Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы

Леводопа (Levodopa; левовращающий изомер ДОФА) – один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов. Назначается внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1 %) путём активного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин (препарат дофамина в этом случае неэффективен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер). Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени – тремор.

Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развитие заболевания (продолжается уменьшение количества дофаминергических нейронов в чёрной субстанции). Примерно через 4–5 лет эффективность леводопы значительно снижается. В связи с нарушением способности дофаминергических нейронов депонировать дофамин после приёма леводопы состояние больного быстро улучшается, но через 2–3 ч внезапно появляются брадикинезия, мышечная ригидность – синдром on-off (включение-выключение). Назначение леводопы в более высоких дозах устраняет брадикинезию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные движения лица, конечностей), напоминающую дискинезию при болезни Хантингтона.

Для ослабления указанного синдрома применяют препараты леводопы пролонгированного действия или комбинируют леводопу с другими препаратами, улучшающими дофаминергическую передачу.

Леводопу не применяют при паркинсонизме, вызванном нейролептиками (леводопа уменьшает симптомы паркинсонизма, но одновременно снижает нейролептическое действие).

Побочные эффекты леводопы:

- тошнота, рвота (возбуждение D₂-рецепторов триггер-зоны рвотного центра);

- нарушение аппетита;

- бессонница, ночные кошмары;

- ажитация, тревога;

- депрессия;

- дезориентация, галлюцинации;

- ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердечные аритмии, связанные с действием дофамина, образующегося из леводопы на периферии (дофамин расширяет кровеносные сосуды за счёт стимуляции D₂-рецепторов, а также стимулирует β1-адренорецепторы сердца);

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения;

- кожный зуд, сыпь.

Противопоказана леводопа при психозах, закрытоугольной глаукоме.

Для уменьшения побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, – карбидопой (Carbidopa) или бенсеразидом (Benserazide). При этом уменьшается превращение леводопы в дофамин на периферии, и большее количество леводопы поступает в ЦНС. Это позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы и уменьшить побочные эффекты леводопы, связанные с образованием дофамина на периферии.

Комбинированные препараты – леводопа ⁺ карбидопа (Levodopa ⁺ Carbidopa; наком; синемет), леводопа ⁺ бенсеразид (Levodopa ⁺ Benserazide; мадопар) действуют быстрее, чем только леводопа, позволяют поддерживать концентрацию леводопы в течение нескольких часов на одном уровне, однако чаще вызывают дискинезию.

Инактивацию леводопы на периферии уменьшает энтакапон(Entacapone), который ингибирует КОМТ, и таким образом препятствует О-метилированию леводопы.

Селегилин (Selegiline; депренил, когнитив, юмекс) ингибирует МАО-В, которая в окончаниях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в результате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы. Препарат назначают внутрь.

Амантадин (Amantadine; мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинергические нейроны neostriatum (блокирует NMDA–рецепторы). Препарат назначают внутрь.

Мемантин (Memantine) – производное адамантана; сходен по свойствам с амантадином. Неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Способствует высвобождению дофамина (и, вероятно, норадреналина) и нарушает обратный нейрональный захват дофамина. Помимо антипаркинсонического эффекта мемантин оказывает психостимулирующее действие (улучшает ослабленную память, концентрацию внимания). Ослабляет спастические состояния скелетных мышц при поражениях центральной нервной системы.

Применяют мемантин внутрь при болезни Паркинсона, паркинсонизме, особенно при сопутствующей деменции, ослаблении памяти, способности к концентрации внимания, потере интереса к деятельности, а также при спастических состояниях скелетных мышц вследствие инсульта, черепно-мозговых травм.

Бромокриптин (Bromocriptine; парлодел) стимулирует дофаминовые В2-рецепторы. Применяется внутрь при болезни Паркинсона, паркинсонизме (в основном в сочетании с леводопой). Кроме того, бромокриптин применяют для прекращения лактации, при бесплодии, связанном с гиперпролактинемией, при акромегалии.

Пирибедил (Piribedil) – дофаминомиметик; периферический вазодилататор (стимулирует D₂-рецепторы сосудов). Применяют пирибедил при болезни Паркинсона (особенно при треморе), а также при ишемических офтальмологических заболеваниях и перемежающейся хромоте, связанной с облитерирующим эндартериитом. Препарат назначают внутрь.

Прамипексол (Pramipexole) стимулирует D₂-рецепторы в neostriatum. Назначают внутрь при болезни Паркинсона.

Холиноблокаторы

Из холиноблокаторов при болезни Паркинсона и паркинсонизме чаще всего применяют тригексифенидил и бипериден.

Тригексифенидил (Trihexyphenidyl; циклодол; паркопан) блокирует М-холинорецепторы neostriatum и препятствует стимулирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют больным с преобладанием тремора.

Побочные эффекты тригексифенидила:

– сухость во рту;

– нарушения аккомодации;

– повышение внутриглазного давления;

– задержка мочеиспускания.

Бипериден(Biperiden; акинетон) блокирует центральные и периферические холинорецепторы. В связи с М-холиноблокирующим действием обладает спазмолитическими свойствами. Назначают бипериден внутрь и вводят внутримышечно или внутривенно при болезни Паркинсона, паркинсонизме (в том числе вызванном нейролептиками).

Из других холиноблокаторов при болезни Паркинсона могут быть эффективны диэтазин и бенактизин.

Диэтазин(Diethazine) – производное фенотиазина. Обладает центральными холиноблокирующими и антигистаминными свойствами. Назначают диэтазин внутрь при болезни Паркинсона, паркинсонизме, экстрапирамидных нарушениях, вызванных нейролептиками.

Бенактизин (Benactyzine; амизил) обладает центральными и периферическими холиноблокирующими свойствами. Оказывает противопаркинсоническое и анксиолитическое действие. Проявляет спазмолитические и местноанестезирующие свойства. Применяют при паркинсонизме, тревожных состояниях, спазмах мышц желудочно-кишечного тракта.