Поиск биомишеней для создания новых лекарственных средств на основе анализа геномных данных
Основные критерии селекции мишеней для создания антимикробных средств.
Первый шаг в создании новых противоинфекционных средств - это, как правило, поиск биологических мишеней, поскольку большинство требований к целевому белку-мишени в патогенных микробах может быть легко формализовано. Эти требования можно сформулировать, исходя из желательных свойств «идеального» противоинфекционного препарата (табл. 2). Согласно современной концепции выбора мишени все белки, закодированные в геноме микроорганизма, должны быть исследованы на соответствие этим требованиям, и лучшие кандидаты могут быть отобраны как потенциальные биологические мишени.
Поиск мишеней обычно разделяется на два этапа: 1) предварительный автоматический поиск потенциальных мишеней; 2) конечная ручная селекция мишеней, основанная на данных о свойствах белков. Первый этап сокращает число потенциальных мишеней с тысяч (типичный геном бактерии содержит около 1500-4000 белков) до десятков (порядка 10-20). На втором этапе выбираются наиболее перспективные мишени и далее осуществляется их приоритезация.
Каждый белок из микробного генома может быть оценен на соответствие медико-биологическим требованиям путем сравнительного анализа этого белка и белков-гомологов в геномах других организмов.
Таблица 2. Требование к “идеальному” антимикробному средству и его молекулярной мишени.
| ПРЕПАРАТ | МИШЕНЬ |
| Биомедицинские требования | |
| 1. Эффективно подавляет рост и размно- жение патогенных микроорганизмов. 2. Оказывает летальное действие на патогенные микроорганизмы. 3. Имеет нужный антимикробный спектр. 4. Селективность действия: а. минимальная токсичность для организма человека; б. минимальное действие на нормаль- ную микрофлору. 5. Низкий риск появления лекарствен- ной резистентности. | 1. Мишень важна для роста и размножения микроорганизмов. 2. Мишень важна для выживания микроорганизмов. 3. Имеется у всех видов и штаммов целевых микроорганизмов. 4. Мишень отсутствует у хозяина (человека). 5. Отсутствует у микроорганизмов- симбионтов человека. 6. Структурно консервативна у всех штаммов целевых микроорганизмов. |
| Технологические требования | |
| 1. Возможность конструирования лекарств на основе структуры белка – мишени. 2. Известен механизм действия препарата. | 1. Доступна (известна или может быть сконструирована) трехмерная структура мишени. 2. Известна функция мишени. |
Дата добавления: 2016-01-30; просмотров: 978;