Эмульсии перфторуглеродов

На протяжении нескольких десятилетий ученые всего мира работают над проблемой создания эмульсий на основе перфторорганических соединений. Идеальным вариантом является синтез перфторуглеродных соединений, обладающих высокой газотранспортной способностью, стабильностью, низкой реактогенностью, безопасностью.

Уникальные свойства перфторуглеродов (PFC) транспортировать кислород известны ученым уже более 55 лет. В начале 60‑х годов американский ученый Генри Словитер предложил использовать PFC для создания искусственной крови. По своей структуре молекулы перфторуглерода аналогичны углеводородам, только вместо атомов водорода в них имеются атомы фтора. Механизм транспорта кислорода у перфторуглеродов резко отличается от гемоглобина. PFC не может связывать молекулы кислорода. Однако кислород способен растворяться в перфторуглеродах, транспортироваться с их током и переходить в ткани с низкой концентрацией кислорода. В отличие от гемоглобина, перфторуглерод не растворяется в воде. Следовательно, в кровеносное русло PFC вводят в виде эмульсии. Перфторуглерод химически инертен и физиологически нейтрален. Работы с эмульсиями PFC начались в США и Японии еще в 1969 г., однако после первых неудач исследования были прекращены.

Корпорация «Зеленый крест» из японского города Осака, в 1989 г. выпустила на американский рынок препарат жидкого PFC под названием Флюорозоль. Препарат предназначался только для коронарного шунтирования. Флюорозоль термолабилен, имеет малый срок годности и ограниченную область применения. Поэтому Флюорозоль не нашел широкого применения в медицинской практике. В 1994 г. корпорация «Зеленый крест» прекратила его производство.

Корпорация Alliance Pharmaceutical Corporation из калифорнийского города Сан‑Диего выпустила препарат под названием Оксигент. Он является представителем нового поколения перфторуглеродных переносчиков кислорода. Над его производством трудились несколько американских компаний. Оксигент представляет собой концентрированную эмульсию мельчайших частиц в водном растворе. Частицы оксигента в 30 раз меньше эритроцитов. В центре частицы находится перфторантное ядро, снаружи оно окружено поверхностно‑ активным веществом. Оксигент вводится непосредственно в кровеносное русло внутривенно капельно. В легких он обогащается кислородом и транспортирует его в ткани с низкой концентрацией кислорода, где происходит обмен путем обычной диффузии.

Американские компании Alliance и Baxter в 2000 г. объединились в единую компанию PFC Therapeutics LLC. Цель данного объединения – завершение третьего этапа клинических испытаний оксигента в Европе на послеоперационных пациентах и организация постоянного контроля за разработкой, производством, продажей и распространением препарата в США, Канаде и Европе.

Компания Synthetic Blood International Inc. из города Коста Меса, Калифорния, выпустила перфторуглеродный переносчик кислорода под названием Оксицит. Оксицит обладает способностью транспорта кислорода в ткани органов и углекислого газа в легкие. Препарат переносит в пять раз больше кислорода, чем гемоглобин. В связи с хорошими кислородтранспортными свойствами и широким спектром использования препарат рекомендуют к применению при лечении паралича, инфаркта миокарда и определенных злокачественных болезней. Форма выпуска: эмульсия для внутривенного капельного введения. Во время клинических испытаний оксицита, прошедших в центре VCURES, выжило 7 пациентов из 8. Применение препарата было очень эффективно, динамика лечения – явно положительная.

В зарубежной литературе широко встречается описание лечения велосипедистки Бесс‑Лин. После аварии она долгое время находилась в коматозном состоянии без положительной динамики. После подключения к лечению оксицита она пошла на поправку, причем парализованная сторона тела вновь обрела полную подвижность. Осенью 2006 г. пациентка была выписана домой. Ее чудесное выздоровление, считают медики, произошло благодаря применению оксицита.

Перфторуглероды в сравнении с гемоглобином значительно хуже переносят кислород. Следовательно, чтобы насытить FPC ткани, необходима большая концентрация кислорода в воздухе, а гипервентиляция может привести к повреждению легочной ткани. Глава департамента хирургии в Университете здоровья в Бете еде доктор Дэвид Г. Баррис в своих работах дает пояснение: «В перфторуглеродном растворе количество растворенного кислорода находится в линейной зависимости от того, сколько его вдохнули, в отличие от криволинейной зависимости в случае с гемоглобином».

Калифорнийская компания BioTime Inc. из города Беркли опубликовала работы по препарату ГетаКул, который мог бы на короткое время заменить кровь. BioTime провела опыты с ГетаКул на животных и готова приступить к проведению клинических испытаний. Некоторые хирургические вмешательства осуществляют под управляемой гипотермией. Кровь не может циркулировать при температурах, близких к нулю, что ограничивает хирургические возможности. ГетаКул от BioTime, производное искусственной плазмы, мог бы заменить пациенту кровь на этот период.

В настоящее время сотни компаний по всему миру всеми имеющимися средствами стремятся разработать уникальный кислородпереносящий препарат, который бы увеличивал доставку кислорода в зону ишемии, восполнил объем циркулирующей крови или заменил бы ее в случае наличия заболеваний крови.

В конце 70‑х годов руководство СССР поручило Академии наук в кратчайшие сроки создать отечественный перфторуглеродный (ПФУ) кровезаменитель. Основным центром был выбран Пущинский Институт биофизики, которым руководил профессор Генрих Иваницкий. В своих трудах Генрих Иваницкий пишет: «Дело в том, что мы с самого начала сделали эмульсию очень тонкой – средний диаметр частиц в ней на порядок меньше, чем у эритроцита. Это было вызвано технологическими соображениями: ПФУ намного тяжелее воды; эмульсия, предоставленная самой себе, постепенно оседает и расслаивается, но чем меньше частицы, тем медленнее это происходит. Неожиданно оказалось, что при тяжелых травмах размер частиц часто имеет решающее значение. Организм реагирует на травму усилением кровоснабжения пораженного места. Однако возникающий при этом отек сдавливает мелкие капилляры, делая их непроходимыми для эритроцитов. Кислородное снабжение поврежденной ткани ухудшается, в ней накапливается молочная кислота – и капилляры сжимаются еще сильнее. Особенно быстро и страшно эта ловушка срабатывает при отеках мозга – самой чувствительной к кислородному голоданию ткани. Но маленькие, скользкие, невосприимчивые к физиологическим регуляторам капельки ПФУ‑эмульсии разрывают этот порочный круг, проникая в задыхающуюся ткань при любом состоянии капилляров и принося ей спасительный кислород».

В начале 80‑х гг. Академия наук справилась с порученной задачей. В подмосковном Пущино был создан заменитель крови – перфторан. Препарат успешно прошел клинические исследования и был допущен к применению на поле боя в Афганистане. Результаты превзошли все ожидания.

Перфторан, препарат на основе перфторуглеродных соединений, является единственным в мире разрешенным к клиническому применению кровезаменителем с газотранспортной функцией. Он обладает наибольшим спектром кровезамещающих свойств: газотранспортными, реологическими, гемодинамическими, диуретическими, мембраностабилизирую‑ щими, кардиопротекторными и сорбционными.

Перфторан применяется при острой и хронической гиповолемии, обусловленной травматическим, геморрагическим, ожоговым и инфекционно‑токсическим шоком, черепно‑мозговой травмой, операционной и послеоперационной гиповолемией. Перфторан рекомендуется при нарушениях микроциркуляции и периферического кровообращения на фоне изменений тканевого метаболизма и газообмена, при гнойно‑септическом состоянии, инфекции, нарушении мозгового кровообращения, жировой эмболии. При тяжелых механических травмах возникает угроза жировой эмболии. Если ввести в кровеносное русло перфторан, частицы с оболочкой из ПАВ и перфторуглеродым содержимым поглощают жир из крови. Перфторан можно применять для регионарной перфузии, лаважа легких, промывания гнойных ран брюшной и других полостей, для противоишемической защиты донорских органов.

Абсолютным противопоказанием к назначению перфторана является гемофилия. Только по жизненным показаниям препарат можно применять в период беременности и кормления грудью. Перфторан может вызывать аллергические и анафилактоидные реакции. Частота возникновения неблагоприятных реакций – 1,8%.

Перфторан может долго храниться в замороженном состоянии при температуре от ‑4 до ‑18°С.

Перфторан является незаменимым препаратом для больных в критических состояниях. Он может широко использоваться врачами скорой медицинской помощи, военной медицины, медицины катастроф.