Лекция Гемобластозы.

Это опухолевые заболевания системы крови. Морфологичесим субстратом являются малигнизированные клетки крови (бласты). Делят на 2 группы: лейкозы и локализованные опухоли: неходжкинские лимфомы, лимфогрануломатоз. Лейкоз – генерализованная опухоль, при которой первично и обязательно поражается км. При злокачественных лимфомах наблюдается внекостномозговой рост опухолевых клеток. Км. может быть не поражен.

Лейкозы.Этиология. Существуют вирусная, химическая, эндогенная (обменная) и радиационная теория происхождения лейкозов. Доказана роль ВЭБ и Т-клеточного лейкоза взрослых в возникновении опухолей у человека. Нарушением обменных процессов в организме, накоплением метаболитов триптофана и тирозина, оказывающих лейкозогенное действие, объясняют возможность возникновения лейкоза сторонники обменной теории.

Патогенез. В основе патогенеза острых лейкозов лежит мутация стволовой клетки крови, что влечет за собой практически полную потерю потомками мутировавшей клетки способности к созреванию. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий организма и достаточно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз.

Трансформация стволовой клетки представляет собой многоступечатый процесс, ранним событием которого считается развитие генетической нестабильности. Это сотояние приводит к накоплению повреждений в генах системы регуляции клеточного деления, в том числе в онкогенах и антионкогенах. Считается, что для развития злокачественной опухоли необходимо 7-9 генетических событий, а общее число мутаций в опухолевой клетке может составлять тысячи. К злокачественной трансформации приводят мутации, которые преимущественно затрагивают транскрипционные факторы и ключевые гены, участвующие в сигнальных внутриклеточных путях и поддерживающие стабильность генетического аппарата клеток. Поэтому большая часть генов, вовлеченных в развитие лейкозов, относится к группе транскрипционных факторов (ETV6, E2A, c-MYC, MLL). Помимо транскрипционных факторов, в развитие лейкозов участвуют компоненты сигнальных путей, обеспечивающих проведение меж- и внутриклеточных сигналов от рецепторов на поверхностной мембране и ядерных рецепторов (c-ABL), а также гены контролирующие целостность генома и прохождение клеткой разных стадий клеточного цикла (циклины D, E, циклинзависимые киназы CDK2/4/6, ингибиторы циклинзависимых киназ р16, р15, гены супрессоры Rb, p53 и др).

Клиника. С момента мутации до момента появления клинических и лабораторных признаков заболевания проходит в среднем 2 месяца. За этот период времени количество опухолевых клеток увеличивается с 1 (родоначальница мутантного клона) до 10^9 -- 10^12. Масса такого количества клеток составляет около одного килограмма. Вытеснение нормальных гемопоэтических клеток, и замещение их опухолевыми клетками, неспособными к созреванию, закономерно приводит к уменьшению в периферической крови зрелых клеток с развитием анемии, гранулоцитопении, лимфопении, моноцитопении и тромбоцитопении, что будет проявляться соответствующей клинической картиной.

Уменьшение количества эритроцитов влечет за собой развитие анемического синдрома. Уменьшение или полное исчезновение зрелых гранулоцитов, приводит к развитию иммунодефицита и инфекционных осложнений. Свой вклад в патогенез инфекционных осложнений вносят также лимфопения и моноцитопения. Тромбоцитопения лежит в основе кровоизлияний и кровотечений. В ряде случаев опухолевые клетки не нуждаются в строго необходимом для нормальных гемопоэтических клеток стромальном микроокружении. Они могут покидать костный мозг и образовывать колонии опухолевого гемопоэза в других органах и тканях (селезенке, лимфоузлах, печени, центральной нервной системе, легких, коже, слизистых оболочках). Инфильтрация опухолевыми клетками органов и тканей относят к проявлениям пролиферативного синдрома. Степень злокачественности опухолевых клеток при остром лейкозе с течением времени возрастает (как и для других групп опухолей, для острых лейкозов правомочен закон опухолевой прогрессии).

Классификация. Лейкозы делят на острые и хронические. Такое разделение основано не на различиях в продолжительности их течения, а на морфологических особенностях опухолевых клеток, определяющих клиническую картину заболевания. Субстратом опухоли при ОЛ являются бластные клетки, которые утратили способность к дифференцировке и созреванию. При хронических лейкозах субстратом опухоли являются созревающие и зрелые клетки, сохраняющие способность к дифференцировке и созреванию. Принято разделение хронических лейкозов на 2 группы: опухоли, возникающие из клеток-предшественниц миелопоэза (миелопролиферативные заболевания) и из клеток лимфоидной системы (лимфопролиферативные заболевания).

Хронические лейкозы.

В группу хронических лейкозов входят дифференцирующиеся опухоли системы крови. Основной субстрат этих лейкозов составляют морфологически зрелые клетки (лимфоциты при лимфолейкозе, эритроциты при эритремии).

Классификация: миелопролиферативные - 1. хронический миелолейкоз, 2. Эритремия (истинная полицитемия), 3. Хронический мегакариоцитарный, 4. Хронический эритромиелоз, 5. Хронический моноцитарный, 6. Хронический макрофагальный, 7. Хронический тучноклеточный, 8. Миелофиброз трудноклассифицируемые Лимфопролиферативные - 9. Хронический лимфолейкоз, 10. Волосатоклеточный лейкоз, 11. трудноклассифицируемые

Парапротеинемические гемобластозы: 13. Макроглобулинемия Вальденстрема, 14. Миеломная болезнь, 15. Болезни тяжелых цепей, 16. Болезни легких цепей.

ХМЛ

Хронический миелолейкоз – опухоль, возникающая из ранних клеток предшественниц миелопоэза, возможно даже из стволовой, которые сохранили способность к дифференцировке и созреванию. Морфологический субстрат опухоли – созревающие и зрелые гранулоциты – нейтрофилы. ХМЛ чаще наблюдается у лиц 30-70% лет, редко – у детей.

Диагностика. В большинстве случаев распознать ХМЛ по картине крови нетрудно. Развитие заболевания характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом, с начала 10-15 109/л, и прогрессирующим до 200-500-800 109/л и более. Одновременно появляются характерные изменения лейкоцитарной формулы – увеличение содержания гранулоцитов до 85-95%, появление незрелых гранулоцитов. Из биохимических изменений типично увеличение содержания В12 в сыворотке, которое превышает нормальное иногда в 10-15 раз и остается повышенным в период клинико-гематологической ремиссии.

Заболевание проходит 2 стадии: развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную. Продолжительность жизни больных варьирует от 1-2 лет до 15-20 лет и более.

Патогенез. ХМЛ – первое онкологическое заболевание, при котором у человека были описаны специфические изменения хромосом, которые вели к активации протоонкогенов. В 60-70 годах было установлено, что при ХМЛ имеется реципрокная транслокация между 9 и 22 хромосомами. При этом происходит перенос большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хр. 9, а маленькой терминальной части длинного плеча хромосомы 9 – на хромосому 22. В результате возникает характерная цитогенетическая аномалия – удлинение длинного плеча одной из хромосом 9 пары и укорочение длинного плеча одной из хр. 22 пары. Именно эта хромосома из 22 пары с укороченным длинным плечом обозначается как Ph-хромосома (по названию города, где она была описана).

Ph-хромосома (t(9;22)(q34;q11) обнаруживается у 90-95% больных ХМЛ. На длином плече хр. 9(q34) расположен протоонкоген ABL. Он имеется во всех клетках и тканях человека и кодирует белок который относится к семейству тирозин-протеинкиназ, ферментов, которые катализируют процессы фосфолирирования аминокислот в клеточном цикле. При транслокации 9;22 часть гена ABL переносится на 22 хромосому на участок гена BCR. Ген BCR экспрессируется на протяжении всего эмбриогенеза и обнаруживается в большенстве тканей. Результатом слияния этих генов является образование слитного гена (онкогена) BCR-ABL. В связи с активацией гена ABL, возникающей при его слиянии с геном BCR, продуцируемый белок обладает более выраженной тирозинкиназной активностью, чем его нормальный прототип, т.е. увеличивается интенсивность сигнала пролиферации клетки. При этом также нарушается дифференцировка клеток-предшественников.

Клиническая картина.В развитии ХМЛ различают три стадии: хроническую, стадию акселерации, терминальную. Длительность заболевания почти полностью зависит от продолжительности хронической стадии болезни, поскольку стадия акселерации не превышает 1-1,5 года, а терминальная – нескольких месяцев.

Хроническая стадия характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом, склонностью к увеличению числа тромбоцитов, гиперклеточным костным мозгом с увеличением числа молодых гранулоцитов и увеличением размеров селезенки. Основным признаком перехода заболевания в стадию акселерации являются изменения картины крови, отражающее снижение чувствительности к терапии: возникает склонность к нарастанию количества лейкоцитов в тех случаях, когда до этого, при лечении, удавалось полностью контролировать лейкоцитоз, увеличивается количество миелоцитов и метамиелоцитов, появляются промиелоциты, часто 2-10% бластов. Происходит характерное изменение лейкоцитарной формулы. Если ранее сумма зрелых гранулоцитов заметно превышала сумму незрелых, то в это период наблюдается отчетливая тенденция к уравниванию суммы зрелых и незрелых гранулоцитов или к преобладанию незрелых.

У 80-85% больных гематологические проявления терминальной стадии характеризуются развитием бластного криза с увеличением % бластных клеток в крови, к/м от 30% и выше. Наблюдаются бластные инфильтраты с поражением периферических л/узлов. Реже наблюдается поражение нервной системы с симтомами нейролейкемии.

Терапия. Миелосан, гидроксимочевина. Новая эра в терапии ХМЛ началась в 80-х годах с началом применения а-интерферона. Применение интерферона у больных позволяет добиться полных гематологических ремиссий у 70-80% больных. Механизм действия интерферона при Хмл выяснен не до конца. Однако установлено, что с помощью интерферона восстанавливается адгезия и прекращается увеличенная миграция клеток. Восстанавливается нормальное взаимоотношение между клетками-предшественницами и микроокружением, что обеспечивает подавление роста чрезмерно пролифелирующего клона. Лечение интерфероном позволяет на 15% увеличить 5-летнюю выживаемость по сравнению с цитостатической терапией.

В последние годы особое внимание привлекает испытание ингибитора тирозинкиназы STI571, который направлен на торможение активности белка, продукта онкогена BCR-ABL. Несмотря на успехи в терапии ХМЛ, единственным методом, позволяющим добиться излечения заболевания, остается трансплантация костного мозга.

Эритремия

Эритремия (истинная полицитемия) – является хроническим миелопролиферативным заболеванием с поражением стволовой клетки, пролиферацией трех ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и, в меньшей степени лейкоцитов и тромбоцитов. Эритремия – болезнь пожилых. При этом заболевании клетки-предшественники повышенно чувствительны к эритропоэтину, а также цитокинам ИЛ-3 и ГМ-КСФ.

Клинические симптомы. Клинические симптомы условно можно разделить на 1. Обусловленные увеличением массы циркулирующих эритроцитов,2. Вызванные пролиферацией гранулоцитов и тромбоцитов. Зуд, плетора лица, ретинальная венозная гиперемия, ухудшение мозгового кровообращения (головная боль, шум в ушах, головокружение, расстройства зрения, транзиторные ишемические эпизоды). Характерно ускоренное развитие атеросклеротических и тромботических заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда, поражение периферических сосудов; не характерны тромбоз ме-зентериальных и печеночных вен); кровотечения (носовые, из ЖКТ); спленомегалия

В терапии заболевания используют: кровопускания и эритроцитофорез, химиотерапия и а-интерферон.

Миелофиброз (миелоидная метаплазия)

Фиброз костного мозга и экстрамедуллярный гемопоэз (миелоидная метаплазия), поражающие селезенку и печень (спленомегалия во всех случаях; гепатомегалия — у половины больных).

Клинические проявления: увеличение частоты тромбозов, кровотечение не характерно.

Диагностика. Анемия с изменениями в мазках крови: атипичные эритроциты (клетки «падающей капли», другие пойкилоциты, ядерные эритроидные клетки, базофильная пунктация, гигантские формы тромбоцитов). Биопсия костного мозга служит определяющим тестом, фиброз костного мозга может быть зафиксирован при окрашивании на ретикулин. Может развиваться остеосклероз (повышение плотности кости). Вторичные причины миелофиброза, которые необходимо учитывать в дифференциальной диагностике, включают метастазы опухолей, туберкулез, болезнь Педжета, болезнь Гоше.

Лечение поддерживающее, средний период выживания составляет около 4 лет.