Цефалоспорины IV поколения

К ним относятся: цефепим (максипим), цефпиром (кейтен), цефклидин, цефк-вином, цефозопран, цефозелиз.

Все препараты вводят только парентерально (в/м и в/в).

Спектр действия цефалоспоринов IV поколения очень широкий. Он больше, чем у предыдущих поколений. Причем они одинаково высоко актив­ны и в отношении Гр.(+) и в отношении Гр.(-) флоры. Цефалоспорины IV поко­ления влияют на мультирезистентные микроорганизмы, устойчивые к действию бета-лактамаз расширенного спектра. Все это определяет высокую актив­ность цефепима (максипима) и тому подобных препаратов против штаммов микроорганизмов, резистентных к другим цефалоспоринам и иногда даже к карбапенемам. Однако из зоны влияния этих препаратов выпадают бактероиды, по­этому для расширения спектра их можно комбинировать с карбокси- и уреидопенициллинами, метронидазолом и др.

Вторичная резистентность микроорганизмов ко всем цефалоспоринам раз­вивается медленно.

Фармакокинетика цефалоспориновразных поколений неодинакова.

К тому же в каждой группе встречаются препараты, существенно отличаю­щиеся своей фармакокинетической характеристикой. Поэтому можно говорить лишь о тенденции некоторых параметров фармакокинетики в том или другом поколении цефалоспоринов.

Биоусвояемость разных пероральных цефалоспоринов из желудочно-кишеч­ного тракта хорошая, она колеблется от 50 до 90 % и, как правило, не зависит от времени приема пищи.

Следует все же отметить, что цефалоспорины III поколения лучше проника­ют в ткани (в частности, в кости) через гематоэнцефалический барьер, чем цефа­лоспорины IV и особенно II и I поколений. Отличаются цефалоспорины и по времени сохранения терапевтической концентрации в плазме крови, поэтому у них и разная кратность назначения. Так, время сохранения СТК у цефалоспори­нов I поколения — 3-4 часа (их вводят 6 раз в сутки), у препаратов II поколения — 6-8 часов (их вводят 3 раза в сутки), у препаратов III поколения — 12-24 часа (их вводят 1-2 раза в сутки), у препаратов IV поколения — 3-12 часов (их вво­дят 2-3 раза в сутки).

Только два препарата — цефалотин (30 %) и цефотаксим (40 %) — под­вергаются процессу дезацетилирования в печени и почках. Причем обра­зовавшиеся метаболиты частично сохраняют свою активность.

Экскреция препаратов I поколения осуществляется почками за счет канальцевой секреции, поэтому велика опасность возникновения нефротоксичности. Препараты II и IV поколений выводятся с помощью клубочковой фильтрации. В выведении цефалоспоринов IV поколения определенную роль играет и печень. Удаление же из организма цефалоспоринов III поколения происходит как поч­ками, так и печенью. Поэтому при почечной недостаточности не требуется про­изводить коррекцию режима дозирования для цефалоспоринов III поколения и только при тяжелой почечной недостаточности (С1 < 30 мл/мин) нужна кор­рекция доз цефалоспоринов IV поколения.

Взаимодействие.Цефалоспорины I поколения нельзя сочетать с нефротоксичными препаратами (полиминсинами, амфотерицином В, ванкомицином, ацик-ловиром, ганцикловиром, индометацином и т. п.).

Нельзя вводить цефалоспорины в одном шприце с аминогликозидами (хи­мическое взаимодействие приводит к образованию неактивных метаболитов) и с эуфиллином (препараты выпадают в осадок).

Нежелательные эффекты.Самая большая широта терапевтического действия у цефалоспоринов I поколения, поэтому они меньше других представляют опас­ность для больного (исключение составляют цефалоридин и цефалотин); они чаще применяются в амбулаторной практике. Цефалоспорины II, а особенно III и IV поколений — препараты более ограниченного дозирования.

— Аллергические реакции (18 %): кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия и даже анафилактический шок (коллапс, бронхоспазм, отек гортани). Существует опасность перекрестных аллергических реакций.

—При внутримышечном введении возникает болезненность на месте введе­ния, поэтому лучше препараты разводить в растворе новокаина; при внутривен­ном введении флебиты, следовательно, вводить препараты надо медленно, луч­ше капельно; при приеме через рот — диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, диарея).

—Нефротоксичность возникает в основном при использовании цефалоспоринов I поколения, которые экскретируются с помощью канальцевой секреции. При этом в эпителии канальцев почек под влиянием монооксигеназной системы могут образо­ваться эпоксиды, повреждающие мембраны клеток проксимальных канальцев.

—Нейротоксичность (нистагм, нарушение поведения, галлюцинации, судо­роги) — результат антагонизма с гамма-аминомасляной кислотой.

—Гематотоксичность (тромбоцитопения, нейтропения, коагулопатии) — ре­зультат кумуляции препаратов при почечной недостаточности или парентераль­ного введения больших доз. Геморрагии являются следствием угнетения цефалоспоринами II и IIIпоколений эпоксидредуктазы в цикле превращения вита­мина К в активную форму.

—Гепатотоксичность проявляется в виде повышенного выхода печеночных фер­ментов; - Антабусоподобное действие (снижается активность дегидрогеназы ацеталь-дегида). На фоне приема цефалоспоринов опасно употреблять спиртные напитки, так как могут появиться диарея, тошнота, тахикардия, покраснение лица и пр.

— Дисбиоз чаще возникает при использовании цефалоспоринов внутрь.
Показания к применению.

—Лечение заболеваний дыхательных путей (пневмоний, плевритов, абсцес­сов легких), в том числе вызванных устойчивыми к бензилпенициллинам ста­филококками.

—Бактериальный менингит в 80 % случаях вызывают: менингококки, пнев­мококки, гемофильные палочки, стрептококки группы В. Все названные микро­организмы находятся в спектре влияния цефалоспоринов. Препаратами выбора будут цефалоспорины III поколения, лучше других проникающие через гемато-энцефалический барьер.

—Интенсивная терапия новорожденных. Для расширения спектра (влияния на энтерококки, листерии и др.) препараты часто комбинируют с аминопенициллинами.

—Инфекционные заболевания костей, суставов, кожи и мягких тканей. Луч­ше назначать цефалоспорины с хорошей проникающей способностью — к тако­вым относят цефалоспорины III и IV поколений.

—Инфекционные заболевания желудочно-кишечного тракта (дизентерия, сальмонеллез). Предпочтение отдают цефалоспоринам II и IIIпоко­лений, предназначенных для приема внутрь.

—Инфекцию почек и мочевыделительных путей вызывают: кишечные па­лочки, клебсиеллы, протей, псевдомонады, энтеробактер и др. Цефалоспорины II, IIIпоколений оказывают влияние на данные микроорганизмы в низких кон-центрациях и выделяются с мочой в неизменном виде;

— Лечение тяжелых, госпитальных инфекций различной локализации, сеп­тицемии и лихорадки неясного генеза у больных с гранулоцитопениями. В дан­ном случае препаратами выбора могут быть цефалоспорины IV поколения (цефепим, максипим и др.).

Карбапенемы

- Известны два поколения карбапенемов. К первому поколению относят ими-пенем, тиенам, примаксин; ко второму — меропенем (меронем). Тиенам и примаксин представляют комбинацию имипенема и циластатина в отношении 1:1.

Фармакодинамика.Карбапенемы тоже бета-лактамные антибиотики, нару­шающие синтез микробной стенки в момент митоза.

Фармакологический эффект— бактерицидный. При этом необходимо отме­тить, что у карбапенемов есть выраженный постантибиотический эффект, для­щийся 7-10 часов. В это время микроорганизмы, оставшиеся в живых, не спо­собны к делению, а макроорганизм мобилизует свои защитные силы, завершаю­щие борьбу с инфекцией.

Карбапенемы — высокоактивные антибиотики. Это самые активные препараты в отношении Гр.(+) флоры и бактероидов, что каса­ется Гр.(-) флоры, то они уступают только фторхинолонам.

Подавление быстрорастущих микроорганизмов происходит в течение 2-8 ча­сов, а медленноделящихся — в течение 8-20 часов.

Спектр действия— ультраширокий, самый большой среди всех противоинфекционных препаратов.

Карбапенемы влияют на Гр.(+) микроорганизмы (аэробы и анаэробы), вклю­чая энтерококки, листерии, хотя чувствительность последних к этим антибиотикам низкая. В спектре их действия оказываются Гр.(-) микроорганизмы (аэробы и анаэробы). Меропенем в 2-4 раза менее активен, чем тиенам и примаксин в отношении стафилококков (золотистого, эпидермального, сапрофитного, коагулазонегативных), но в 2-8 раз более активен в отношении Гр.(-) энтеробактерий и псевдо­монад.

Однако следует назвать микроорганизмы, у которых есть первичная (природ­ная, конститутивная) резистентность к карбапенемам: хламидии, микоплаз-мы, коринебактерии, микобактерии туберкулеза и лепры, флавобактерии, осо­бый штамм энтерококка, разновидности псевдомонад, метициллинрезистентные стафилококки, грибки и простейшие.

Вторичная резистентность микроорганизмов к карбапене­мам развивается редко и медленно. Исключением являются только псевдомона­ды, золотистый и эпидермальный стафилококк и ацинетобактер. У этих микробов быстро возникает устойчивость к данным антибиотикам.

Фармакокинетика. Карбапенемы вводят только парентерально (в/в, в/м). Причем препараты, предназначенные для внутривенного введения, можно вво­дить только внутривенно. Их разводят в буферном растворе натрия гидрокарбо­ната и вводят болюсно медленно в течение 5-7 минут. Для инфузионного, ка­пельного введения препараты разводят в изотоническом растворе или натрия хлорида, или глюкозы и вводят в течение 30-60 минут. Препарат в приготовлен­ном виде надо хранить в холодильнике (+4 °С) не дольше 24 часов до момента инъекции. Препараты, предназначенные для внутримышечного введения, мож­но вводить только внутримышечно. Их разводят 1 % раствором лидокаина или специальным фирменным раствором. Получается суспензия, которую хранят в холодильнике не дольше 4 часов до момента инъекции. Биоусвоение из мышцы составляет более 75 %.

Меропенем лучше других проникает в ЦНС. Период полуэлиминации при внутривенном введении равен 1 часу, при внутри­мышечной инъекции — 2,6 часа.

Кратность назначения препаратов в сутки: 1) при внутривенном введении для тиенама, примаксина — 4 раза; меропенема — 3 раза; 2) при внутримышечном введении — 2 раза.

Взаимодействие.Карбапенемы нельзя вводить вместе с другими бета-лактамными антибиотиками (возникает антагонизм). Не рекомендуют их совмест­ное введение в одном шприце с разными препаратами (химическое взаи­модействие).

Нежелательные эффекты.У карбапенемов большая широта терапевтичес­кого действия; это малотоксичные препараты.

—При внутримышечном введении боль в месте инъекции; при внутривен­ном — уплотнение вен, тромбофлебит.

—Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия. Следует отметить, что пере­крестная аллергическая реакция с другими бета-лактамными антибиотиками воз­никает крайне редко.

—Суперинфекция (кандидоз).

—У 1 % больных моча окрашивается в красный цвет.

—Нефротоксичность (чаще при использовании имипенема).

—При внутривенном введении тиенама или примаксина, но не меропенема, у больных с нарушенной функцией почек и заболеванием ЦНС (менингитом, че­репно-мозговой травмой, инсультом, эпилепсией) могут появиться слабость, тре­мор, типертонус мышц, парестезии, энцефалопатия, судороги.

—Другие осложнения описаны как единичные случаи: артериальная гипо-тензия; повышение активности печеночных энзимов и уровня билирубина в сы­воротке крови; псевдомембранозный (или геморрагический) колит; агрануло-цитоз, генерализованная панцитопения.

Показания к применению.Карбапенемы — это резервные антибиотики, пре­параты для эмпирической терапии тяжелых инфекционных заболеваний у боль­ных, получавших другие противоинфекционные средства.

—Интраабдоминальная «хирургическая» инфекция. Она, как правило, ассо­циативного аэробно-анаэробного характера. Такая инфекция обладает особенно высокой вирулентностью. Карбапенемы в качестве монотерапии могут стать за­меной двойной или даже тройной (аминогликозид, цефалоспорин II поколения, метронидазол) противомикробной терапии.

—Гинекологическая инфекция (после родов, аборта, кесарева сечения, гине­кологических операций). Если острое воспаление в малом тазу является след­ствием восходящей генитальной инфекции, вызванной хламидиями, то необхо­димо комбинировать с макролидами или доксициклином.

— Интенсивная терапия новорожденных.

—Осложненная инфекция мочевыделительных путей.

—Осложненная инфекция костей, суставов, кожи, мягких тканей.

—Инфекция нижних дыхательных путей (пневмонии, включая госпитальные пневмонии в отделениях интенсивной терапии).

—Сепсис.

—Инфекция у больных с нейтропениями.

—Менингит. В этом случае препарат выбора — меропенем, так как он лучше проникает в мозг и у него меньше нейротоксичность.

Монобакгамы

В настоящее время вся группа представлена одним синтетическим бета-лактамным антибиотиком — азтреонамом (азактамом).

Фармакодинамика.Азтреонам нарушает синтез микробной стенки во время митоза.

Фармакологический эффект— бактерицидный. Препарат активен в широ­ком интервале значений рН.

Спектр действия— узкий, препарат влияет на Гр.(-) бактерии: гемофильные па­лочки, нейссерии, моракселлы, морганеллы, протей, провиденции, клебсиеллы, эше-рихии, сальмонеллы, шигеллы, энтеробактер, серрации, иерсинии, псевдомонады.

Вторичная резистентность микроорганизмов развивается медленно, возни­кает редко. Описаны случаи перекрестной резистентности с цефалоспоринами.

Фармакокинетика.Азтреонам вводят внутримышечно и внутривенно. Био­усвояемость из мышцы — почти 100 %. Связывание препарата с белками плазмы крови — 60 %.

Азтреонам хорошо проникает в ткани и органы. Исключение составляют: мозг (в ликворе 17 % от концентрации препарата в плазме крови), а также бронхиаль­ный секрет, околоплодная жидкость и молоко.

Кратность назначения — 3-4 раза в сутки.

Элиминация осуществляется в основном почками в неизмененном виде.

Взаимодействие. Не рекомендуют совместное введение азтреонама в одном шприце с другими лекарственными средствами (химическое взаимодействие). Азтреонам усиливает эффективность аминопенициллинов больше, чем аминогликозиды.

Нежелательные эффекты.Азтреонам — малотоксичный препарат. Осложнения возникают крайне редко: аллергические реакции: сыпь, эозинофилия; нарушение свертываемости крови (снижение протромбинового ин­декса); увеличение в крови активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы); флебит при внутривенном введении; тошнота, диарея; дисбиоз (значительно реже, чем при использовании цефалоспоринов III поколения); описано несколько случаев псевдомембранозного колита.

Показания к применению.Азтреонам может быть альтернативой аминогликозидным антибиотикам, так как его токсичность значительно меньше. Его при­меняют чаще в комбинации с другими антибиотиками при сепсисе; перитоните; тяжелой инфекции мочевыделительной системы; инфекции мягких тканей; кожи; бронхолегочной инфекции; иногда при менингите.

Макролиды

Различают три поколения макролидов:

• первое поколение: эритромицин, олеандомицин;

• второе поколение: спирамицин (ровамицин), рокситромицин (рулид), джо-замицин (вильпрафен), кларитромицин (клацид), мидекамицин (макропен), ди-ритромицин (динабак);

• третье поколение: азитромицин (а/мамед).

В основу их деления положены спектр действия, фармакокинетические ха­рактеристики и нежелательные эффекты.

Фармакодинамика.Макролиды ингибируют синтез белка на уровне рибосом.

Фармакологический эффект— бактериостатический.

Спектрдействия — широкий. Причем на некоторые микроорганизмы, высо­кочувствительные к макролидам, антибиотики оказывают бактерицидный эф­фект: Гр.(+) кокки (метициллинчувствительные стафилококки, стрептококки, пневмококки), Гр.(+) палочки (коринебактерии), Гр.(-) коккобактерии (борде-теллы), Гр.(-) палочки (моракселлы), хламидии, уреаплазмы и микоплазмы. На другие микроорганизмы макролиды влияют бактериостатически: нейссерии, легионеллы, гемофильные палочки, бруцеллы, трепонема, клостридии, бакте­роиды и риккетсии.

У макролидов второго и третьего поколений более широкий спектр. Так, к препаратам второго поколения спирамицину и кларитромицину выявлена высокая чувствительность хеликобактера пилори; к спирамицину и рокситромицину токсоплазм.

Вторичная резистентность микроорганизмов к макролидам развивается бы­стро, поэтому курс лечения должен быть коротким (до 7 дней), в противном слу­чае их необходимо комбинировать с другими антибиотиками. Следует особо под­черкнуть, что в случае возникновения вторичной устойчивости к одному из макролидов она распространяется на все другие антибиотики этой группы и даже на препараты из других групп: линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) и пени-циллины, разрушающиеся стафилококковой бета-лактамазой.

Фармакокинетика. Некоторые макролиды можно вводить внутривенно (эритромицина фосфат, спирамицин, кларитромицин и азитромицин). Другие пути парентерального введения (подкожно, внутримышечно) не используют, так как инъекции болезненны и происходит местное повреждение ткани.

Все макролиды можно назначать внутрь. Биоусвоение препаратов колеблет­ся от 30 % до 70 %. Более кислотоустойчивыми являются олеандомицин и анти­биотики второго и третьего поколений, поэтому их можно принимать вне зави­симости от приема пищи. Запивать таблетки рекомендуется боржоми или ра­створом натрия гидрокарбоната. Есть препараты (мази) и для местного использования.

Время возникновения максимальной концентрации препаратов в плазме крови — 1,5-2 часа (при приеме внутрь). Макролиды хорошо проникают в аденоиды и миндалины; ткани и жид­кости среднего и внутреннего уха; легочную ткань, бронхи, бронхиальный секрет и мокроту; плевральную, перитонеальную, синовиальную жидкости; кожу. Макроли­ды помогают борьбе с внутриклеточной инфекцией (легионеллы, хламидии, микоплазмы, листерий, бруцеллы, токсоплазмы и др.), которая проявляется затяжным, рецидивирующим и атипичным течением воспалительного процесса. Это имеет очень важное значение для ослабленных больных, для предупреж­дения рецидива заболевания.

Макролиды проникают через плаценту, но их концентрация в крови плода составляет всего 20-25 % от уровня в крови матери. Поскольку это малотоксич­ные антибиотики, при необходимости их можно применять у беременных. Пре­параты попадают в материнское молоко, где интенсивно накапливаются, поэто­му необходимо прервать кормление грудью.

Все препараты данной группы антибиотиков очень плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому санации ликвора при менингите не про­исходит.

Время сохранения терапевтической концентрации в крови для препаратов пер­вого поколения — б часов, второго — 8-12 часов, третьего — 20 часов.

Следовательно, число приемов за сутки будет 4 раза, 2 (3) раза и 1 раз соот­ветственно.

Элиминация макролидов в активной и неактивной формах происходит глав­ным образом путем печеночной секреции и последующего их выведения с жел­чью.

С мочой после приема внутрь выделяется всего лишь — 2-3 % антибиотика от введенной дозы. Однако при внутривенном введении количество препарата в моче может достигать 12-15 %. Эта концентрация достаточна для подавления чувствительной к макролидам микрофлоры, но мочу надо обязательно подще­лачивать.

Период полуэлиминации из крови эритромицина — 1,2-2,6 часа; у макроли­дов второго и третьего поколений он в несколько раз больше (например, для рок-ситромицина период полуэлиминации составляет 10,5 часов, а для азитромицина — более 48 часов). Поэтому макролиды второго и особенно третьего поколе­ний способны эффективно контролировать бактериемию, встречающуюся в большом проценте случаев при разных инфекционных заболеваниях.

Взаимодействие. Макролиды нельзя вводить в одном шприце с витаминами фуппы В, с аскорбиновой кислотой, цефалотином, тетрациклинами, левомицетином, гепарином, дифенилгидантоином (дифенином), так как образуются комп­лексы, выпадающие в осадок.

Антибиотики данной группы нельзя комбинировать с левомицетином, так как между ними возникает антагонизм.

Известно, что макролиды первого поколения чаще могут вызвать так на­мываемые преходящие явления: ототоксичность и нервно-мышечный блок. По­этому возможна суммация вышеназванных нежелательных эффектов при ком­бинации макролидов с аминогликозидами, полимиксинами, гликопептидными полиеновыми антибиотиками, которые эти эффекты тоже вызывают.

Макролиды можно комбинировать с бактериостатическими препаратами, обла­дающими отличным от них механизмом действия. Например, с тетрациклинами.

Нежелательные эффекты.Макролиды — малотоксичные препараты. Могут быть диспепсичес­кие явления (тошнота, рвота, диарея); стоматиты, гингивиты; холестаз. При внут­ривенном введении — флебит. Для того чтобы избежать раздражения и воспале­ния вен, рекомендуется разводить 1 мг антибиотика в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы и вводить инфузионно в течение 30-60 минут. Редко — сердечные аритмии, а при внутривенном введении — временная глухота.