Клиническая фармакология диуретиков

Мочегонные ЛС (диуретики) подразделяют на салуретики (выводящие из организма натрий и калий), калийсберегающие (выводящие натрий и задерживающие калий) и осмотические диуретики. О силе действия диуретиков судят по их способности увеличивать экскрецию натрия с мочой: мощные препараты тормозят реабсорбцию натрия на 10 – 25%, средней силы действия – на 5 – 10 %, слабые – менее чем на 3%.

При назначении мочегонных ЛС важно знать параметры кислотно - щелочного состояния организма больного и то, как данный диуретик способен его изменить.

Диуретики не должны увеличивать суточный диурез (количество суточной мочи) более чем в 2 раза из-за опасности значительного снижения ОЦК и тромбообразования. При снятии диуретиками видимых и не видимых отёков тканей масса тела больного не должна снижаться более чем на 1 кг в сутки, а при переходе на поддерживающую терапию вес не должен меняться.

Причинами рефрактерностик этим ЛС(устойчивости к терапии ими) могут быть:

● гипонатриемия: восполняют дефицит натрия;

● гипоальбуминемия: восполняют дефицит альбумина;

● гиперальдостеронизм(гиперсекреция альдостерона): устраняют введением препаратов калия;

● олигурическая (ренальная) стадияострой почечной недостаточности - ОПН (снижение диуреза менее 500 мл за сутки)или сердечная недостаточность на уровне IV ФК (одышка в покое). При этом возникает абсолютная рефрактерность к диуретикам. В этом случае используют метод экстракорпоральной ультрафильтрации (удаление из организма безбелковой жидкости через ультрафильтры).

4.1.1. Мочегонные ЛС, действующие в основном в проксимальных (начальных)отделах неф­рона

К этой группе диуретиков относят ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид или диакарб и дихлорфенамид) и осмотические диуретики (см. рис. 2).

Карбоангид­раза способствует образованию в эпителии проксимального отдела нефрона угольной кислоты из углекислого газа и воды. Из угольной кислоты образуются ионы водорода (протоны), которые активно переносятся в просвет нефрона в обмен на ионы натрия.

Ингибиторы карбоангидразы, снижая ак­тивность карбоангидразы, нарушают реабсорбцию натрия и тем самым способствуют выведению натрия и воды из организма. Т. к. натрий выводится в виде натрия гидрокарбоната, то его вывод может приводить к ацидозу (избытку в организме кислот, т. е. веществ, отдающих ионы водорода в отличие от оснований, присоединяющих их).В то же время в условиях ацидоза снижается активность диакарба. Кроме того, т. к. натрий реабсорбируются в более дистальных (отдалённых) отделах нефрона, натрийуретический (диуретический) эффект от действия препаратов достаточно слабый, а реабсорбция натрия вызывает секрецию калия, поэтому у препаратов этой группы выраженный калийурез (выделение калия с мочой).

Калий – важнейший потенциалобразующий ион в клетках. Разность потенциалов между клеточным содержимым и внеклеточной средой создаётся благодаря способности клетки активно (с затратой энергии) поглощать ионы калия из внешней среды в обмен на ионы натрия с помощью К+ -, Na+ - зависимой АТФазы (так называемого К+ -, Na+ - насоса, помпы). В возбудимых клетках содержание калия во много раз выше, а содержание натрия во много раз ниже, чем во внеклеточной жидкости. Регуляция обмена калия в организме осуществляется ЦНС при участии ряда гормонов (особенно альдостерона и инсулина). На конкурентных взаимодействиях между ионами калия и натрия, а также между ионами калия и водорода основано участие калия в поддержании кислотно – щелочного равновесия (КЩР). Содержание калия в крови находится в обратной зависимости от величины рН крови. Нельзя назначать ингибиторы карбоангидразы одновременно с калийсберегающими диуретиками из-за развития тяжёлого системного ацидоза (!).

В результате метаболического ацидоза, вызванного препаратами, компенсаторно увеличивается выведение углекислого газа лёгкими, поэтому назначение ингибиторов карбоангидразы противопоказано при тяжёлой дыхательной недостаточности, а также при уремии, диабете, кишечной инфекции и других состояний, при которых в организме развивается ацидоз.

Сдвигая реакцию мочи в щелочную сторону, препараты уменьшают экскрецию слабых оснований (см. стр. 4).

Практически более значимой является способность ингибиторов карбоангидразы ингибировать карбоангидразу в других тканях. Во всех органах, помимо почек, процесс секреции бикарбоната (а вместе с ним натрия) идёт в обратном направлении (из крови в ткани): цилиарное тело глаза захватывает бикарбонат из крови; образование спинномозговой жидкости связано с секрецией бикарбоната в ликвор. Препараты снижают образование ликвора и понижают внутричерепное давление, что позволяет их принимать в лечении эпилепсии; они же уменьшают продукцию внутриглазной жидкости, что используют при лечении глаукомы.

Миалгии (мышечные боли) при приёме препаратов связаны с ацидозом (образованием в мышцах молочной кислоты), а слабость и сонливость - с их действием на ЦНС.

Препараты принимают 1 раз в сутки или через день вместе с содой для восполнения теряемых с мочой бикарбонатов.

К осмотическим диуретикам относят маннитол, мочевину и сорбитол.

Осмос – самопроизвольный переход воды через полупроницаемую мембрану от менее концентрированного водного раствора к более концентрированному. Внутривенное введение осмотических диуретиков приводит к извлечению воды из отёчных тканей и увеличению ОЦК. В результате увеличивается кровоток в клубочках почек, что сопровождается усилением клубочковой фильтрации. Т. к. препараты повышают ОЦК, то при АГ, ИБС и сердечной недостаточности их применение противопоказано. Они используются при токсическом отёке лёгких и мозга, отравлении кислотами (за счёт защелачивания мочи), глаукоме, отёке гортани, а также при гемолизе (разрушении) эритроцитов, т. к. препараты препятствуют выпадению гемоглобина в осадок в канальцах почек и тем самым предупреждают механическую закупорку канальцев. Если отёк мозга является следствием травмы черепа, воспаления ткани мозга или его оболочек, то осмотические диуретики не применяются, так как из-за нарушенной функции ГЭБ не создаётся разница осмотического давления в крови и спинномозговой жидкости. В случаях шока, ожога, сепсиса, перитонита, остеомиелита препараты улучшают выведение токсических веществ, способствуют повышению сниженного АД.

Наиболее часто применяют маннитол, другие препараты действуют слабее и кратковременно. Кроме того, мочевину опасно назначать больным с нарушенной функцией почек и/или печени. Препараты могут вызвать синдром рикошета (см. стр. 12).

4.1.2. Диуретики, действующие на всём протяжении петли Генле

(«петлевые» диуретики)

К этой группе ЛС относят фуросемид, этакриновую кислоту, буметанид, пиретанид и торасемид. Препараты стимулируют синтез простагландинов (PGE2 и PGI2) в эндотелии сосудов почек, которые расширяют эти сосуды, увеличивая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. За счёт прямой блокады сульфгидрильных групп ферментов в эпителии восходящей части петли Генле препараты угнетают процессы энергообразования, из-за чего снижается активная реабсорбция ионов натрия, хлора, магния и частично калия. Уменьшение уровня магния в крови приводит к снижению продукции паратгормонаоколощитовидной железой, что ведёт к торможению реабсорбции кальция. «Петлевые» диуретики также способны ингибировать карбоангидразу и электронейтральную помпу (электронейтральный насос). Данная помпа принимает участие в обмене органических и неорганических анионов (отрицательно заряженных ионов) на ионы натрия, калия и хлора в восходящей части петли Генле. Этакриновая кислота конкурирует с АДГ за рецепторы на эпителии собирательных трубочек почек (см. рис. 2).

В результате применения «петлевых» диуретиков с увеличением диуреза снижается ОЦК, понижается тонус сосудов (в основном вен), уменьшается преднагрузка на сердце. Кроме того, препараты повышают почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, вторично увеличивают выведение с мочой магния и кальция.

«Петлевые» диуретики нельзя назначать одновременно с ото - и нефротоксичными препаратами из-за усиления нежелательных реакций, а также с НПВС первого поколения из-за их фармакодинамического антагонизма.

Нежелательные эффекты:

●Ортостатические явления.

●Обезвоживание организма с ухудшением реологии крови и склонностью к тромбозу.

● Гипонатриемия(снижение уровня натрия в плазме крови менее 135 ммоль/л), которая может приводить к поражению ЦНС с развитием головной боли, головокружения, анорексии (потери аппетита), тошноты и рвоты, диареи, слабости, и с появлением характерного «вкуса медной пуговицы во рту». При уровне натрия менее 110 ммоль/л происходит набухание клеток, в том числе в ЦНС, что проявляется дезориентацией, сонливостью, психической «загруженностью», аритмией, миоклонусом (непроизвольными кратковременными мышечными сокращениями), судорогами и комой.

● Гипокалиемия, которая может сопровождаться усталостью, депрессией, безразличием к окружающему, слабостью, анорексией, запором, тошнотой и рвотой, парестезиями, судорогами икроножных мышц, полиурией, мышечной слабостью, рабдомиолизом (массивным цитолизом клеток крови), метаболическим алкалозом(избытком в организме оснований), аритмиями, повышением чувствительности к сердечным гликозидам.

● Гипомагнезимия (норма магния в плазме крови – 0,75 – 0,95 ммоль /л) и гипокальциемия (норма кальция – 2,39 – 3,0 ммоль/л). При их развитии возможны боли в сердце, судороги, аритмии, депрессии, нарушения со стороны свёртывающей системы крови, развитие уро- и холелитиаза (моче- и желчнокаменной болезни).

● Гипохлоремический алкалоз (норма хлора в плазме крови 95 – 110 ммоль/л). Его развитие может привести к печёночной коме.

● Гиперурикемия - нарушение препаратами секреции мочевой кислоты в просвет канальцев (диуретики конкурируют с мочевой кислотой за транспортные системы). При этом появляется опасность хронической нефропатии, артралгий (болей в суставах), ятрогенной подагры(заболевания из-за отложения соли мочевой кислоты преимущественно в суставах и почках).

● Глюкозурия (гликурия или гликозурия – появление, дословно, сахара в моче) возникает при концентрации глюкозы в крови выше 160 мг% (9 ммоль/л) и связана с тем, что «петлевые» диуретики подавляют секрецию инсулина.

● Фуросемид-зависимая почка– результат длительного применения «петлевых» диуретиков.

«Петлевые» диуретики эффективны при острой и хронической сердечной недостаточности (со второго ФК, когда есть задержка жидкости в организме), АГ и гипертонических кризах, их применяют при отёке лёгких и мозга любого генеза, при острой и хронической почечной недостаточности. Они оказывают мочегонный эффект при снижении клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин. Эти ЛС применяют при гиперкалиемии и гиперкальциемии, а также для форсированного диуреза в случае острых отравлений. Для лечения сердечной недостаточности и АГ используют препараты пролонгированного действия (пиретанид и торасемид). Т. к. препараты могут способствовать остеопорозу и вызывать обезвоживание организма, они противопоказаны пациентам старческого возраста.