ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ
Характеристика.
Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов.
Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000-5000 нозологических форм.
В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями. Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Менделя. Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах:
- отсутствие синтеза белка
- синтез аномального по первичной структуре белка
- количественно избыточный синтез белка
- количественно недостаточный синтез белка.
Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др..
Первая . Генетический принцип - по типам наследования:
1) Аутосомно – доминантные заболевания,
2) Аутосомно – рецессивные заболевания,
3) Х – сцепленные доминантные заболевания,
4) Х – сцепленные рецессивные заболевания,
5) У – сцепленные (голандрические) и митохондриальные заболевания,.
Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.
Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченных в патологический процесс, - моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечнососудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и т.д.
Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей все моногенные болезни можно разделить на:
- наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушение липидного обмена, стероидного обмена и т.д.)
- моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития и комбинированные формы.
2. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Х – сцепленные- рецессивные
а) Таких болезней (около100) (Перечень в теме законы Менделя), например:
- дальтонизм
- несахарный диабет (гипофункция гипофиза резкое обезвоживание организма, которое у новорожденных тормозит рост, резко нарушает психику, иногда летальный исход)
- гипохромная анемия
- ангидрозная эктодермальная дисплазия ( отсутствие потовых желёз)
- ангиокератома
- болезнь Хантера (МПС-III)- мукополисахаридоз
- синдром Мартина – Белл
- гемофилия - несколько видов, болеют мальчики, а девочки редко (кровопотери), поэтому обычно летально. Женщины носители ХАХª.
- Мышечная дистрофия Дюшена. Больны мальчики.
Причина: мутация гена дистрофина (он в корот. плече Х-хромосомы), поэтому нарушается синтез этого белка. Частота (1:3000 1:5000). Раннее начало болезни в 2-3 года. Прогрессирует в виде поражения мышц, что приводит к инвалидности в 8-10 лет (передвигаются с трудом), в 14-20- обездвижены. Ранняя симптоматика в виде псевдогипертрофии икроножных мышц, которые увеличиваются в объеме и становятся плотными (замена мышечной ткани соединительной или жировой). Другие мышцы, слабеют и худеют (бедра, тазовый пояс, затем плечевой, проксимальные отделы рук). Будет «утиная походка». Тело наклонено. С корточек ребенок поднимается как бы по себе. Далее поражается дыхательная мускулатура, мышцы лица, сердца. Выявляются нарушения сердечного ритма, изменение ЭКГ. Смерть обычно от острой сердечной недостаточности. Сочетается с отставанием в умственном развитии у 50% больных (дебелизм).
ХªХ -носитель (характерным признаком носительства является увеличение активности ферментов в сыворотке крови - креатинфосфокиназы) уменьшение выделения с мочой креатина.
Лабораторные исследования: в амниотической жидкости или в крови плода определение креатинфосфатазы (КФК) и миоглобина. Лечение: нельзя вылечить, лечат симптомы.
3. Х- сцепленные доминантные болезни
- Рахит Д – резистентный (искривление трубчатых костей голеностопного и коленного суставов, деформация. Дети не ходят, низкое содержание фосфора в крови).
- Цилиндроматоз (шишки-опухоли на голове)
- Гипоплазия эмали
- Фавизм (примахиновая анемия)
- Синдром Штейна - Левенталя
4. У – сцепленные болезни (у мужчин
- Перепонки между пальцами на ноге
- Гипертрихоз
- Человек-дикобраз
5 . ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ.
Таких болезней около 3000: (Перечень в лекции по законам Менделя)
а) астигматизм – не могут видеть предметы в разных плоскостях – нарушение рефлексных реакций глаза. Такой болезнью страдают до 40% землян.
б) Куриная слепота (гемеролопия).
в) Патология строения конечностей
- анонихия (недоразвитие пальцев и ногтей)
- арахнодактилия (синдром Марфана)
- брахидактимия (короткопалость)
- полидактилия (многопалость)
- синдактилия (сращивание пальцев)
г) Гемоглобинопатии (50) нарушение строения гемоглобина.
-серровидноклеточная анемия
- талассемия – микроцитарная форма анемии – характерный башенный череп, кости его деформированы («иголки ежа»)
д) Ахондропластическая карликовость: больны женщины и мужчины.
заболевание костной системы, клиническая картина обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и основания черепа – кости недоразвиты в длину.
В половозрелом возрасте больные выглядят: низкий рост (до 120 см) при сохранении нормальной длины туловища, бугристая мозговая часть черепа, характерное лицо, резкое укорочение верхних и нижних конечностей – за счет бедренных и плечевых костей, с их деформацией и утолщением. Могут возникать неврологические симптомы за счет сужения позвоночного канала, возможно сдавливание спинного мозга с параличом нижних конечностей. На 80-90% снижена способность иметь потомство. У девочек возможны гинекологические осложнения: ранняя менструация, лейкомиоматоз, увеличение молочной железы,
ранняя менопауза. Лечения нет, только симптомы.
е) Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Известно 7 форм, чаще периферическая. Вызвано мутацией гена НФ-1, расположенного в 17 хромосоме. Это множественное образование опухолей нервных стволов. Опухоли могут располагаться в любых органах и тканях, но чаще встречаются на коже, где имеют вид пигментированных бородавок или пятен цвета кофе с молоком, с избыточным ростом волос. Располагаются они на спине, груди, лице, животе. Число пятен растёт, затем превращаются в опухоли. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливаются- симптом «кнопки звонка». Наблюдается изменение костной системы- кифоз, сколиоз, локальный гигантизм, черепно- лицевые аномалии. Так же отставание физического и умственного развития в 30 %, она не глубокая. Проявление болезни иногда обнаруживается при рождении, но чаще в раннем детском возрасте. Лечение: нет, симптоматийное.
ж) Синдром Марфана - паучьих пальцев.
Патология соединительной ткани, причина мутация в гене фибриллина - 15 хромосома. Характерный вид: высокий рост, астеническое телосложение, количество жировой клетчатки снижено, конечности удлинены за счёт дистальных отделов, размах рук превышает длину тела. Длинные тонкие пальцы (арахнодактилия, «симптом большого пальца» (первый палец при сжатии в кулак выходит за пределы), перекрытие пальцев 1 и 5 при сжатии запястья, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев.
ССС: расширение восходящей части аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Подвывихи и вывихи хрусталиков глаза, отслойка сетчатки, миопия. Паховые, пупочные и бедренные грыжи. Редко полипоз почек, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие в норме. Средн. продолжительность жизни 27 лет, но и до глубокой старости.
Вылечить нельзя.
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ
780 болезней:
а) Глухонемота.
б) Злокачественные заболевания:
- Ихтиоз (врожденный) Вся кожа новорожденного покрыта значительными по размеру ороговевшими пластинами (напоминает чешую рыбы), при этом становится невозможным кожное дыхание. Ребенок либо умирает вскоре после рождения, либо рождается мертвым.
- Глиома сетчатки глаза.
в) Глаукома (потеря зрения) катаракта.
д) Болезнь Вильсона (Дистрофия)
г) Энзимопатии (нарушение обмена веществ), их около 600.
Генные болезни с дефектами биохимического обмена – энзимопатии (ферментопатии).
Ген ----- фермент----- биохимическая реакция -------- признак
(молекулярно обусловленная патология ферментов) – либо его нет, либо снижена его активность, это приводит к блокированию биохимических реакций.
Энзимопатии почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканых, но и в биологических жидкостях (кровь, моча, пищеварительные соки) и клетках (клетки крови, кожи, костного мозга).
Существуют методы, позволяющие поставить точный дифференцированный диагноз при многих энзимопатиях.
1) Болезни нарушения обмена аминокислот (их 60: фенилкетонурия, альбинизм, тирозиноз…):
- Фенилкетонурия (болезнь Фелинга).
Существует несколько форм. Открыта в 1934 году. Частота 1:10000. Дефект связан с недостаточностью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ген находится в 12 хромосоме), что приводит к избытку в крови аминокислоты фенилаланина, а в моче – фенилпировиноградной кислоты (фенилуксусной кислоты).
У каждого новорожденного берется капля крови из пятки на специальный тест-бланк, и отправляется в МГК. Диагноз можно поставить экспресс методом: 1л мочи +5капель 10% FeCl3 (хлорное железо), при заболевании наблюдается быстро проходящее потемнение (2 месяца ребенку).
Клинические проявления : ребенок рождается внешне здоровым и в первые же недели жизни с едой поступает фенилаланин и у него появляются признаки неврологической патологии:
- повышенная возбудимость (или вялость и сонливость),
- усиленные сухожильные рефлексы ( не у всех),
- повышенный тонус мышц ( не у всех),
- дрожание (тремор),
- судорожные эпилептиформные припадки,
- «мышиный» запах от ребенка.
Позже к 4-5 месяцам отмечаются:
- умственная задержка, а затем к 3 годам умственная отсталость (идиотия, имбецильность), нарушение поведения,
-микроцефалия,
-побледнение кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (недостаток тирозина и меланина),
- экземы, 1/3 пороки развития (незаращение нёба, сердца).
Лечение: - ранняя диагностика, в первые 2 месяца и диетотерапия строгая до 4-х лет. В самом раннем детстве из пищи больных детей исключают продукты, содержащие фенилаланин, он содержится в белках (должно быть не более 21 % фенилаланина) – каши на кобыльем молоке, мед, масло (подсолнечное), овощи, саго, рис, варенье, кукурузные изделия, хлеб ржаной. Лекарственный препарат берлофен или др. (гидролизат белка).
- Альбинизм.
1:5000; 1:25000 (в разных регионах).
Фенотипически картина выражена уже у новорожденных. Существует 6 форм.
- отсутствие меланина в клетках кожи (бледные)
- волос (белые) как седые.
- радужная оболочка (бледно-голубые глаза до красного цвета(просвечивание кровеносных сосудов), как у белых кроликов).
Дата добавления: 2016-01-26; просмотров: 7520;