Клиническая картина. Симптомы заболевания определяют несколько больших синдромов – костномозговой, белковых нарушений и висцеральный.

Симптомы заболевания определяют несколько больших синдромов – костномозговой, белковых нарушений и висцеральный.

Костномозговой синдром обусловлен пролиферацией в костном мозге миеломных клеток, что приводит к разрушению костного вещества. В первую очередь деструктивные процессы (остеопороз, остеолиз) развиваются в плоских костях и позвоночнике. Иногда первые очаги разрушения обнаруживают в проксимальных отделах трубчатых костей. Гиперплазия костного мозга вследствие разрастания скоплений миеломных клеток также приводит к вытеснению миелоидных элементов.

В результате перечисленных процессов развиваются:

1. остеопороз, патологические переломы, гиперкальциемия;

2. анемия, лейкопения, тромбоцитопения (реже) в периферической крови;

3. миеломноклеточная метаплазия в костном мозге.

Синдром белковых нарушений обусловлен гиперпродукцией моноклонового парапротеина плазматическими клетками, уменьшением секреции нормальных иммуноглобулинов и представлен следующими признаками:

1. миелоидной нефропатией;

2. параамилоидозом;

3. геморрагическим диатезом;

4. синдромом повышенной вязкости;

5. периферической невропатией;

6. синдромом недостаточности антител (с развитием инфекционных осложнений).

Миелоидная нефропатия – наиболее частый и серьезный симптом парапротеинемии. Она приводит к почечной недостаточности, которая занимает одно из первых мест среди причин смерти больных. В основе развивающейся почечной недостаточности лежит нефросклероз. Его причиной служит реабсорбция в канальцах белка, в большом количестве фильтрующегося в клубочках. Это связано с тем, что за счет парапротеина в крови значительно увеличено содержание белка. Реабсорбируемый парапротеин инфильтрирует ткань почки, способствуя развитию склероза. Доказано раннее вовлечение в патологический процесс базальной мембраны капилляров нефрона и мезангиума с их последующим склерозированием. Клинические признаки миелоидной нефропатии складываются из упорной (иногда многолетней) протеинурии и постепенно развивающейся ХПН. Особенность поражения почек – отсутствие отеков и симптомов сосудистого поражения (АГ, ретинопатии).

Амилоидоз LA‑типа – тканевый парапротеиноз, регистрируемый в 15% случаев. В отличие от классического вторичного амилоидоза отмечают поражение органов, богатых коллагеном: сосудов (адвентиции), сердца, языка, суставов и сухожилий. Печень, селезенка и почки не страдают. Параамилоидоз не всегда сопровождается клиническими симптомами и часто бывает лишь патологоанатомической находкой. Тем не менее в ряде случаев можно обнаружить макроглоссию, прогрессирующую сердечную недостаточность, а также упорные боли в суставах с их деформацией. Прижизненная диагностика параамилоидоза затруднена; необходима биопсия кожи, слизистых оболочек (рта, прямой кишки), лимфатических узлов и мышц.

Геморрагический синдром – редкое явление. Кровоточивость из сосудов слизистых оболочек и кожи обусловлена тем, что парапротеин, «окутывая» тромбоциты, затрудняет их адгезию и агрегацию.

Синдром повышенной вязкости – нарушение микроциркуляции вследствие высокой гиперпротеинемии – манифестирует геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки и нарушениями периферического кровотока вплоть до акрогангрены. При охлаждении тела эти явления могут усиливаться вследствие выпадения криоглобулинов.

Периферическую невропатию регистрируют в 5% случаев. Она выражается в нарушениях тактильной и болевой чувствительности, а также в парестезиях. При гистологическом исследовании обнаруживают дегенеративные изменения нервных волокон.

Синдром недостаточности антител обусловлен резким снижением концентрации нормальных иммуноглобулинов вплоть до их полного исчезновения. Вторичная гипогаммаглобулинемия приводит к выраженной склонности к инфекционным осложнениям, особенно со стороны мочевыводящих путей и бронхолегочного аппарата.

Висцеральный синдром заключается в лейкемической инфильтрации внутренних органов (главным образом, печени и селезенки). В 5–12% случаев при жизни больных обнаруживают гепато‑ и спленомегалию. Опухолевые плазмоклеточные инфильтраты можно обнаружить практически во всех внутренних органах, но они редко манифестируют клинически и обычно служат патологоанатомическими находками.

Различная выраженность перечисленных синдромов и степени нарушений белкового обмена обусловливает чрезвычайную вариабельность течения болезни. Можно наблюдать пациентов с несомненной ММ, предъявляющих небольшое число жалоб или вообще не отмечающих никаких нарушений. В то же время есть больные, нуждающиеся в проведении постоянного лечения и утратившие трудоспособность вследствие тяжелой инвалидности, связанной с патологическими переломами (прежде всего компрессионными переломами позвоночника).

Заболевание можно обнаружить на разных стадиях течения, но у ряда больных (особенно среди тех, у кого ММ диагностировали рано) можно выделить две стадии болезни:

1. относительно доброкачественную, характеризующуюся соматической компенсацией, отсутствием или медленным прогрессированием остеодеструктивного процесса, нормальными показателями крови, стабильно невысоким содержанием патологического иммуноглобулина (парапротеина) и сохранностью нормальных иммуноглобулинов;

2. быстро прогрессирующую, при которой нарастает разрушение костей, возникают метастазы во внутренние органы, концентрация парапротеина резко повышается, а содержание нормальных иммуноглобулинов резко снижается вплоть до развития выраженной гипогаммаглобулинемии, при этом развиваются анемия, лейкопения и повышается количество плазмобластов.

Все вышесказанное обусловливает получение самых разных данных на всех этапах диагностического поиска.

На первом этапе диагностического поиска в начальной стадии болезни больные могут не предъявлять жалоб, и болезнь диагностируют после соответствующего обследования на основании случайного обнаружения протеинурии или значительного увеличения СОЭ (диспансеризация, обращение к врачу по иным причинам), что обычно отмечают в 20% случаев.

Больные могут замечать, что у них в течение многих лет обнаруживают увеличение СОЭ (иногда довольно значительное – до 50–60 мм/ч), при этом тщательное обследование, как правило, направленное на определение злокачественной опухоли, не обнаруживало причины болезни. Как правило, стернальную пункцию или трепанобиопсию не проводили. В половине случаев болезнь дебютирует слабостью, повышенной утомляемостью, снижением массы тела и болями в костях. Иногда заболевание сразу же манифестирует сильными болями в костях или переломами ребер, гребней подвздошных костей, а также компрессионными переломами позвонков. Часто больные страдают вялотекущими пневмониями, которые нередко рецидивируют и плохо поддаются лечению антибиотиками. Также регистрируют заболевания мочевыводящих путей (циститы, пиелиты), характеризующиеся дизурическими расстройствами и упорным субфебрилитетом.

В анамнезе у больных могут быть указания на ранее проводимое лечение цитостатическими препаратами, а также сеансы плазмафереза, после чего их состояние улучшалось.

На втором этапе диагностического поиска в начальных стадиях болезни нередко не обнаруживают никаких патологических изменений. В развернутой стадии заболевания иногда обнаруживают нарушения, обусловленные вышеуказанными синдромами (костномозговым, висцеральным, белковых нарушений). При вялотекущих пневмониях можно отметить участки укорочения перкуторного звука и стойких влажных звонких мелкопузырчатых хрипов. Как правило, обнаруживают болезненность при поколачивании плоских костей. При их деструкции (патологические переломы) образуются участки резкой болезненности и нарушается функция пораженной кости. Неспецифические симптомы – снижение массы тела, субфебрилитет и повышенная потливость.

Следует отметить, что необнаружение симптомов, обусловленных вышеперечисленными синдромами, на втором этапе диагностического поиска отнюдь не отвергает предположение о ММ, но свидетельствует об отсутствии грубых изменений со стороны пораженных органов и систем.

Третий этап диагностического поиска считают решающим для установления диагноза.

При исследовании периферической крови не обнаруживают специфических признаков. У всех больных по мере прогрессирования заболевания развивается анемия, патогенез которой, вероятно, связан с вытеснением нормального кроветворения растущей опухолью. Тем не менее прямой зависимости между степенью анемии и выраженностью костных поражений нет.

Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула обычно не изменены. Иногда отмечают нейтропению с относительным лимфоцитозом, реже – умеренный нейтрофилез со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и появлением молодых форм гранулоцитарного ряда. При прогрессировании заболевания обнаруживают выраженную лейко‑ и нейтропению (особенно при лечении цитостатическими препаратами). Часто регистрируют абсолютный моноцитоз.

Мегакариоцито‑ и тромбоцитопоэз долгое время не изменены. На ранних стадиях иногда отмечают гипертромбоцитоз и увеличение числа мегакариоцитов в пунктате костного мозга.

Характерно значительное увеличение СОЭ (до 60–80 мм/ч).

При анализе миелограммы обнаруживают отчетливую миеломноклеточную пролиферацию: количество миеломных опухолевых клеток превышает 10%, часто отмечают патологические клетки – многоядерные или аномальной формы.

Если диффузного поражения костного мозга нет (лишь «гнездное» поражение), то миелограмма может соответствовать норме. В этой ситуации при подозрении на плазмоцитому (остеолитические очаги, моноклональная иммуноглобулинопатия) необходимо проводить повторные проколы грудины в разных участках, пунктировать или трепанировать гребни подвздошной кости, проводить пункции в местах остеолитических дефектов или костных опухолей.

При биохимическом исследовании закономерно регистрируют гиперпротеинемию: содержание общего белка достигает 10–12 г/л. При электрофоретическом исследовании обнаруживают дополнительную фракцию (М‑градиент) в области γ‑глобулиновой фракции, при этом количество нормальных γ‑глобулинов резко снижено. Эта дополнительная фракция служит отражением высокой концентрации парапротеина в крови. При исследовании содержания иммуноглобулинов отмечают резкое увеличение концентрации какого‑либо класса – IgA, G, Е или D, но не IgM, что свойственно макроглобулинемии Вальденстрема – другому парапротеинемическому гемобластозу, обусловленному гиперплазией короткоживущих β‑лимфоцитов. Часто в крови повышено содержание в₂‑макроглобулина. Чем выше концентрация этого белка, тем хуже прогноз у пациента.

При иммуноэлектрофорезе удается провести более детальное типирование парапротеина при миеломной болезни: определяют класс тяжелых цепей парапротеина – A, G, Е или D, а также тип легких цепей – к (каппа) или ? (лямбда). Возможно развитие особого варианта ММ – так называемой миеломы БенДжонса, парапротеин которой состоит лишь из легких цепей (микромолекулярный вариант болезни).

В моче достаточно часто можно определить разной степени протеинурию. При миеломе Бен‑Джонса в ней присутствует одноименный белок. Нагревание мочи приводит к его выпадению в осадок, а дальнейшее нагревание – к растворению.

При рентгенологическом исследовании костей можно обнаружить изменения плоских костей (особенно костей черепа) в виде круглых просветлений в костной ткани, представляющих участки ее резорбции. Можно также отметить переломы костей, особенно компрессионные переломы тел позвонков.

Следует помнить, что не существует специфических изменений скелета, характерных для ММ. Отсутствие остеодеструкции не исключает ММ, а ее обнаружения недостаточно для установления диагноза, так как для этого необходимы другие признаки, о которых будет сказано ниже.

Гиперкальциемию регистрируют в 20–40% случаев, чаще – в терминальной стадии болезни (особенно при ХПН).

При ХПН присутствуют все ее лабораторные признаки: снижение плотности мочи, уменьшение СКФ и увеличение концентрации креатинина в крови.

Диагностика