Этиология и патогенез. Нарушение обмена желчных пигментов могут быть вызваны различными причинами.

Нарушение обмена желчных пигментов могут быть вызваны различными причинами.

1. Увеличением продукции неконъюгированной форм пигменты в основном за счет повышенного гемолиза.

2. Снижением захвата печенью неконъюгированного билирубина из сыворотки крови.

3. Нарушением конъюгации билирубина в печени.

4.Выходом билирубина из поврежденного гепатоцита прямо в крови (например, при резко выраженном цитолизе).

5. Нарушением секреции желчи из гепатоцита в желчный капилляр.

6. Нарушением циркуляции желчи по внутрипеченочным и внепеченочным желчным путям.

1–3 – ведут к повышению конъюгированного билирубина.

5–6 – ведут к повышению преимущественно коньюгированного билирубина.

Синдром Жильбера

Этот синдром назван в честь Парижского терапевта Августина Жильбера (1858–1927), впервые в 1901 г. описавшего доброкачественно текущие желтухи под названием «простой семейной холемии». В 1955 г. Хазановым А. И. и одновременно в 1955 H. Kalr были описаны постгепатитные гипербилирубинемии.

Синдром Жильбера (с‑м Ж.) является наследственно обусловленным заболеванием и передается по аутосомно‑доминантному типу. В основе с‑ма Ж. лежит генетический дефект – наличие на промоторном участке (А (ТА)6 ТАА) гена, кодирующего УДФГТ, дополнительного динуклеотида ТА, что приводит к образованию участка (А (ТА)7 ТАА). Этот дефект наследуется по аутосомно‑рецессивному типу, поэтому для развития этого заболевания больной должен быть гомозиготным по этому аллею. Полагают, что удлинение промоторной последовательности нарушает связывание фактора транскрипции II Д, что приводит к уменьшению образования фермента УДФГТ I. Однако одного только снижения синтеза фермента недостаточно для развития с‑ма Ж.; необходимо также наличие других факторов, например, скрытого гемолиза и нарушение транспорта билирубина в печени. Поэтому при с‑ме Ж. отмечается также небольшое нарушение выделения бромсульфалеина и толбутамида (препарат, который не подвергается конъюгации).

Предполагается также нарушение транспортной функции белков (глутатион‑трансферазы и др.), доставляющих неконъюгированный билирубинк гладкому эндоплазматическому ретикулуму (микросомам) гепатоцитов.

Отдельные исследователи сближают синдром Ж. с вариантом гемолитической болезни, но против этого свидетельствует отсутствие анемии. Правда, некоторое снижение продолжительности полупериода жизни эритроцитов не находит объяснения.

Таким образом, при синдроме Жильбера наблюдается снижение захвата из крови и конъюгация билирубина и развитие неконъюгированной гипербилирубинемии и появление желтухи.

Эпидемиология

В популяции частота с‑ма Ж. составляет 2–5%, (1–5%), в 10 раз чаще у мужчин, чем у женщин. Обычно выявляется в юношеском и молодом возрасте (чаще в 11–30 лет) и продолжается всю жизнь.

Морфология

Макроскопически печень не изменена. При гистологическом и гистохимическом исследовании обнаруживается отложение в гепатоцитах пигментов золотисто‑коричневого цвета (сходного с липофусцином), ожирение, гликогенез ядер, активация клеток Купфера, белковая дистрофия гепатоцитов, фиброз портальных полей. В ранние сроки указанные признаки заболевания могут не проявляться.

Клиника

Общее состояние больных, как правило, удовлетворительное. Основная жалоба – это появление желтухи, чаще это иктеричность склер и реже желтушность кожи. Часто сохраняется нормальный цвет кожи при повышенном уровне билирубина (холемия без желтухи). Желтуха носит интермитирующий характер. Она может усиливаться после интеркуррентных инфекций или после голодания, может провоцироваться стрессовыми ситуациями, тяжелой физической нагрузкой.

Желтуха может сопровождаться, особенно в периоды обострений, неинтенсивной болью в правом подреберье, диспепсическими явлениями (тошнота, горечь во рту, снижение аппетита, отрыжка, нарушения стула, запоры или понос, метеоризм), а также астеновегетативными проявлениями (депрессия – подавленное настроение, утомляемость, плохой сон, неприятные ощущения в области сердца, головокружение).

Наряду с желтухой в отдельных случаях наблюдаются ксантелазмы век, пигментация лица, рассеянные пигментные пятна на коже. Увеличение печени наблюдается, по данным Подымовой С. Д., у 25% больных. Печень выступает из‑под реберной дуги на 1–2 (иногда до 4 см), консистенция обычная (мягкая), безболезненная при пальпации. Увеличение селезенки не характерно, но наблюдается у 10% больных.

У 9% больных заболевание протекает бессимптомно и выявляется случайно при медицинском обследовании.

Диагностика

Диагностика основывается на клинических и лабораторных данных. ОАК без патологии. С. Д. Подымова указывает на увеличение Hb до 160 г/л у 1/3 наблюдаемых больных с гипербилирубинемией. В этих же случаях отмечено уменьшение СОЭ. У 15% больных наблюдается небольшой рстикулоцитоз, у 12% – незначительно сниженная осмотическая резистентность эритроцитов, хотя остальные признаки гемолиза отсутствуют (увеличение числа микроцитов, появление микросфероцитов, положительная проба Кумбса).

Повышение содержания билирубина в сыворотке крови при синдроме Жильбсра характеризуется изолированной непрямой гипербилирубинемией или преобладанием непрямой фракции при раздельном определении. Свободный билирубин (непрямой неконъюгированный) обычно не более 85–100 мк моль/л даже в периоды обострений. При этом билирубинурия отсутствует, количество уробилиновых тел в кале и моче не изменено.

Отмечается альтернирующая форма с‑ма Ж., когда повышается незначительно прямой билирубин, что связано с нарушением экскреции билирубина. В период обострения возможны умеренная уробилирубинурия и небольшое потемнение мочи.

В период обострений возможно небольшое повышение аминотрансфераз, снижение альбумина. Однако это обычно при длительном заболевании и развитии хр. гепатита.

Специальные диагностические пробы:

1. проба с голоданием положительна (повышение уровня билирубина в сыворотке на фоне голодания) 400 ккал/сут ^ повышается 2 раза за сутки

2. проба с фенобарбиталом (прием фенобарбитала вызывает снижение уровня билирубина 120–180 мг/сут – 2–4 нед.)

3. проба с никотиновой кислотой (в/венное введение никотиновой кислоты, которая снижает осмотическую резистентность эритроцитов, вызывает повышение уровня билирубина) 5 мл 1% никотиновой кислоты; через 5 часов ‑повышается на 25% билирубин.

Биопсия печени выявляет снижение содержания глюкоронилтрансферазы.