ВОЗРАСТНАЯДИНАМИКА ГЕНОТИП-СРЕДОВЫХ СООТНОШЕНИЙ В ВЫЗВАННЫХ И СОБЫТИЙНО-СВЯЗАННЫХ ПОТЕНЦИАЛАХ

Работ, в которых исследуется возрастная динамика соотношений генотипа и среды в изменчивости вызванных потенциалов, — единицы. Между тем они очень перспективны, поскольку (по современным пред­ставлениям) возрастные особенности таких реакций непосредственно отражают созревание физиологических механизмов сенсорных и пер­цептивных процессов. Изучая соотношение генетических и средовых де­терминант вызванных потенциалов в онтогенезе, исследователи могут косвенно судить о том, какое влияние оказывает генотип на возрастное формирование физиологических механизмов различных психических процессов.

Как показывают первые исследования, вклад генотипа в измен­чивость ВП в разные возрастные периоды может оказаться разным. Об этом свидетельствует изучение зрительных ВП у близнецов младшего школьного возраста и подростков [107]. Проводилось сравнение гено-тип-средовых соотношений в изменчивости параметров ВП на зри­тельные стимулы у близнецов трех возрастных групп: 8-9, 10-12 и 18-25 лет. (Описание стимулов и условий регистрации ВП см. гл. XIV, рис. 14.4.) Основная задача заключалась в сопоставлении относитель­ной роли факторов генотипа в изменчивости параметров ВП в каждой из возрастных групп. В табл. 18.4 приводится процент от общего числа показателей ВП (амплитуд и латентностей всех компонентов во всех отведениях, взятых вместе), для которых корреляции внутрипарного сходства МЗ близнецов статистически достоверно превосходили такие же корреляции ДЗ близнецов. Говоря другими словами, это процент показателей, в изменчивости которых проявляется действие генотипа и по которым можно судить об относительной роли наследственности и среды в изменчивости параметров ВП в целом.

Из табл. 18.4 следует, что количество генетически обусловленных показателей ВП с возрастом меняется: влияние генотипа минимально у детей 8-9 лет, значительно увеличивается при переходе к подрост-

Таблица 18.4.

Число генетически обусловленных показателей ВП (в %) в разных возрастныхгруппах

ковому возрасту и несколько снижается у взрослых. Таким образом, наблюдается тенденция к более отчетливому проявлению влияний генотипа у подростков и взрослых по сравнению с младшим школь­ным возрастом. Отчасти это может быть связано со снижением внут-рииндивидуальной вариативности ВП в онтогенезе и повышением ретестовой надежности ВП. Однако больше всего генетически обус­ловленных показателей приходится на подростковый возраст, когда изменяется гормональный статус и повышается активность подкор­ковых структур [143]. По некоторым данным, на фоне повышенной активации генетическая обусловленность ВП проявляется с большей силой (см. гл. XIV).

Для того чтобы установить меру общности генетических влияний, обнаруженных в изменчивости параметров ВП на разных этапах онто­генеза, необходимо оценить генетическую преемственность с помо­щью межвозрастных генетических корреляций, получаемых на основе лонгитюдного исследования близнецов. Такая процедура была осуще­ствлена для двух младших возрастных групп, поскольку 18 пар МЗ близнецов были обследованы дважды со средним интервалом в три года. По данным этих исследований были вычислены генетические корреляции, позволившие оценить меру общности генетических вли­яний, определяющих индивидуальные особенности параметров ВП в младшей и средней возрастных группах.

Анализ генетических корреляций параметров ВП всех зон говорит об относительной независимости генетических влияний в изменчиво­сти ВП младшей и средней групп. В подавляющем большинстве случа­ев генетические корреляции оказались невысокими: из всей их сово­купности только 34% превысили уровень 0,3.

По-видимому, в возрастном интервале от 8 до 11 лет происходят значительные изменения в генетическом контроле систем и механиз­мов, обеспечивающих сенсорный анализ и восприятие простых зри­тельных стимулов. Для подавляющего большинства показателей ВП генетическая общность не превышает 30%. Это значит, что генные системы, определяющие индивидуальные особенности зрительных ВП, при переходе к подростковому возрасту становятся иными. Учитывая, что в данном возрасте резко увеличивается число генетически обус­ловленных показателей ВП, можно высказать такое предположение: основой для этого служит включение новых генов, которое происхо­дит в период полового созревания.

Итак, судя по приведенным фактам, для большинства показате­лей зрительных ВП вклад генотипа в обеспечение преемственности индивидуального развития в период полового созревания сравнитель­но невысок. ВП, возникающие в ответ на стимулы других модальнос­тей, с этой точки зрения не исследовались.

О вкладе наследственных факторов в изменчивость эндогенных компонентов ССП в детском возрасте известно немного. В исследова-

нии К. Ван Баал и Д. Бумсма [430] изучались параметры компонента Р3 у 164 пар МЗ и ДЗ близнецов в возрасте 5 и 7 лет. Использовался вари­ант эксперимента с разновероятным предъявлением зрительных сти­мулов (oddball paradigm). ВП регистрировались на два типа штриховых рисунков: 100 изображений собаки (несигнальные) и 25 изображений кошки (сигнальные). Испытуемые должны были про себя считать чис­ло сигнальных стимулов, которые предъявлялись в псевдослучайном порядке. Амплитуды и латентные периоды компонента Р3 оценивались в отведениях С₃, С₄, С_Z и Р₃, Р₄, РZ. В обоих возрастах процедура прове­дения эксперимента была идентичной.

При сопоставлении амплитуд и латентностей ССП на сигнальные и несигнальные стимулы в той и другой возрастной группе были вы­явлены следующие эффекты: 1) влияние возраста, которое прояви­лось в уменьшении амплитуды и сокращении латентности Р3 в 7 лет по сравнению с 5 годами; 2) влияние типа стимула — амплитуды Р3 были больше, а латентности — длиннее в ответах на целевые (сигналь­ные) стимулы; 3) влияние области регистрации ответа: наибольшая амплитуда Р3 была в теменной области — точке РZ, наиболее длинные латентные периоды были зафиксированы в центральных областях. По­ловых различий для средней амплитуды и латентности не обнаружено.

Методом подбора моделей был установлен значительный генети­ческий вклад в изменчивость амплитуд и латентностей Р3. Значитель­ная часть межиндивидуальной вариативности латентных периодов Р3. имеет генетическую природу: наследуемость составляла от 13 до 78% в 5 лет и от 36 до 99% в 7 лет. Наследуемость амплитуд в ответах на сигнальные стимулы была низкой — от 0 до 19%, однако в ответах на несигнальные стимулы она существенно повышалась (36-86%). Пос­леднее было характерно для обоих возрастных групп. Генетические корреляции показали, что в большинстве зон регистрации один и тот же набор генов влияет на изменчивость амплитуд и латентностей Р3. Только в двух областях (СZ и Р3) в 7 лет были обнаружены влияния дополнительного генетического фактора, общего для латентных пе­риодов Р3, на сигнальные и несигнальные стимулы. Авторы считают, что стабильные индивидуальные различия в латентных периодах и амплитуде компонента Р3 в ответах мозга на несигнальные стимулы генетически детерминированы и влияния генотипа устанавливают­ся, главным образом, в 5 лет.

Взаимосвязи генетических эффектов в двух возрастах, которые характеризует генетическая корреляция, могут быть очень сложными и многократно опосредованными. Анализируя возможную природу межвозрастных генетических корреляций, Р. Пломин [355] подчерки­вает, что даже в тех случаях, когда генетическая корреляция равна 1,0, это необязательно означает, что одни и те же гены транскриби­руются в двух возрастах. Некоторые гены могут прекратить транскрип­цию во втором возрасте, но последствия их активности (в виде сло-

жившихся различий в нервных сетях) могут вносить свой вклад в ге­нетическую корреляцию. И напротив, в случае, если генетическая кор­реляция между двумя точками в онтогенезе равна нулю, активно транс­крибируемые гены, которые действуют на признак в первом возрас­те, могут продолжать транскрипцию и во втором возрасте, однако продукты активности этих генов могут иметь уже другие последствия или отдаленные эффекты,

ПОТЕНЦИАЛЫ МОЗГА, СВЯЗАННЫЕ СДВИЖЕНИЕМ (ПМСД)

Наследуемость этих потенциалов мозга также может изменяться в ходе онтогенеза [124]. По результатам обследования 45 пар МЗ и 34 пар ДЗ близнецов 8-13 лет, выполнявших простое произвольное движе­ние (нажатие на кнопку), Е.В. Орехова выявила некоторую специфику наследуемости параметров ПМСД у детей по сравнению со взрослыми.

В табл. 18,5 приведены коэффициенты наследуемости амплитудных параметров ПМСД у детей и взрослых. Сравнение показателей насле­дуемости говорит о том, что у детей генетические влияния имеют топографию, отличную от взрослых. Иначе говоря, максимум генети­ческих влияний в изменчивости параметров ПМСД у детей и взрос­лых отмечается в разных зонах коры. Так, у детей влияние генотипа на индивидуальные особенности потенциала готовности обнаруживает­ся только в правом лобном отведении F4; у взрослых же оно сильнее

Таблица 18.5

Сопоставление оценок наследуемости параметров ПМСДу детей 8-13 лет иу взрослых [124]

Примечание, Прочерки означают, что коэффициенты внутриклассовой корреля­ции МЗ и ДЗ близнецов не анализировались, поскольку средние значения призна­ков различались в выборках МЗ и ДЗ близнецов. ПГ у детей измерялся как средняя амплитуда потенциала на интервале 260-0 мс до движения, у взрослых — как амплитуда потенциала за 100 мс до движения.

выражено в области представительства правой руки — в центральной зоне противоположного полушария (С3) [104]. Это свидетельствует о том, что с возрастом увеличивается роль генотипа в изменчивости амп­литуды потенциала готовности проекционной двигательной области.

Приведенные данные позволяют предположить, что по мере созре­вания механизмов произвольной регуляции движения доля генетичес­кой составляющей в изменчивости нейрофизиологических процессов, обеспечивающих планирование и подготовку движения, возрастает,

* * *

Онтогенетические изменения в эффектах действия генетических факторов, механизм которых пока еще неясен, приводят к тому, что межиндивидуальная изменчивость фенотипически одного и того же биоэлектрического признака в разные возрастные периоды может иметь разные детерминанты. Эти явления изучены еще очень мало, но есть данные, свидетельствующие о том, что параметры ЭЭГ (суммарные энергии, частоты и спектральные мощности ритмических составляю­щих, когерентность) на разных стадиях онтогенеза в различной сте­пени обусловлены генотипом. То же самое справедливо и для зритель­ных ВП, эндогенных компонентов ССП, а также потенциалов мозга, связанных с движением. Наряду с возрастными различиями в насле­дуемости упомянутых биоэлектрических признаков получены немно­гочисленные, но достаточно убедительные факты, говорящие о нали­чии генетически обусловленной межвозрастной преемственности в их формировании, пока на относительно небольших участках индивиду­ального развития.

Глава XIX

ПСИХОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПСИХИЧЕСКОГО ДИЗОНТОГЕНЕЗА

На всем протяжении существования психогенетики как науки ис­следователи проявляли особый интерес к природе так называемых неадаптивных форм развития (дизонтогенеза*). Спектр исследуемых

* «Дизонтогенез» здесь употребляется как собирательное понятие, обоз­начающее все типы девиантных (отклоняющихся) форм детского развития. Если онтогенезом называется индивидуальное развитие особи, проходящее в преде­лах ее половых, возрастных и культурно-социальных норм, то дизонтогенезом называется индивидуальное развитие, выходящее за пределы «норм разви­тия» [см. 110].

выражено в области представительства правой руки — в центральной зоне противоположного полушария (С3) [104]. Это свидетельствует о том, что с возрастом увеличивается роль генотипа в изменчивости амп­литуды потенциала готовности проекционной двигательной области.

Приведенные данные позволяют предположить, что по мере созре­вания механизмов произвольной регуляции движения доля генетичес­кой составляющей в изменчивости нейрофизиологических процессов, обеспечивающих планирование и подготовку движения, возрастает,

* * *

Онтогенетические изменения в эффектах действия генетических факторов, механизм которых пока еще неясен, приводят к тому, что межиндивидуальная изменчивость фенотипически одного и того же биоэлектрического признака в разные возрастные периоды может иметь разные детерминанты. Эти явления изучены еще очень мало, но есть данные, свидетельствующие о том, что параметры ЭЭГ (суммарные энергии, частоты и спектральные мощности ритмических составляю­щих, когерентность) на разных стадиях онтогенеза в различной сте­пени обусловлены генотипом. То же самое справедливо и для зритель­ных ВП, эндогенных компонентов ССП, а также потенциалов мозга, связанных с движением. Наряду с возрастными различиями в насле­дуемости упомянутых биоэлектрических признаков получены немно­гочисленные, но достаточно убедительные факты, говорящие о нали­чии генетически обусловленной межвозрастной преемственности в их формировании, пока на относительно небольших участках индивиду­ального развития.

Глава XIX

ПСИХОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПСИХИЧЕСКОГО ДИЗОНТОГЕНЕЗА

На всем протяжении существования психогенетики как науки ис­следователи проявляли особый интерес к природе так называемых неадаптивных форм развития (дизонтогенеза*). Спектр исследуемых

* «Дизонтогенез» здесь употребляется как собирательное понятие, обоз­начающее все типы девиантных (отклоняющихся) форм детского развития. Если онтогенезом называется индивидуальное развитие особи, проходящее в преде­лах ее половых, возрастных и культурно-социальных норм, то дизонтогенезом называется индивидуальное развитие, выходящее за пределы «норм разви­тия» [см. 110].

фенотипов простирался от тяжелых, редко встречающихся расстройств (например, аутизм и детская шизофрения) до часто встречающихся типов поведения, незначительно отклоняющихся от нормы (напри­мер, специфическая неспособность к математике).

Современная статистика, собранная Всемирной Организацией Здоровья (ВОЗ), свидетельствует о том, что каждый десятый ребе­нок, проживающий в развитых странах, подвержен риску девиантно-го модуса развития по крайней мере в какой-то одной из его форм (криминогенное поведение, эпизоды депрессии или тревожности, неадекватность умственного, интеллектуального или эмоционального развития). Эта цифра выглядит достаточно серьезно: около 10% детей, проживающих в развитых странах, страдают или будут страдать ка­кой-то патологией психического развития. Очевидно, что понимание этиологии этих отклонений от нормальной линии развития является одной из важнейших научных задач, имеющих огромное значение для практики [см., напр.: 48, 49].

За последние 10—15 лет было проведено достаточно большое ко­личество исследований, в ходе которых изучалась генетика разных форм отклонений от нормального развития в детском возрасте. Повы­шенный интерес к вопросам дизонтогенеза возник не случайно. Он объясняется следующими обстоятельствами. Во-первых, к этому вре­мени было накоплено большое количество информации о том, что генетические факторы влияют — по крайней мере в некоторой степе­ни — на развитие психических заболеваний как во взрослом, так и в детском возрасте. Это позволило предположить, что генотип играет существенную роль и в формировании более мягких отклонении от нормальной траектории развития. Во-вторых, в течение этих лет про­изошел настоящий прорыв в разработке методов описания и оценки детских фенотипов, развивающихся в результате различных форм диз­онтогенеза [см., напр.: 110]. Наличие надежных и валидных методик диагностики таких фенотипов впервые сделало возможным проведе­ние генетических исследований, основным требованием которых яв­ляется точная оценка фенотипа. В-третьих, последние годы развития молекулярной генетики полностью изменили схемы, прежде рутинно использовавшиеся в психогенетических исследованиях. Возможность использования генетических маркёров, их доступность и простота в обращении дали исследователям реальный шанс детально изучать меха­низмы генетических влияний. И наконец, рост интереса к исследова­нию генетических аспектов разных форм дизонтогенеза есть закономер­ный результат общего повышения внимания к проблемам детства.

Данная глава состоит из трех частей. Каждая из них посвящена анализу определенного фенотипа, являющегося одной из форм детс­кого девиантного развития, которые в американском психиатричес­ком диагностическом руководстве DSM-IV (Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders) объединены в раздел, озаглавленный

«Психические расстройства, первая манифестация которых наблю­дается в младенчестве, детском или подростковом возрасте». Это ру­ководство мы используем здесь в связи с тем, что в подавляющем большинстве работ, посвященных этиологии детских психических рас­стройств, диагноз поставлен в соответствии именно с ним. Кроме того, это позволяет сохранить единые основания и для классификации ана­лизируемых расстройств. Следует заметить, однако, что DSM-IV — не единственное руководство для установления диагнозов и, более того, в отечественной литературе оно используется редко.

Мы проанализируем чрезвычайно разные варианты отклонений, которые, тем не менее, имеют нечто общее; все три фенотипа пред­ставляют собой отклонения от нормальной траектории развития, и, согласно результатам многих психогенетических исследований, в эти­ологии каждого из них существенная роль принадлежит генотипу. В остальном (в сложности клинической картины, частоте встречае­мости и т.п.) эти фенотипы различны. Основным критерием в выборе для анализа именно их было то, что в совокупности они покрывают спектр от крайне серьезной и редкой формы дизонтогенеза — аутизма до часто встречающегося отклонения, которое можно найти в каждой школе — специфической неспособности к обучению. Между ними помещается состояние, пограничное между клиникой и нормой, — синдром дефицита внимания и гиперактивности.

АУТИЗМ

Аутизм (его называют по-разному: синдром инфантильного аутиз­ма, детское заболевание аутизма, синдром Каннэра, ранний инфан­тильный аутизм, ранний детский аутизм [см.: 122]). Как клиническое состояние был впервые описан Л. Каннэром в 1943 г. на примере 11 де­тей, отличавшихся, по его характеристике, врожденным недостатком интереса к людям и повышенным интересом к необычным неодушев­ленным предметам. Тот факт, что при описании этих детей Каннэр использовал термин аутизм (прежде употреблявшийся при описании крайней эгоцентричности и отчужденности мышления шизофрени­ков), привел к формированию ошибочных представлений о связан­ности шизофрении и аутизма (А): считалось, что последствиями дет­ского А являются тяжелые формы психиатрических заболеваний во взрослом возрасте, чаще всего — шизофрения. Однако за последние два десятилетия накоплено большое количество экспериментального материала, свидетельствующего об этиологической самостоятельнос­ти детского А, в развитии которого особо значимая роль принадлежит нейробиологическим факторам. Согласно современным международ-

* МКБ — Международная классификация болезней.

ным нозологическим классификациям (МКБ*-10 и DSM-IV), А отно­сится к устойчивым синдромам нарушения психического развития.

Первые проявления А наблюдаются вскоре после рождения или в течение первых 5 лет жизни. Его основными признаками являются:

□ нарушение социального развития (отсутствие интереса к соци­альным контактам с родителями или другими взрослыми, от­сутствие или недоразвитие комплекса оживления, первых улы­бок, эмоциональной привязанности);

□ отсутствие или недоразвитие речи (неспособность ребенка упот­реблять язык как средство общения, развитие эхолалий, не­эмоциональность речи и недоразвитие интенциональности речи);

□ необычные реакции на среду (выраженное стремление к оди­ночеству, бесцельность поведения, повторяющийся характер движений, неспособность к ролевым играм, фиксация на од­ном аспекте предмета);

□ стереотипность в поведении (стремление сохранить постоянные, привычные условия жизни и сопротивление малейшим измене­ниям в окружающей обстановке или жизненном порядке),

Очень небольшое количество больных А способно к проявлению отдельных исключительных способностей (например, к рисованию и математическим вычислениям). Однако спектр таких способностей достаточно узок, и они не компенсируют общий низкий уровень раз­вития интеллекта и адаптации к среде,

Частота встречаемости А составляет примерно 0,02%, причем сре­ди мужчин А встречается в 4—5 раз чаще, чем среди женщин. А встре­чается в разных культурах, среди представителей разных социальных классов и разного уровня IQ. Около 80% больных А обнаруживают также умственную отсталость разной степени. Примерно 2% взрос­лых, больных А, способны к независимому существованию, 33% — к элементарным формам самообслуживания, 65% нуждаются в посто­янной помощи и поддержке. Коррекция синдрома А возможна, но для благоприятного прогноза решающими являются ранняя диагностика и систематическое, целенаправленное вмешательство.

Этиология А неизвестна. Ранние теории патогенеза А ссылались на возможные влияния средовых факторов (например, неблагоприятные родительско-детские отношения, дисфункциональные семьи), но современные лонгитюдные исследования не подтверждают эти гипо­тезы, а указывают на часто встречающиеся нарушения функциониро­вания ЦНС (устойчивость примитивных рефлексов, задержку в уста­новлении полушарной доминантности, отклонения в ЭЭГ и компью­терных оценках мозговой активности). Однако специфические дефекты, ассоциирующиеся с А, еще не выделены. Как группа больные А отлича­ются высоким уровнем серотонина (нейротрансмиттера) в перифери-

26-1432 401

ческих отделах мозга. Генетические исследования А свидетельствуют о высокой конкордантности сиблингов, особенно — близнецов.

Конкордантность. При работе с дихотомическими признаками оцен­кой сходства является конкордантность — статистический показатель, гово­рящий о том, какой процент членов семьи пробанда страдает исследуемым расстройством. Существует два типа конкордантности — парная и пробанд-ная. Парная конкордантность должна подсчитываться в том случае, если только один член изучаемой пары родственников может рассматриваться как пробанд. Если же оба члена родственной пары (например, оба близне­ца) могут считаться пробандами, то должна подсчитываться пробандная кон­кордантность,

Приведем пример. Представим, что мы работаем с выборкой из 100 пар МЗ близнецов, причем в каждой из них по крайней мере один близнец стра­дает анализируемым заболеванием. Для того чтобы подсчитать парную кон­кордантность, нужно оценить сходство близнецов по исследуемому признаку в каждой паре, считая пробандом только одного близнеца пары, т.е. мы име­ем дело со 100 пробандами. Если, например, выяснилось, что в 20 парах оба близнеца страдают исследуемым заболеванием, а в 80 парах — только один пробанд, то парная конкордантность равняется 20/100, т.е. 20%. Если же про­бандом может считаться как первый, так и второй близнец в каждой паре, то значит мы работаем с выборкой пробандов, которая включает всех близне­цов (как первых, так и вторых), страдающих исследуемым заболеванием. Тог­да мы имеем дело со 120 пробандами (40 из конкордантных пар и 80 из дискор-дантных). Пробандная конкордантность в таком случае будет равна 40/120, т.е. 33%. Иначе говоря, вероятность того, что близнецы людей, страдающих дан­ным заболеванием, тоже заболеют, составляет 33%.

Изучение генетических механизмов, влияющих на формирование аутизма, представляло и представляет собой одну из сложных задач психогенетики детского девиантного развития. Трудность ее опреде­ляется, во-первых, тем фактом, что А — редко встречающееся забо­левание и, во-вторых, среди родителей аутичных детей наблюдается тенденция сознательного ограничения деторождения после появле­ния в семье аутичного ребенка.

Несмотря на эти сложности, к 1967 г. были опубликованы резуль­таты нескольких близнецовых исследований, проанализировав кото­рые М. Раттер [385] пришел к выводу, что на их основании никаких надежных заключений о генетической природе А сделать нельзя. В те­чение последующих 10 лет было проведено еще несколько исследо­ваний, однако полной ясности в картину этиологии А эти работы не внесли.

Новая волна психогенетических исследований А началась в 1985 г. с публикации близнецового исследования Е. Ритво с коллегами [377] или, точнее, с критического обсуждения этой работы. В их исследова­нии выборка состояла из 40 пар близнецов, отобранных через карто­теку, созданную для выявления близнецовых пар и семей с высокой плотностью А. Она собиралась при помощи публикаций в средствах массовой информации объявления-обращения Американского наци-

онального общества аутичных детей (АНОАД). Поскольку, как всегда в таких случаях, в картотеку вошли только добровольно обратившие­ся в АНОАД пары, эта группа не представляет собой рандомизиро­ванную выборку близнецов, построенную на популяционной основе. Выборка включала 23 пары МЗ и 17 пар ДЗ близнецов. Конкордант-ность составила 95,7% для МЗ и только 23,5% для ДЗ. Эти оценки конкордантности статистически надежно различаются и, казалось бы, поддерживают гипотезу о наличии генетических влияний в форми­ровании и развитии А. Однако, как уже отмечалось, выборка была построена на основе добровольного участия близнецовых пар, что теоретически могло привести к искажениям в ее формировании и, следовательно, к искажениям результатов.

Незадолго до опубликования работы Ритво с соавторами анализ результатов предыдущих генетических исследований А [260] позво­лил обнаружить, что большинство работ, выполненных до 1977 г., изначально представляли собой описания отдельных случаев, а род­ственники пробандов вовлекались в исследования лишь постфактум. Кроме того, обобщенная выборка, составленная на основе всех опуб­ликованных исследований и содержавшая всего 32 близнецовых пары, включала примерно в два раза больше МЗ близнецов, чем ДЗ (22 и 10 соответственно). В генеральной же популяции количество ДЗ при­мерно вдвое больше, чем МЗ, поэтому выборка, в которой соотно­шение МЗ и ДЗ обратное (первых вдвое больше, чем вторых), не является репрезентативной. К тому же во многих исследованиях близ­нецы ДЗ пар были разнополыми. Поскольку же в формировании А пол играет весьма существенную роль, это — серьезная проблема для интерпретации результатов, так как включение разнополых близ­нецов в анализ ведет к снижению конкордантности ДЗ.

Изучая последствия неадекватных процедур формирования вы­борки для психогенетических исследований, Раттер и его коллеги поставили перед собой задачу создания репрезентативной и неиска­женной выборки, состоящей из пар однополых близнецов, каждая из которых содержала бы по крайней мере одного аутичного ребенка. В результате тщательных поисков была составлена выборка из 71 пары однополых близнецов, отобранных через школы, больницы и близ­нецовые картотеки. 11 из них были МЗ близнецами. Диагностика А основывалась на критериях Каннэра [305] и Раттера [386]. В исследо­ванной выборке 4 из 11 МЗ со-близнецам был поставлен диагноз А, в то время как ни один из ДЗ со-близнецов не соответствовал диагно­стическим критериям заболевания. Найденная разница была статис­тически значима (р < 0,05).

Недавно были опубликованы результаты еще одного близнецово­го исследования, в котором использовалась подобная схема форми­рования выборки [412]. Группа исследователей проанализировала все случаи А, зарегистрированные в Дании, Финляндии, Исландии, Hop-

26* 403

вегии и Швейцарии, с целью отобрать всех больных А к парах од­нополых близнецов не старше 25 лет. Была найдена 21 пара (11 МЗ и 10 ДЗ) близнецов и одна тройня. Парная конкордантность составила 91% для МЗ близнецов и 0% для ДЗ.

Близнецовые исследования, таким образом, подтверждают гипо­тезу о генетических влияниях на проявление и развитие А. Однако, как мы видели, ни в одном из исследований конкордантность МЗ близнецов не составила 100%. Для объяснения этого феномена были предложены две гипотезы. Первая касалась этиологической важности средовых влияний (она подробно обсуждается в разделе о гетероген­ности А). Согласно второй гипотезе, близнецовая дискордантность по А может быть результатом того, что этот фенотип представляет собой крайнюю форму выражения какого-то другого психического заболе­вания. Возможно, несколько взаимодействующих факторов ведут к фор­мированию наиболее отклоняющегося фенотипа, коим и является аутизм, а генетическая предрасположенность существует и для менее выраженных, менее тяжелых форм аутизмо-подобного дизонтогенеза.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ НАСЛЕДУЕМОСТИ АУТИЗМА

К сожалению, несмотря на то что результаты большинства приве­денных здесь исследований подтверждают гипотезу о генетических влияниях на формирование А, большая часть собранной информации (либо в силу маленьких размеров выборок, либо в результате неучета различных искажающих влияний в процессе их формирования) не позволяет проверить предположения, касающиеся способов передачи А по наследству. Тем не менее некоторые специфические генетичес­кие гипотезы были протестированы. Ритво с коллегами [377] отобрали для анализа только те семьи, в которых по крайней мере два ребенка соответствовали критериям А. Эти семьи были найдены посредством использования нескольких источников (больничные карты, регистра­туры психиатрических клиник и добровольные ответы на объявления с просьбой позвонить, обращенной к семьям с аутичными больны­ми). После введения поправок на искажения, вызванные применени­ем такого способа формирования выборки, исследователи тестирова­ли различные гипотезы о типе генетической трансмиссии. В результате были отвергнуты многофакторная полигенная гипотеза и гипотеза о передаче А как доминантного признака, проверенная с помощью метода классического сегрегационного анализа. Гипотеза же передачи А по наследству как рецессивного признака статистически отвергнута не была [379].

Сегрегационный анализ. Основная задача этого анализа — выявить генетические модусы передачи по наследству того или иного заболевания, т.е. установить, передается ли данное заболевание по наследству согласно доминантной, рецессивной, аддитивной или полигенной модели. В основе

статистических методов, используемых для оценки параметров моделей и проверки различных гипотез наследственной передачи, лежит принцип мак­симального правдоподобия. Для того чтобы сравнить достоверность некото­рого набора гипотез (т.е. оценить, какая из гипотез соответствует собранным данным наилучшим образом), сначала создается так называемая нулевая мо­дель отсутствия генетической передачи. Иными словами, модель предпола­гает полное отсутствие генетических влияний, и наблюдаемый в семьях пат­терн заболевания объясняется влиянием лишь некоторых средовых факто­ров. Очевидно, что если эта модель адекватна собранным данным, то в тестировании последующих генетических моделей нет никакой необходимо­сти. Если же нулевая модель не соответствует данным, то осуществляется последовательное тестирование всех перечисленных генетических моделей, чтобы найти ту, которая описывает полученный материал наилучшим образом.

Интерпретация этих результатов требует определенной осторож­ности. Во-первых, они не могут быть распространены на семьи всех больных, страдающих А, поскольку семьи, принимавшие участие в описанном исследовании, составляют крайне специфичную группу. Во-вторых, как подчеркивают сами авторы, оценки сегрегационных отношений надежны только при правильных оценках искажений, вызванных способами формирования выборок. Однако до сих пор ос­тается неясным, каким образом неадекватно заданные (в рамках сег­регационного анализа) поправки на искажение влияют на оценки сегрегационных отношений в исследуемых семьях.

Исследователи [187, 428] протестировали также многофакторную генетическую модель с зависимым от пола порогом, однако результа­ты этих работ не были однозначны. Некоторые психогенетики [385, 406] утверждают, что тип наследования А в наибольшей степени соот­ветствует смешанной генетической модели, включающей как влия­ние главного гена, так и наличие полигенного фона.

Анализ сцепления. Методы анализа сцепления включают набор раз­личных методических приемов, позволяющих статистически определять ве­роятность того, что ген анализируемого заболевания сцеплен с одним или несколькими из изученных генных маркёров. Основной задачей анализа сцеп­ления является локализация гена, ответственного за развитие и проявление анализируемого признака. Иными словами, анализ сцепления проводится для того, чтобы выяснить, где, на какой из 23 пар хромосом расположен искомый ген, т.е. ген, мутации которого приводят к проявлению и развитию изучаемого признака.

Результаты первых молекулярно-генетических исследований А не обнаружили сцепления между 30 маркёрами ДНК и анализируемым признаком. Позже были высказаны предположения о возможной свя­зи А с генетическими маркёрами на хромосомах 6 и 15 [220]. Кроме того, высказывались гипотезы относительно связи А с различными отдельно взятыми участками генома [234, 445]. Однако в 1997 г. меж­дународная группа по исследованию А, возглавляемая профессором Раттером, заявила, что располагает данными о наличии сцепления

фенотипа А с генетическими маркёрами на хромосомах 7 и 16. Однако эти результаты еще не были воспроизведены в других лабораториях.

ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ЭТИОЛОГИИ АУТИЗМА

Исследуя генетику А, чрезвычайно важно иметь в виду, что он скорее всего является гетерогенным заболеванием. Предполагается, что А [387] имеет множественные этиологии. В ряде исследований было указано на связь между развитием А и синдрома Туретта [234], А и синдрома ломкой Х-хромосомы [186]. Есть предположения, что могут существовать и негенетические влияния, приводящие к развитию А, поскольку обнаружено, что среди аутичных близнецов в дискордант-ных парах частота встречаемости мозговых травм в раннем возрасте выше, чем среди аутичных близнецов в конкордантных парах [260], но среди всех конкордантных МЗ пар ни один из близнецов не имел ранних мозговых травм, которые могли бы объяснить развитие аутич-ного поведения. А может развиваться после перенесенных в раннем детстве заболеваний (краснуха, ретинобластома, болезнь щитовидной железы). На основе этих результатов и формулируется гипотеза об эти­ологической гетерогенности А.

Несомненно, А может (и так случается) формироваться в резуль­тате определенных средовых влияний. Однако, как уже отмечалось, он может развиваться и при отсутствии таковых. Для исследователя существенно легче выделить и описать генетические факторы, спо­собствующие развитию А, работая с этиологически гомогенной груп­пой пациентов, не переживавших никаких серьезных средовых травм. В связи с этим в исследованиях А необходимо учитывать гетероген­ность этого заболевания и, следовательно, работать с выборками ис­пытуемых такой численности, которая позволила бы выделять под­группы пробандов с генетической и средовой этиологией развития А. Если риск для родственников в двух подгруппах пробандов различает­ся, то это может считаться свидетельством существования разных ти­пов или форм А, развитие которых определяется разными этиологи­ческими факторами. Подобный «группо-специфичный» риск дает и дополнительную информацию о том, какой тип А больше зависит от факторов наследственности.

2. СИНДРОМ ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ И ГИПЕРАКТИВНОСТИ

Синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) на­зывается нозологическая категория, описывающая хроническое рас­стройство поведения в детском возрасте. Среди клинических проявле­ний СДВГ называются двигательное беспокойство, невозможность усидеть на одном месте, легкая отвлекаемость, импульсивность пове­дения и мысли, неспособность учиться на опыте и на сделанных ошиб­ках, недостаток внимания, невозможность сконцентрироваться, лег-

кая переключаемость с одного задания на другое без доведения нача­того до конца, болтливость, рассеянность, недостаток чувства опас­ности и т.д. СДВГ — относительно новый термин, используемый при описании названных поведенческих особенностей. В более ранних клас­сификациях для обозначения тех же клинических проявлений исполь­зовались термины «гиперактивный синдром», «гиперкинетический синд­ром», «минимальная мозговая дисфункция».

Клинические проявления СДВГ подразделяются на три большие группы: симптомы дефицита внимания; симптомы импульсивности; симптомы гиперактивности.

Центральным для диагноза СДВГ считается расстройство внимания. Среди сопутствующих проявлений СДВГ часто называется неспособ­ность к обучению, тревожность, делинквентное поведение. В большин­стве случаев установление диагноза СДВГ возможно к 7-8 годам, од­нако в некоторых случаях симптомы СДВГ формируются значительно раньше (в младенчестве) или значительно позже (в подростковом возрасте СДВГ часто сопровождается симптомами асоциальности).

Синдром ДВГ — самый частый среди нейроповеденческих рас­стройств детского возраста, Оценки частоты встречаемости СДВГ ва­рьируют в пределах 2—15% [388], причем отмечается, что мальчики страдают этим нарушением примерно в 4 раза чаще, чем девочки [400,401].

Согласно данным различных исследований, примерно 50% детей, страдающих СДВГ, имеют симптомы этого заболевания и во взрос­лом возрасте. Взрослая симптоматика обычно не включает гиперак­тивность, но трудности концентрации и импульсивность по-прежне­му остаются составляющими расстройства.

Среди этиологических причин СДВГ в качестве основной называ­ется расстройство деятельности ЦНС, которое, в свою очередь, мо­жет быть результатом воздействия генетических или средовых факто­ров (мозговых инфекций, травм, перинатальной патологии, непра­вильной диеты при формировании и развитии мозга, отравления тяжелыми металлами). Способы лечения СДВГ определяются возрас­том ребенка и степенью расстройства. Детям со слабо выраженным СДВГ оказывается психологическая и педагогическая помощь; при сильно выраженном расстройстве необходимо медикаментозное ле­чение в сочетании со специализированными педагогическими и пси­хотерапевтическими приемами.