I. Внеаудиторная самостоятельная работа студентов. 1. Цель самоподготовки.После самостоятельного изучения материала студент должен знать: пути поступления

1. Цель самоподготовки.После самостоятельного изучения материала студент должен знать: пути поступления, депонирование и выведение кальция, фосфатов и магния в организме, принципы гормональной регуляции их обмена, биохимические изменения в тканях и биологических жидкостях при метаболических нарушениях минерального обмена.

2. Рекомендуемая литература:

А) обязательная: Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы).

1. Клиническая биохимия /Под редакцией В.А. Ткачука. – 2-е изд., испр. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 512с.

2. Биохимия: Учебник /Под ред. Е.С. Северина. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. – 784с.

3. Справочник / под редакцией А.И. Карпищенко, С.-Петербург, Интермедика, 2001, 544 с.

Б) дополнительная:

1. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Терсенов О.А. Биохимические сдвиги и их оценка в диагностике патологических состояний. – М.: «Медицинская книга», 2002. – 320с.
2. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия / пер. с англ. – М.-СПб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский диалект», 1999. –368 с.
3. Цыганенко А.Я., Жуков В.И., Мясоедов В.В., Завгородний И.В. Клиническая биохимия (Учебное пособие для студентов медицинских вузов). – Москва. «Триада-Х». – 2002. – 504 с.

3. Задание для самоподготовки:

А) знать основные пути поступления минеральных веществ, их распределение в организме и выведение.

Б) изучить метаболические основы поддержания физиологических концентраций кальция и фосфатов в организме.

В) Патобиохимические состояния, сопровождающиеся нарушением обмена кальция магния и фосфатов.

Г) изучить материалы лекционного курса, основной и дополнительной литературы, уделив особое внимание следующим основным вопросам темы:

· особенности гормональной регуляции обмена кальция и фосфатов в организме, механизмы их обратной связи;

· иметь четкое представление о функциях элементов минерального обмена в метаболизме и поддержании гомеостаза организма;

· представлять патобиохимические процессы, происходящие при нарушениях обмена кальция, магния и фосфатов организме;

· знать способы диагностики избытка и недостатка минеральных элементов в клинических условиях.

4. Содержание практического занятия:

Кальций, фосфор и магний относятся к биогенным элементам, обладающим важными структурными, метаболическими и регуляторными функциями в организме. Рассмотрение особенностей гомеостаза данных элементов связано с наличием тесной вза­имосвязи между метаболизмом этих веществ.

Кальций является самым распространенным элементом в теле человека. Организм взрослого человека содержит приблизительно 25 000 ммоль (1 кг) кальция, из которых 99 % входят в состав скелета. В плазме кальций представлен тремя формами: 1) связанный с белками - 46% (в основном с альбумином - 80%); 2) в комплексе с фосфатом и цитра­том – 7%; 3) в виде свободных ионов – 47%. Физиологически активной формой является только последняя, и именно концентрация ионов кальция поддержива­ется механизмами гомеостаза.

Концентрация кальция в тканевых жидкостям обычно поддерживается в узких пределах с помо­щью контролирующей системы, в состав которой входят гормоны: паратиреоидный гормон (ПТГ), кальцитриол (1,25-дигидроксихолекаль-циферол), кальцитонин. Эти же гормоны регулируют концентра­цию неорганического фосфата в тканевых жидко­стях организма.

Паратиреоидный гормон — полипептид, состо­ящий из 84 аминокислот; синтезируется, как и большинство других гормонов, в виде более круп­ного предшественника, препроПТГ (115 аминокис­лот). Гормон секретируется околощитовидными железами в ответ на снижение концентрации ионов кальция в плазме. Гиперкальциемия подавляет секре­цию ПТГ, тогда как кальцитриол подав­ляет синтез гормона. Действие паратиреоидного гормона направлено на повышение содержания кальция и снижение содержания фосфата в плазме.

Кальцитриол образуется из витамина D при последовательном гидроксилировании в печени (25-гидроксилироваиие) и почках (1альфа-гидроксилирование). Гидроксилирование в печени не подчинено контролю по механизму обратной связи, тогда как в почке этот процесс строго регулируется. В кишечнике гормон стимулирует аб­сорбцию кальция и фосфатов, поступающих с пи­щей. В костях кальцитриол способствует ми­нерализации, главным образом непрямым путем, поддерживая концентрации кальция и фосфата во внеклеточной жидкости. Связывание кальцитриола остеобластами приводит к увеличению продукции щелочной фосфатазы и кальцийсвязывающего бел­ка (остеокальцина). В высоких концентрациях кальцитриол сти­мулирует резорбцию костной ткани остеокластами, результатом чего является поступление кальция и фосфатов во внеклеточную жидкость. В почках кальцитриол ингибирует свой собственный синтез.

Кальцитонин подавляет активность остео­кластов, однако физиологическое значение этого явления пока неизвестно. У больных с тотальной тиреоидэктомией не формируется клинический синдром, который можно было бы приписать недостаточностью кальцитонина. Помимо этого, гомеостаз кальция поддерживается у больных с медул­лярной карциномой щитовидной железы, опухоле­вые клетки которой секретируют большие количе­ства кальцитонина. В период беременности и лактации концентрация кальцитонина в плазме, так же как и кальцитриола, возрастает. Кальцитонин мо­жет блокировать действие кальцитриола на кост­ную ткань, приводя к увеличению поступления кальция из кишечника без его потери из кости. Кальцитонин обнаружен во многих других тка­нях, в частности в кишечнике и центральной нерв­ной системе, где он, видимо, выполняет роль нейротрансмиттера.

Гипокальциемия стимулирует секрецию ПТГ и таким образом уве­личивает продукцию кальцитриола. Возрастает поступление кальция и фосфата из кишечника и мо­билизация их из костей. Поскольку ПТГ оказывает фосфатурическое действие, избыток фосфатов экскретируется с мочой, но реабсорбция кальция в по­чечных канальцах повышается, часть мобилизованного кальция задерживается и концентрация его в плазме возрастает до нормальных значений.

При гипофосфатемии усиливается секреция только кальцитриола, но не ПТГ. Любое увеличение под действием кальцитриола концент­рации кальция в плазме подавляет секрецию ПТГ. При гипофосфатемии стимулируется абсорбция кальция и фосфата в кишечнике. Кальцитриол по сравнению с ПТГ дает гораздо меньший эффект на почечную реабсорбцию кальция, поэтому, при от­сутствии ПТГ, избыток поступившего из кишечника кальция выводится с мочой. Результатом дан­ных процессов является восстановление нормаль­ной концентрации фосфата в плазме, независимо от концентрации кальция.

Гипокальциемия может встречаться при:

• Гипопаратиреоидизме (идиопатический, после хирургического вмешательства на шее или в результате дефицита магния).

• Дефиците витамина D (может быть связан с мальабсорбцией, с неадекватным питанием и недостаточной инсоляцией).

• Заболеваниях почек (поврежденные почки снижают синтез 1,25-дигидроксихолекальциферола). Увеличенная гиперпродук­ция паратгормона в ответ на гипокальциемию при отсутствии лечения может приводить к заболеваниям костей.

• Псевдогипопаратиреоидизме (паратгормон секретируется, но имеет место недостаточность тканевых рецепторов-мишеней для ответа на гормон).

• Редко наблюдается при малигнизации, остром рабдомиолизе, остром панкреатите или последствиях пересадки костного мозга.

Гиперкальциемия встречается при:

· Первичном гиперпаратиреоидизме, который чаще всего связан с простой паратиреоидной аденомой, секретирующей паратгормон независимо от механизма обратного контроля уровня кальция в плазме.

· Малигнизации (некоторые опухоли секретируют паратгормонподобный белок).

· Неадекватной дозировке витамина D или его метаболитов, например при лечении гипопаратиреоидизма или почечных за­болеваний.

· Гранулематозных заболеваниях (саркоидоз или ту­беркулез) или определенных опухолях (лимфома), синтезирующих 1,25-дигидроксихолекальциферол.

· Тиреотоксикозе очень часто приводит к усилению обменных процессов в костной ткани и гиперкальциемии.

· Лечении диуретиками: обычно наблюдается умеренная гиперкальциемия.

· Иммобилизации: особенно у молодых людей и пациентов с бо­лезнью Пэджета,

· Длительном вторичном гиперпаратиреоидизме (может наблюдаться секреция паратгормона, который ста­новится независимым от механизмов контроля за кальцием). Эта ситуация носит название третичный гиперпаратиреоидизм.

· Кальциевой терапии. При оперативных вмешательствах на сер­дце пациенты часто получают кальцийсодержащие растворы, что может сопровождаться преходящей гиперкальциемией.

· Диуретической фазе острой почечной недостаточности или выздоровление при тяжелом рабдомиолизе.

· Молочно-щелочном синдроме (комбинация увеличенного поступления кальция вместе с бикарбонатами могут вызывать тяжелую гиперкальциемию, но такое состояние разви­вается очень редко).

Общее содержание фосфатов в организме у взрослого человека составляет около 25 000 ммоль. Почти 80% от этого количества нахо­дятся в костях, 15% — во внутриклеточной жидкости и 0,1 % — во вне­клеточной жидкости. Функции фосфатов заключаются в поддержании структуры кле­точных мембран, участии в энергетическом обмене, регуляции актив­ности ферментов, транспорте кислорода и связывании Н⁺. Фосфаты являются наиболее представительными анионами внутри клеток, где их концентрация достигает 100 ммоль/л. Большинство внутриклеточных фосфатов ковалентно связаны с липидами и белками.

Изменения в фосфатном пуле сопровождают отложение и резорб­цию кальция в костной ткани. Контроль внеклеточной концентрации фосфатов осуществляется почками, где канальцевая реабсорбция подавляется паратгормоном. Фосфаты, не реабсорбируемые в почеч­ных канальцах, действуют как важный буфер мочи.

Устойчивая гиперфосфатемия может быть результатом отложе­ния фосфата кальция в мягких тканях. Причины высокого уровня фос­фатов в сыворотке включают:

• Почечную недостаточность. Нарушается экскреция фосфа­тов, что является частой причиной гиперфосфатемии.

• Гипопаратиреоидизм. Низкий уровень циркулирующего паратгормона снижает экскрецию фосфатов почками, что сопро­вождается высоким уровнем фосфатов сыворотки.

• Гемолиз. Может происходить у пациентов внутрисосудисто или быть следствием нарушения подготовки образцов.

• Псевдогипопаратиреоидизм. Состояние связано с наличи­ем тканей, резистентных к паратгормону.

Тяжелая гипофосфатемия (< 0,3 ммоль/л) является редким состо­янием, вызывающим мышечную слабость, что может приводить к ды­хательной недостаточности. Симптомы нарушения требуют немед­ленного внутривенного введения фосфатов. Более частым состояни­ем является умеренная гипофосфатемия.

К причинам понижения уровня сывороточных фосфатов отно­сятся:

• Гиперпаратиреоидизм. Результатом повышенного уровня паратгормона является снижение экскреции фосфатов почка­ми, что сопровождается низкой концентрацией фосфатов в сы­воротке.

• Врожденные дефекты канальцевой реабсорбции фосфатов, при которых фосфат теряется организмом.

• Прием неабсорбируемых антацидов (например гидроокиси алюминия). Эти вещества предотвращают всасывание фосфата.

• Лечение диабетического кетоацидоза. Эффект инсулина заключается в перемещении глюкозы в клетки, что приводит к Подобному же перемещению фосфатов, лежащему в основе гипофосфатемии.

• Тяжелый пищевой дефицит. Гипофосфатемия часто регист­рируется у голодающих пациентов.

• Онкогенная гипофосфатемия. Эта редкая форма тяжелой гипофосфатемии, вызывается опухолями.

Хотя биологическое значение ионов магния (Mg²⁺) хорошо изуче­но, роль этого катиона в клинической медицине периодически пере­сматривается. Ионы магния — это вторые по представительности внутриклеточные катионы после калия. Около 300 ферментных систем являются магний-активируемыми, поэтому многие внутриклеточные процессы зависят от наличия ионов магния. К ним относятся гликолиз, окислительный метаболизм, транс­мембранный перенос калия и кальция и другие процессы.

Также как и внутриклеточные процессы, электрические свой­ства клеточных мембран зависят от изменений внеклеточной кон­центрации магния, Любые заключения по оценке гомеостаза маг­ния должны даваться с учетом взаимодействия между ионамиMg²⁺,К⁺ и Са²⁺.

Магний оказывает влияние на секрецию паратгормона паращитовидными железами, и тяжелая гипомагниемия может вызывать гипопаратиреоидизм. Так как магний является составной частью хлорофилла, к важным пищевым источникам этого иона относятся зеленые растения, также как хлеб и мясо животных. Среднесуточное поступление магния должно составлять около 15 ммоль. Детям, беременным и кормящим женщинам требуются большие количества магния. Около 30% пищевого магния всасыва­ется из тонкого кишечника и распределяется во всех метаболически активных тканях

Так как магний представлен в большинстве потребляемых продук­тов, низкое поступление магния обычно связано с общей недостаточ­ностью питания. Симптомы магниевой недостаточности могут быть следствием:

• недостаточности питания, связанного с кишечной мальабсорбцией, тяжелой рвотой, диареей и другими причинами кишеч­ных нарушений;

• осмотического диуреза (например при сахарном диабете);

• длительного применения диуретиков, особенно при недостат­ке питания;

• терапии цитотоксическими препаратами, угнетающими канальцевую реабсорбцию магния;

• следствием хирургического вмешательства

• лечения иммунодепрессантами, циклоспорином.