Фармакогеномика и новые подходы к терапии и клиническим испытаниям лекарств.

Несмотря на все успехи, достигнутые в реализации программы «От гена до прототипа лекарства» следует помнить, что основные затраты времени и денежных средств приходятся на этап клинических испытаний нового лекарства (см. табл.1). Проблема осложняется тем, что около 90 % потенциальных лекарственных препаратов на этапе проведения клинических испытаний по разным причинам отсеиваются. В большинстве случаев это связано с недостаточной эффективностью или безопасностью (токсичностью) исследуемых веществ. Даже получение всех требуемых разрешений на их производство и реализацию является необходимым, но недостаточным условием для того, чтобы удержаться на рынке. Нередко, после начала широкого применения, у лекарственного препарата обнаруживается побочный эффект, не выявленный во время клинических испытаний. Такой медикамент приходится изымать из продажи, несмотря на его выраженную эффективность и отсутствие нежелательного действия при назначениях большинству пациентов. Он опасен, потому что неизвестно, кто попадет в число тех, кто его не переносит.

Поэтому подобные феномены стали предметом особо тщательного изучения – как часто и у кого они наблюдаются. При этом часто выясняется, что пациенты с побочными эффектами от какого-то лекарства нередко образуют генетически однородную по каким-то признакам группу. По, видимому в их организме есть некая биомишень, зависящая от особенностей наследственного аппарата, которая и делает их уязвимыми именно для этого лекарственного средства.

Указать, относится ли пациент к такой группе риска или точно подобрать для больных наиболее подходящее им лекарство оказалось вполне по силам новой науке, созданной на стыке геномики, медицинской генетики и клинической фармакологии. Этот союз породил два разных термина – «фармакогенетика» и «фармакогеномика», со следующим их толкованием. Фармакогенетика изучает влияние индивидуальных генетических различий на безопасность и эффективность лекарственных препаратов. По сути, это составная часть фармакогеномики, которая, в свою очередь, исследует геном человека либо другого биологического объекта, чтобы найти максимально подходящее к конкретному генотипу лекарство – с абсолютной наибольшей эффективностью и без побочных эффектов.

Польза таких предсказаний очевидна. Во-первых, лечение станет более эффективным – пациенту сразу назначат самый подходящий препарат. Во-вторых, если врач выберет лучший метод фармакотерапии уже на первом этапе, да к тому же снизится вероятность побочных реакций, пациенту будет проще соблюдать режим лечения, сократятся медицинские расходы. В-третьих, выявление генетических факторов, ответственных за реакции организма на лекарственные средства, окажется мощным инструментом в поиске новых, более эффективных препаратов. Расходы фармацевтических компаний на создание медикаментов сократятся, а их разработка ускорится, а себестоимость лекарств должна снизиться.

Одной из первых областей применения фармакогенетики стала онкология. И, главным образом, по той причине, что большинство противоопухолевых препаратов являются очень токсичными, способными вызвать нежелательные эффекты. Например, тиогуанини меркаптопурин применяются для химиотерапии острой лейкемии, а также для профилактики отторжения пересаженных органов и тканей. Фермент тиопуринметилтрансфераза (ТПМТ) в норме обезвреживает эти вещества, однако у одного из 300 человек фермент ТПМТ отсутствует, а, примерно, у 10 % людей его активность снижена, что резко увеличивает токсичность препаратов. В некоторых зарубежных клиниках уже сейчас для предупреждения развития побочных эффектов проводят измерение активности ТПМТ перед назначением лечения. Если активность фермента снижена, уменьшают и дозы выбранных препаратов.

Как оказалось, эффективность виагры в немалой степени определяется модификациями гена GNB3, кодирующего несколько сигнальных белков. Среди мужчин, располагающих ТТ-модификацией этого гена, эффективность виагры составляет около 90%. У пациентов с модификациями ТС и СС успех терапии отмечается лишь в половине случаев.

Сейчас по такому же алгоритму, то есть в зависимости от присутствия того или иного варианта гена у конкретной группы больных, начинают осуществлять подбор антигипертензивной терапии. Клинические исследования проводимые, в США показали, что если у больного находили Gly389 разновидность гена β-1-адренорецептора, то, применяя атенолол, не удавалось существенно снизить артериальное давление и частоту сердечных сокращений, в отличие от пациентов с вариантом Arg389.

Дозозависимый эффект медикаментов может быть также обусловлен генетическими различиями, связанными с полом больного. В журнале «The Pharmacogenomics Journal» были описаны результаты исследования больных с нарколепсией (непреодолимой сонливостью в дневное время). Мужчины и женщины обладают разными вариантами гена СОМТ, который отвечает за синтез фермента, участвующего в метаболизме дофамина. Вариант L гена кодирует малоактивную форму фермента и чаще встречается у женщин, тогда как у мужчин более распространена Н-форма гена, при которой белок обладает высокой активностью. Поэтому женщинам с L-вариантом требовалось на 100 мг меньше препарата, чем мужчинам.

Не менее важны эти исследования в повышении эффективности клинических испытаний новых препаратов. В принципе, чтобы клинические испытания статистически значимо подтверждали безопасность и эффективность препарата, его необходимо в течение длительного времени проверять на больших по численности группах добровольцев, что очень дорого. Реальной альтернативой может стать использование геномных и протеомных технологий, что позволит фармацевтическим компаниям уменьшить коммерческие риски из-за возможных отзывов препарата с рынка, поскольку исследователи и врачи будут заранее знать, кому лекарство поможет, а у кого оно вызовет тяжелые побочные реакции. Это позволит сократить расходы на прямую инновационную деятельность за счет меньшего числа участников клинических испытаний, благодаря снижению затрат на дорогостоящее пребывание в стационаре, и на такие же по стоимости лабораторные исследования в опытной и контрольной группах испытуемых.

На практике это означает, что если у какой-либо фармкомпании имеется доведенное до стадии клинических испытаний лекарство, которое на первом этапе вызывает побочные эффекты у определенного числа пациентов-добровольцев, то этих людей будут тестировать, чтобы определить, не являются ли эти эффекты генетически обусловленными. Если это подтвердится, то люди входящие в такие генетически однородные группы будут отстранены от дальнейших этапов клинических исследований и относительно них будут даны специальные рекомендации в документах по применению данного фармпрепарата. Это позволит более быстро получить одобрение на применение препарата у тех больных, которым он не окажет вреда и будет терапевтически эффективным. А с коммерческой точки зрения, отбор добровольцев с учетом их генетических вариаций, позволит фармкомпании сэкономить миллиарды долларов, которые тратятся сейчас на неэффективные испытания или на лечение побочных эффектов. Кроме того, для целого ряда жизненно важных медикаментов, не получивших одобрения по причине высокого риска осложнений, это может означать возвращение на рынок, правда, при условии, что будут проведены фармакогеномные исследования для определения групп больных, которые получат наибольшую пользу от их применения.

В перспективе любой новый препарат должен разрабатываться для групп людей с похожим генотипом, примерно в равной степени чувствительных к создаваемому средству.

2.6. Лекарство, действующее на несколько молекулярных мишеней в организме: исключительная ситуация или будущее фармакотерапии?

В течение XX столетия основная парадигма создания новых лекарств базировалась на представлении об избирательности действия препарата на определенную молекулярную мишень, что должно приводить к нормализации патологического процесса. При этом мишень в микробной клетке подразумевалась как единственная (парадигма избирательности). Правда, подавляющее большинство известных в настоящее время лекарственных субстанций взаимодействует с несколькими или даже многими мишенями в организме, однако такого рода действие обычно связывают с проявлением нежелательных побочных эффектов и токсичности.

Ограниченность такого представления без учета хронобиологических закономерностей и закономерностей транспорта лекарства в клетку, понятия промежуточных (временных) мишеней, без знания субклеточной и молекулярной топографии всей клетки стала ясна к середине 60-х годов.

С расшифровкой генома человека и развитием потгеномных исследований стало ясно, что многие заболевания имеют сложную этиологию, а влияние лекарства на конкретную мишень нередко приводит к активизации/супрессии других элементов соответствующей регуляторной цепочки, что, в силу отрицательных обратных связей, может существенно снижать или даже дезавуировать ожидаемые фармакотерапевтические эффекты. Однако имеются и примеры благотворного влияния некоторых антибактериальных препаратов на излечение заболеваний неинфекционной природы. Так оказалось, что макролидные антибиотики рокситромицин, кларитромицин и азитромицин, по-видимому, обладают положительным эффектом при лечении атеросклероза, артритов и астмы – болезней неинфекционной природы, согласно мнению, господствовавшему многие десятилетия. В настоящее время ведутся дискуссии об этиологическом значении в этих заболеваниях внутриклеточно локализованных бактерий, в частности хламидий. По мнению ряда авторов, именно в этом следует искать причину эффективности данных антибиотиков. Однако существует и иная точка зрения: эффективность макролидов объясняется коррекцией ими "чрезмерных" воспалительных реакций, обусловленных полиморфноядерны-ми нейтрофилами и моноцитами, поскольку указанные макролиды обнаруживаются в высоких концентрациях в фагоцитах.

Подобные факты привели к возникновению концепции «мультитагетных» лекарств, которые, благодаря аддитивности или синергетичности действия, могут обладать преимуществами по сравнению с препаратами, действующими на одну-единственную мишень. С 90-х годов прошлого века не прекращаются систематические попытки поиска в природе или синтеза соединений, сочетающих в одной низкомолекулярной структуре два качества – антибактериальную и иммуномодулирующую активность. Пока наиболее удачным результатом такого целенаправленного поиска считается цефодизим. На основе цефалоспориновой структуры получен лекарственный препарат, действующий (на клеточном уровне) на две мишени – бактерию и фагоцит и обладающий антибактериальным и иммуностимулирующим эффектом.