргинина, ауксотрофные мутанты не исполь­зуют. В этом случае применяют мутанты с дефектами регуляции биосинтеза аминокислоты, т.е. регуляторные мутанты. Помимо аргинина регуляторные мутанты используют для получения сери- на и цитруллина:

Глутамат — N-Ацетил- N-Ацетилглутамил-—• Полуальдегид — глутамат фосфат N-Ацетилглутамата

--*- N-Ацетил—- Орнитин - Цитруллин Аргинино—- Аргинин орнитин сукцинат

Успешное производство с участием микроорганизмов таких аминокислот, как глутаминовая аминокислота, глутамин и про- лин, обеспечивает стимуляция образования аминокислот в ответ на изменение условий внешней среды. Метаболическим предше­ственником при биосинтезе глутаминовой кислоты служит а-ке- тоглутаровая кислота, возникающая в цикле Кребса из изолимон- ной кислоты под действием изоцитратдегидрогеназы. При выра­щивании бактерий родов Corynebacterium или Brevibacterium на уг­леводном сырье (гидролизат крахмала, тростниковая или свекло­вичная меласса), на этаноле или ацетате и при дефиците биотина в культуральной среде накапливается глутаминовая кислота с кон­центрацией 30 г/л. Важнейшее условие для образования этой ами­нокислоты — подавление активности глутаматдегидрогеназы. При высоком содержании в среде биотина и солей аммония обеспечи­ваются условия для образования пролина, а при значительных концентрациях ионов аммония и ионов цинка в слабокислой сре­де — для синтеза глутамина.

Генетическая инженерия — важнейший прогрессивный спо­соб изменения генетической программы организма в целях созда­ния высокопродуктивных штаммов промышленных микроорганиз­мов. Успехи современной генетической инженерии существенно влияют на промышленную биотехнологию. Яркий пример боль­ших возможностей генетической инженерии — создание во ВНИИ генетики и селекции промышленных микроорганизмов штамма Е. coli для получения треонина. В результате были изменены не только регуляторные свойства фермента аспартаткиназы, но и пи­тательные потребности штамма. Введение в геном бактерии ново­го гена обеспечило бактерии возможность использования в каче­стве источника углерода сахарозу, основного дисахарида тради­ционного промышленного сырья — свекловичной мелассы. Пере­численные манипуляции наряду с амплификацией плазмид, со­держащих оперон треонина, позволили значительно увеличить про­изводительность штамма бактерии и получить за 40 ч фермента­ции 100 г L-треонина на 1 л культуральной жидкости. Учитывая исключительные способности штамма Е. coli к сверхсинтезу L- треонина, японская фирма «Адзиномото» приобрела в 1982 г. ли­цензию на использование российского штамма — продуцента тре­онина для организации собственного производства.

Химико-ферментативные способы получения аминокислот

При получении ряда аминокислот химико-ферментативными способами используют энзимы, принадлежащие к разным клас­сам. Эти процессы могут быть как одностадийными (конверсии), так и многостадийными. Источником ферментов для большин­ства процессов служат энзимы микроорганизмов — как индиви­дуальные, так и их природные смеси, содержащиеся в интактных (не растущих), высушенных и лизированных клетках, клеточных экстрактах и, наконец, в препаратах иммобилизованных клеток и ферментов. Использование иммобилизованных ферментов в био­технологии будет рассмотрено в гл. 4.

Применение ферментов в производстве аминокислот обеспе­чивает стереоспецифичность процессов их синтеза, что выгодно отличает биотехнологические производства от химических. Далее будут рассмотрены примеры, иллюстрирующие эти положения.

Получение L-лизина. Процесс получения лизина основан на стереоспецифическом ферментативном гидролизе (конверсии) 0-,Ь-а-амино-е-капролактама, который сначала получают хими­ческим путем из циклогексена:

/^0Н

N CI N NHj ;. NH,

D-.L-a-амино-Е-капролактам

Рацемат используют в качестве субстрата, который под дей­ствием фермента L-a-амино-е-капролактамгидролазы (лактамаза) превращается в L-лизин, а оставшаяся непрореагировавшая его часть (D-форма) переводится при воздействии рацемазы в смесь антиподов:

о

Г nh₂

/ \ Лактамаза^ h₂N-(ch₂)₄-ch(nh₂)-cooh

^----- ' 1-лизин

Рацемическая смесь „ ⁺

гЯ 11РМЯЧЯ

D- и L-a-амино-е- ----------------------- D-a-амино-е-капролактам

капролактама

Лактамаза найдена у некоторых видов дрожжей, в частности у Candida laurentii; у них синтез фермента индуцируется добавлени­ем субстрата (рацемической смеси), а активность энзима поддер­живается при добавлении в среду ионов Mg²⁺, Мп²⁺ и Zn²⁺. Раце-
рогёназы, лиазы, лигазы, изомеразы. Столь же разнообразен и перечень целевых аминокислот, производимых химико-фермен- тативным способом (L-аспарагиновая кислота, L-аланин, L-глу- тамиН, L-лизин, L-тирозин, L-триптофан, L-цистеин, L-фени- лаланин, L-метионин). Химико-энзиматический способ в сравне­нии с микробиологическим более специфичен, не требует проце­дуры очистки аминокислот от побочных продуктов и сточных по­токов. Однако по стоимости сырья и ферментативных препаратов он еще уступает микробиологическому способу.

3.4.2. Производство витаминов

Витамины представляют собой группу незаменимых органи­ческих соединений различной химической природы, необходи­мых любому организму в ничтожных концентрациях и выполняю­щих в нем каталитические и регуляторные функции. Недостаток того или иного витамина нарушает обмен веществ и нормальные процессы жизнедеятельности организма, приводя к развитию па­тологических состояний. Витамины не образуются у гетеротрофов. Способностью к синтезу витаминов обладают лишь автотрофы, в частности растения. Многие микроорганизмы также образуют це­лый ряд витаминов, поэтому синтез витаминов с помощью мик­роорганизмов стал основой для разработки технологий промыш­ленного производства этих биологически активных соединений.

Благодаря изучению физиологии и генетики микроорганизмов — продуцентов витаминов и выяснению путей биосинтеза каждого из них создана теоретическая основа для получения микробиологи­ческим способом практически всех известных в настоящее время витаминов. Однако с помощью энзимов целесообразнее произво­дить лишь особо сложные по строению витамины: В₂, В₁₂, Р-ка- ротин (провитамин А) и предшественники витамина D. Осталь­ные витамины либо выделяют из природных источников, либо синтезируют химическим путем. Витамины используются в каче­стве лечебных препаратов, для создания сбалансированных пи­щевых и кормовых рационов и для интенсификации биотехноло­гических процессов.

Получение витамина В₂ (рибофлавин). Вплоть до 30-х годов прошлого столетия рибофлавин выделяли из природного сырья. В наибольшей концентрации он присутствует в моркови и печени трески. Из 1 т моркови можно изолировать лишь 1 г рибофлавина, а из 1 т печени — 6 г. В 1935 г. обнаружен активный продуцент рибофлавина — гриб Eremothecium ashbyii, способный при выра­щивании на 1 т питательной смеси синтезировать 25 кг витамина В₂. Сверхсинтеза рибофлавина добиваются действием на дикие штаммы мутагенов, нарушающих механизм ретроингибирования синтеза витамина В₂, флавиновыми нуклеотидами, а также изме­нением состава культуральной среды. Отбор мутантов ведут по устойчивости к аналогу витамина В₂ — розеофлавину. Вопросы биосинтеза рибофлавина и его регуляции детально изучены в ра­ботах Г. М. Шавловского.

В состав среды для роста продуцентов витамина В₂ входят до­статочно сложные органические вещества — соевая мука, куку­рузный экстракт, сахароза, карбонат кальция, хлорид натрия, гидрофосфат калия, витамины, технический жир. Грибы весьма чувствительны к изменению состава среды и подвержены инфи­цированию. Перед подачей в ферментер среду подвергают стери­лизации, добавляя к ней антибиотики и антисептики. Подготав­ливают жидкую питательную среду и посевной материал культу­ры дрожжей в разных емкостях — ферментере и посевном аппа­рате.

В качестве посевного материала используют споры Е. ashbyii, выращенные на пшене (7 —8 дней при 29 — 30 °С). После стерили­зации жидкий посевной материал подается в ферментер. Процесс ферментации грибов для получения кормового рибофлавина длится 3 суток при температуре 28 — 30 °С. Концентрация рибофлавина в культуральной жидкости может достигать 1,4 мг/мл. По заверше­нии процесса ферментации культуральную жидкость концентри­руют в вакууме, высушивают на распылительной сушилке (влаж­ность 5— 10%) и смешивают с наполнителями.

В 1983 г. во ВНИИ генетики микроорганизмов сконструирован рекомбинантный штамм продуцента Bacillus subtilis, характеризу­ющийся увеличенной дозой оперонов, которые контролируют син­тез рибофлавина. Клонированием генов рибофлавинового оперо- на в одной из созданных плазмид был получен производственный штамм-продуцент витамина В₂, способный синтезировать втрое больше по сравнению с Е. ashbyii количество рибофлавина всего за 40 ч ферментации.

Получение витамина В₁₂ (Соа[а-(5,6-диметилбензимидазолил)]- Сор — цианокобамид). Витамин В₁₂ открыт в 1948 г. одновременно в США и Англии. В 1972 г. в Гарвардском университете был осуще­ствлен химический синтез корриноидного предшественника ви­тамина В₁₂. Химический синтез корнестерона — структурного эле­мента корринового кольца витамина, включающий 37 стадий, в крупных масштабах не воспроизведен из-за сложности процесса.

Витамин В₁₂ регулирует углеводный и липидный обмен, уча­ствует в метаболизме незаменимых аминокислот, пуриновых и пири- мидиновых оснований, стимулирует образование предшественни­ков гемоглобина в костном мозге; применяется в медицине для лечения злокачественной анемии, лучевой болезни, заболеваний печени, полиневрита и т. п. Добавление витамина к кормам способ­ствует более полноценному усвоению растительных белков и повыша­ет продуктивность сельскохозяйственных животных на 10 — 15 %.

тивирования на непрерывный процесс. В последние годы исследу­ется возможность получения витамина с использованием иммо­билизованных клеток пропионовокислых бактерий.

Для нужд животноводства сотрудниками Института биохимии им. А. Н. Баха РАН разработана более простая и дешевая техноло­гия получения витамина В₁₂, в создание которой большой вклад внесли работы В.Н.Букина, В.Я.Быховского, И.С.Логоткина, Е. С. Панцхавы и др.

По указанной технологии ферментацию осуществляет слож­ный биоценоз термофильных микроорганизмов, производящих ме­тановое брожение. Комплекс микроорганизмов включает целлю- лозоразлагающие, углеводсбраживающие, аммонифицирующие, сульфитвосстанавливающие и метанообразующие бактерии. На первой фазе процесса (10 — 12 дней) развиваются термофильные углеводсбраживающие и аммонифицирующие бактерии. При этом в слабокислой среде (рН 5,0—7,0) органические соединения пре­вращаются в жирные кислоты и аммиак. На второй фазе, когда среду подщелачивают до рН 8,5, в биоценозе преобладают мета­нообразующие бактерии, которые сбраживают возникающие на первой фазе продукты до метана и диоксида углерода. Именно метанообразующие бактерии — главные продуценты витамина. Обо­гащение сред очищенными культурами метанообразующих бакте­рий увеличивает выход активных форм витамина В₁₂.

Источником углерода в питательной среде служит ацетонобути- ловая и спиртовая барда, которую представляют заводы, перераба­тывающие зерно и мелассу. Для оптимизации питательной среды в нее добавляют соединения кобальта (хлорид кобальта — 4 г/м³), который входит в состав молекулы витамина В₁₂, и субстраты для роста метанообразующих бактерий — низшие жирные кислоты и низшие спирты, что позволяет значительно повысить выход вита­мина.

Подготовленное сырье освобождают в декантаторе от взвешен­ных частиц и непрерывно подают в нижнюю часть ферментера (метантенка) емкостью 4200 м³. Одновременно в ферментер по­ступает посевной материал культуры микроорганизмов, предва­рительно выращенный в специальных аппаратах. Для выращива­ния продуцента требуются облигатно анаэробные условия, ибо даже следы кислорода подавляют рост бактерий. При создании анаэробных условий в среду подают диоксид углерода или газы, выделяющиеся в процессе ферментации. Ежедневно из метантен­ка отбирают 25 —30 % объема среды. Продукт ферментации стаби­лизируют, подкисляя соляной или фосфорной кислотой до рН 6,3 — 6,5 и добавляя 0,2 — 0,25 % сульфита натрия, что предотвра­щает разрушение витамина при тепловой обработке, особенно су­щественное в щелочной среде. В дальнейшем отобранная часть куль­туральной жидкости дегазируется, упаривается в вакууме; кон-

3.4.3. Производство органических кислот

В настоящее время биотехнологическими способами в промыш­ленных масштабах синтезируют ряд органических кислот. Из них лимонную, глкжоновую, кетоглюконовую и итаконовую кислоты получают лишь микробиологическим способом, молочную, салици­ловую и уксусную — как химическим, так и микробиологическим способами, а яблочную — химическим и энзиматическим путем.

Получение уксусной кислоты. Уксусная кислота имеет наибо­лее важное значение среди всех органических кислот. Ее исполь­зуют при выработке многих химических веществ, включая кау­чук, пластмассы, волокна, инсектициды. Микробиологический способ получения уксусной кислоты состоит в конверсии этанола в уксусную кислоту при участии бактерий штаммов Acetobacter и Gluconobacter:

Алкогольдегидрогеназа Альдегиддегидрогеназа

+НАД⁺ +НАД⁺+Н₂0

СН₃СН₂ОН СНзСНО ——-------- ^СНзСООН

Этанол ~НАДН+Н -НАДН+Н+ _{уксусн£Ш}

кислота

Процесс идет в анаэробных условиях в режиме непрерывного культивирования продуцента. Для роста бактерии Acetobacter aceti используют питательные среды, содержащие 6 — 12% этилового спирта, 1 % бактериального гидролизата, 0,05 % дигидрофосфата калия, 0,1% гидрофосфата аммония и 0,05% сульфата магния. Максимальная удельная активность непрерывной культуры A. aceti (количество микрограммов субстрата, подвергшегося окислению 1мкг биомассы за 1 мин) достигается к 20-м суткам культивиро­вания при концентрации спирта 7 % и составляет 3,0 ед./мг.

Получение лимонной кислоты. Лимонную кислоту широко ис­пользуют в пищевой, фармацевтической и косметической промыш­ленности. Ею заменяют фосфаты в составе детергентов, так как она полностью метаболизируется живыми организмами. Лимон­ная кислота образует хелаты с металлами, поэтому ее применя­ют для их очистки. Объем мирового производства цитрата состав­ляет 400 тыс. т/год. Самый крупный производитель лимонной кисло­ты — США. Производство лимонной кислоты принадлежит к числу старейших промышленных микробиологических процессов: оно было организовано в 1893 г. С этого момента параллельно развитию фундаментальной микробиологии велись изыскания оптимальных продуцентов и технологических вариантов процесса ферментации.

Для промышленного производства лимонной кислоты ис­пользуют главным образом культуру гриба Aspergillus niger, а также A. wentii.

Метаболическим источником лимонной кислоты в организме служит цикл трикарбоновых кислот — составная часть цикла Креб-
са. Суммарное уравнение химических процессов этого цикла сле­дующее:

СН₃С ~ SKoA + ЗНАД⁺ + ФАД + ГДФ + Н₃Р0₄ +4Н₂0 —- О

— 2СО_г + ЗНАДН + ЗН⁺+ ФАДН₂ + ГТФ + HSKoA

Реакция образования лимонной кислоты, катализируемая цит- ратсинтазой, открывает цикл Кребса, в котором цитрат посте­пенно окисляется до щавелево-уксусной кислоты (ЩУК). ЩУК снова конденсируется с ацетил-КоА, так что вновь образуется лимонная кислота (рис. 3.5). Цитратсинтаза определяет скорость реакций, составляющих цикл Кребса. Активность фермента зави­сит от концентрации ЩУК, содержание которой может поддер­живаться за счет функционирования конститутивной пируваткар- боксилазы, обеспечивающей переключение в аэробных условиях процессов гликолиза и глиоксилевого цикла. Активность цитрат-

н-Алканы (С₉—С30)

I

Фруктозо-6-фосфат

I

Фруктозо-1,6-дифосфат

Сукцинил-КоА- ингибирование Рис. 3.5. Схема биосинтеза лимонной кислоты

синтазы тормозится НАДН и сукцинил-КоА. Скорость оборота цикла Кребса определяется поддержанием необходимого уровня окисленных форм коферментов дегидрогеназ (НАД⁺ и ФАД; см. уравнение реакции), поэтому высокий выход цитрата получается лишь при условии хорошей аэрации. Накопление в культуральной среде существенных количеств цитрата — промежуточного соеди­нения цикла Кребса — невыгодно для организма и является след­ствием дисбаланса метаболизма или нарушения его генетической природы. Рост культуры грибов обычно регулируют путем измене­ния содержания фосфата, ионов марганца, железа и цинка в среде. Дефицит фосфата ведет к сверхпродукции цитрата. Роль ионов ме­таллов не до конца установлена. Считают, что дефицит ионов ме­таллов влияет на свойства клеточных мембран и морфологию гиф.

Процесс ферментации, ведущий к образованию лимонной кислоты, проводят при низких значениях рН (3—4), что облегча­ет поддержание стерильных условий ферментации и уменьшает возможность образования побочных продуктов. В более щелочной среде происходит накопление щавелевой и глюконовой кислот. Предполагают, что в кислой среде стимулируется гликолиз, что обеспечивает направление потока углерода в цикл Кребса.

Питательные среды для культивирования продуцентов лимон­ной кислоты в качестве источника углерода содержат дешевое уг­леводное сырье: мелассу, крахмал и глюкозный сироп. Гриб A. niger чаще всего выращивают на мелассе. Гриб Trichoderma viride синтези­рует значительные количества цитрата из глюкозы, что позволяет использовать для этого процесса целлюлозу. Предложены штаммы бактерий (Corynebacterium, Arthrobacterium и Brevibacterium) и дрож­жей рода Candida, осуществляющие процесс на основе н-парафи­нов (С₉—С₃₀), которые пока широко не внедрены в промышлен­ность.

Существует несколько технологических вариантов промышлен­ного производства лимонной кислоты. Первоначально был разра­ботан вариант процесса, основывающийся на поверхностной фер­ментации, позднее — на глубинном культивировании. Последнее ведется в две стадии: на первой стадии идет рост мицелия, а на второй, после выхода культуры в стационарную фазу — интен­сивный синтез лимонной кислоты. В конце ферментации массу мицелия отделяют путем фильтрования и промывают. Затем при рН < 3,0 в виде кальциевой соли осаждают щавелевую кислоту, а из маточного раствора выделяют лимонную кислоту в форме сред­ней соли, кристаллизующейся в комплексе с четырьмя молекула­ми воды. Свободную кислоту выделяют из промытых кристаллов соли после их обработки сульфатом кальция. Высокоочищенные препараты лимонной кислоты получают после дополнительной процедуры очистки методом ионообменной хроматографии. Вы­ход продукта составляет 85 %.

С 20-х годов XX в. налажено промышленное производство D- глюконовой кислоты из глюкозы при участии A. niger. При этом за 48 ч ферментации культуры гриба степень превращения субстрата составляет 90 %. Глюконат натрия, в виде которого обычно выде­ляют глюконовую кислоту, используют для извлечения металлов, борьбы со ржавчиной, как моющее средство и в качестве меди­цинского препарата. С участием культуры грибов из рода Aspergillus путем ферментации глюкозы получают с высоким выходом ита- коновую кислоту, использующуюся для производства пластмасс и красителей.

Новые возможности для интенсификации производственных процессов получения органических кислот открывает примене­ние иммобилизованных ферментов и клеток микроорганизмов.

3.5. БИОТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ВТОРИЧНЫХ МЕТАБОЛИТОВ

Принципы получения вторичных метаболитов основаны на особенностях их образования клетками микроорганизмов. Биосин­тез вторичных метаболитов фазоспецифичен и происходит по за­вершении стадии роста, в идиофазе, благодаря чему их еще назы­вают идиолитами (см. с. 32). Среди вторичных метаболитов веду­щее место по объему производства занимают антибиотики.

3.5.1. Получение антибиотиков

В мире ежегодно производится антибиотиков почти на 20 млрд долларов. К числу антибиотиков относятся важнейшие противо- микробные и противоопухолевые препараты. Открытие антибио­тиков произвело переворот в лечении инфекционных заболева­ний. Ушли в прошлое представления о неизлечимости многих бак­териальных инфекций (туберкулез, сепсис, сифилис и др.). Анти­биотики применяют в ряде отраслей народного хозяйства (расте­ниеводство, животноводство, ветеринария, пищевая промышлен­ность и др.), где они используются более широко, чем в медици­не. Организация крупномасштабного производства антибиотиков сыграла решающую роль в становлении промышленной биотех­нологии.

К антибиотикам относятся низкомолекулярные эффекторы изначально природного происхождения, способные подавлять рост живых клеток. Антибиотики, продуцируемые растительными объек­тами, называют фитонцидами. Вопрос о физиологических функ­циях антибиотиков, их месте в метаболизме и процессах эволю­ции окончательно не решен. Антибиотики возникли в борьбе за существование почвенных биоценозов, поэтому многие из них
служат средствами нападения и защиты, т. е. представляют собой своеобразное химическое «оружие» клетки. Однако эти функции у антибиотиков не единственны. Известно, что они могут участво­вать в процессах детоксикации вредных метаболитов, контроли­ровать некоторые стороны обмена веществ и целые процессы раз­вития, например дифференцировку клеток, служить запасными питательными веществами. Некоторые исследователи рассматри­вают антибиотики как случайные вещества, обладающие полез­ными свойствами, другие считают их реликтовыми молекулами, вытесненными в ходе эволюции продуктами рибосомального син­теза, но и до сих пор сохранившими способность вмешиваться в биохимические процессы.

Способность нитчатого гриба зеленой плесени Penicillium notatum вызывать гибель микроорганизмов впервые была установлена в 1928 г. английским микробиологом А. Флеммингом. Однако лечеб­ные свойства этой плесени были описаны еще в 1871 г. русским дерматологом А. Г. Полотебновым. Количество открываемых анти­биотиков постоянно растет. В 1940 г. было известно всего 6 антиби­отиков, а в настоящее время описано более 12 000 аналогичных соединений, из которых в клинике применяют около 200 препара­тов. 97 % известных антибиотиков токсичны, поэтому в практике не используются. В химическом отношении они представляют сборную группу органических веществ. В зависимости от химической природы и ряда других свойств известные антибиотики делят на ряд классов:

1. Р-Лактамные (пенициллины, цефалоспорины) составляют более 50 % рынка антибиотиков.

2. Тетрациклины (тетрациклин, морфоциклин, метациклин).

3. Макролиды (эритромицин, олеандомицин).

4. Аминогликозиды (гентамицин, амикацин).

5. Гликопептиды (ванкомицин, ристомицин).

6. Амфениколы (левомицетин).

7. Линкосамиды (линкомицин).

8. Полиеновые [противогрибковые (нистатин, леворин)].

9. Противоопухолевые (блеомицин) и др.

Большой вклад в установление структуры ряда антибиотиков внесли М. М. Шемякин, Ю. А. Овчинников, В. Т. Иванов, А. С. Хох­лов, Г.Б.Локшин, М.Н.Колосов, Ю.А.Берлин, Е.С. Есипов, А.Д. Кузовнов.

Химические формулы наиболее распространенных антибиоти­ков следующие:

S

О

Бензилпенициллин

но^ сн,

лш

ЛЛ

Левомицетин

d—фен —про — вал —орн — лей / \ лей— орн — вал — про — D — фен

Грамицидин

По типу действия антибиотики делят на бактерицидные (лак- тамные, аминогликозиды), вызывающие гибель микроорганизмов, и бактериостатические (макролиды, тетрациклины, левомицетин), нарушающие способность микроорганизмов делиться. По спектру действия различают антибиотики узкого и широкого действия. К последним относят тетрациклины, макролиды, аминогликозиды, которые особенно полезны в случае неидентифицированных воз­будителей болезни, однако при длительном применении они вы­зывают у пациентов дисбактериоз.