Производные платины.

Препараты цисплатин и карбоплатин исполь­зуются при лечении многих опухолей в комбинациях первой линии.

Цисплатин - высоко активный, но токсичный препарат. Кроме угнете­ния миэлопоэза и токсического воздействия на пищеварительный тракт, ха­рактеризуется нефро-, ото- и нейротоксичностью.

Карбоплатин действует мягче, легче переносится больными. Производное платины нового поколения - оксалиплатин хорошо переносится, нефро- и ототоксичностью не облада­ет, но отличается от цисплатина спектром активности.

Производные нитрозомочевиныиспользуются при меланоме (кармустин, ломустин, араноза, мюстофоран), раке поджелудочной железы (стрептозотоцин), лимфомах, раке легкого и др.

Препараты этой группы растворимы в липидах, поэтому проникают через гематоэнцефалический барьер и применяются при опухолях ЦНС и метаста­зах в головной мозг (мюстофоран, нидран). Характеризуются отсроченным токсическим влиянием на гемопоэз, наступающим через 6-8 недель после ле­чения. Поэтому контроль за показателями крови должен осуществляться на протяжении не менее двух месяцев после окончания лечения.

Антиметаболитыпредставляют собой вещества, сходные по химиче­ской структуре с естественными продуктами внутриклеточного обмена (ме­таболитами). Антиметаболиты ингибируют или прекращают физиологиче­ские реакции с участием метаболитов. Нарушают синтез пуринов, пиримиди­на, тимидиновой кислоты и др.

В клинике широко используются давно известные препараты метотрексат, 5-фторурацил, фторафур, меркаптопурин. Из новых препаратов пер­спективны гемцитабин, UFT, капецитабин, томудекс и др.

Противоопухолевые антибиотики.Представляют собой продукты жизнедеятельности различных грибов. Из пятнадцати разрешенных к приме­нению антибиотиков часто используются доксорубицин, эпирубицин, митомицин С, блеомицин, дактиномицин, митоксантрон.

Для справки

Антибиотики подавляют синтез нуклеиновых кислот, действуя на уровне матрицы ДНК. Образуют с ДНК комплексы, препятствующие действию ферментов.

Наиболее широкое применение находит антрациклиновый антибиотик доксорубицин (адриамицин). Он применяется при большинстве злокачест­венных новообразований, в том числе при раке молочной железы, легкого, пищевода, печени, щитовидной железы, опухолях мочевыводящей и женской половой системы, костных и мягкотканных саркомах, гемобластозах.

Наряду с токсическим воздействием на гемопоэз и желудочно-кишечный тракт ха­рактеризуется свойственной антрациклиновым антибиотикам кардиотоксичностью. При попадании под кожу вызывает некрозы.

• Препараты растительного происхожденияполучены из барвинка розового (винбластин, винкристин, навелъбин и виндезин), безвременника {колхамин), подофиллотоксина (этопозид), произрастающего в Китае кустар­ника Camtotheca {иринотекан и топотекан), коры тихоокеанского (таксол) и европейского {таксотер) тиса.

Препараты этой группы на протяжении многих лет интенсивно изучают­ся. Используются в качестве препаратов первой и последующих линий при многих опухолях.

Наибольший интерес в настоящее время вызывают таксаны. Оба препа­рата - таксол и таксотер блокируют процесс деления клеток, задерживая его в фазах премитоза и митоза. Применяются при раке молочной железы, яичников, немелкоклеточном раке легкого, опухолях головы и шеи.

Для справки

Паклитаксел (таксол) — первый препарат из группы таксанов. Вызывает по­лимеризацию тубулина, стимулируя тем самым сборку дефектных микротрубочек и задерживая фазы премитоза и митоза. Наиболее эффективен при раке молоч­ной железы, яичников и немелкоклеточном раке легкого, при которых использует­ся в качестве препаратов 1-ой и 2-ой линий лечения. Основным видом токсично­сти является лейкопения. Возможны тяжелые реакции гиперчувствительности с приливом крови к лицу, одышкой, зудом. В связи с этим перед введением необхо­дима премедикация кортикостероидами, циметидином и др.

Для справки

Доцетаксел (таксотер) по механизму действия идентичен таксолу. Показан при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, эффективен при раке яичника, желудка, злокачественных опухолях головы и шеи. Побочные реакции: нейтропения, умеренно выраженные тошнота, рвота, стоматит. Возможна гипер­чувствительность, поэтому необходима премедикация глюкокортикоидами.

Химиопрепараты и клеточный цикл.В зависимости от механизма дей­ствия химиопрепараты оказывают неодинаковое по выраженности влияние на клетки, находящиеся в различных фазах митотического цикла.

Препараты, оказывающие влияние на клетки в определенной фазе кле­точного цикла называют фазоспецифичными, однако действие многих не ограничивается одной фазой. Свойство препаратов воздействовать на клетки, находящиеся в определенных фазах клеточного цикла учитывают при подбо­ре комбинаций лекарств и при сочетании химиотерапии с лучевым лечением.

Новые направления.В последние годы на базе представлений о молеку­лярных механизмах канцерогенеза создаются химиопрепараты новых поко­лений, целенаправленно ликвидирующие определенные молекулярные по­вреждения в клетках. Такие препараты получили название таргетных (от англ.: target — цель, мишень). На разных этапах изучения находятся более 300 новых лекарств. Некоторые из них уже используются в клинике, другие про­ходят предклинические и клинические испытания.

Для справки

Разработка новых препаратов — продолжительный многоэтапный процесс. Он занимает 10-12 лет и проводится по строгой схеме в 3 фазы.

В третьей фазе по единой методике проводят многоцентровые исследования. Результаты сравнивают с эффективностью лечения контрольной группы больных по оптимальной из известных схем. Исследования проводят строго на доброволь­ной основе в компетентных медицинских учреждениях. Список их в России утвер­ждает МЗ РФ. Порядок исследования и контроль за его проведением в исследова­тельских учреждениях регламентируют комитеты по этике.

На пролиферацию опухолевых клеток стимулирующее влияние оказыва­ют факторы роста, продуцируемые организмом больного. Созданы препара­ты, способные блокировать клеточные рецепторы, препятствуя их связыва­нию с факторами роста. К таким препаратам относится сурамин, эффектив­ный при раке предстательной железы и яичников.

В функционировании рецепторов важную роль играет фермент тирозинкиназа С. Проходят клинические испытания химические соединения, ингибирующие действие этого фермента. Одно из них — гливек (иматиниб), ингибирующий фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, утвержден для лечения хрониче­ского миелолейкоза в качестве препарата второй линии. Иматиниб также ока­зался высоко эффективным при стромальных опухолях (один из вариантов лейомиосарком) желудочно-кишечного тракта.

Исследования ведутся и в других направлениях. Созданы препараты, пре­рывающие передачу сигналов от тирозинкиназных рецепторов в ядро клетки, блокирующие синтез белков онкогенами, подавляющие ангиогенез в опухо­ли, заменяющие поврежденные супрессорные гены, в том числе ген р53.

• Весьма перспективным направлением может оказаться клиническое использование противоопухолевых препаратов в сверхмалых дозах (в мил­лионы раз меньше терапевтических).

Парадоксальный факт лечебного воздействия сверхмалых доз лекарст­венных препаратов в эксперименте обнаружен в Институте биохимической физики РАН в 1983 г. и подтвержден в других исследовательских учрежде­ниях. Выяснилось, что у подопытных животных сверхмалые дозы доксору-бицина обладают противоопухолевой активностью близкой к активности те­рапевтической дозы. При повышении дозы активность препарата исчезает и появляется вновь при применении терапевтических доз.

Подтверждение указанной закономерности в клинике приведет к резкому снижению стоимости лекарств и может коренным образом изменить систему лечения онкологических больных.