Механизмы поздней ишемической адаптации

Следует отметить, что клеточные механизмы поздней ишемической адаптации в настоящее время изучены недостаточно. Большинством исследователей разделяется точка зрения о том, что в отличие от ранней, механизмы поздней ишемической адаптации связаны с активацией белкового синтеза и/или с модификацией функциональной активности белков на посттрансляционном уровне.

Механизмы поздней ишемической адаптации, равно как и механизмы классического ФИА, могут быть разделены на триггерный, пострецепторный (сигнальный) и эффекторный компоненты.

Триггеры поздней ишемической адаптации. Важным триггером, запускающим инфаркт-лимитирующее действие поздней ишемической адаптации у кроликов, является аденозин. Отдельно следует остановиться на так называемой “гипотезе оксида азота” в отношении позднего ФИА против станнирования. Данная гипотеза была предложена группой Bolli в 1998 году. Основные ее положения сводятся к следующему:

1. оксид азота (NO) играет ключевую роль как в инициации, так и в опосредовании (медиации) феномена поздней ишемической адаптации.

2. в роли триггера поздней ишемической адаптации оксид азота выступает в ходе первого кратковременного ишемического эпизода (день 1) (рис. 14). Ишемия вызывает повышенное образование NO (предположительно, за счет эндотелиальной NO-синтазы) и супероксиданион-радикала (·О₂^-). Взаимодействуя между собой, NO и ·О₂^- образуют пероксинитрит-радикал (ONOO^-). Пероксинитрит, в свою очередь, активирует ε-изоформу ПКС. Стимуляцию ПКСε могут также самостоятельно осуществлять как NO, так и активные формы кислорода, являющиеся дериватами ·О₂^-.

3. активация ПКСε запускает комплексный сигнальный каскад, включающий активацию различных тирозинкиназ, МАП-киназ, и транскрипционного фактора NF-κB. Указанные механизмы приводят к повышению транскрипции гена индуцируемой NO-синтазы и, соответственно, к повышению активности этого фермента как раз во временной интервал поздней ишемической адаптации (день 2, следуя оригинальной терминологии Bolli). Таким образом, авторы “гипотезы оксида азота” придерживаются мнения о том, что именно повышенная активность индуцируемой NO-синтазы, регистрируемая через 24-72 часа после инициального ишемического эпизода, является ответственной за реализацию кардиопротективного эффекта поздней ишемической адаптации.

Сигнальные механизмы поздней ишемической адаптации. Важнейшим промежуточным механизмом, ответственным за развертывание поздней ишемической адаптации, очевидно, является активация ε-изоформы протеинкиназы С.

Активно изучается участие других киназ в механизме поздней ишемической адаптации. В частности, доказано существование выраженного взаимодействия между ПКС и тирозинкиназой (ТК), а также митоген-активированным протеинкиназным каскадом (МАПК). Таким образом, сигнальные механизмы поздней ишемической адаптации практически идентичны механизмам классического ФИА.

Конечные эффекторы поздней ишемической адаптации. Временной профиль поздней ишемической адаптации с момента своего описания наводил исследователей на мысль об участии в ее возникновении синтеза белков de novo. В одной из ранних работ по клеточным эффекторам поздней ишемической адаптации было показано, что поздняя волна кардиопротекции ассоциирована с повышенной активностью супероксиддисмутазы (СОД), в другой – с повышенным содержанием в миокарде главного индуцибельного белка теплового шока, HSP72, повышение уровня которого было отмечено в миокарде кроликов уже через 24 часа после индукции ФИА. Оба вышеуказанных белка представляют собой стресс-индуцированные протеины с цитопротективными свойствами.