ПОДАГРА

Подагра – хроническое заболевание, связанное с нарушением обмена мочевой кислоты, клинически проявляющееся рецидивирующим артритом, образованием подагрических узлов (тофусов) и поражением внутренних органов.

Этиология и патогенез. По этиологии выделяют подагру первичную и вторичную. Хорошо известна предрасположенность к подагре, о чем писал Г. А. Захарьин: "Человек лет под 40, хорошего сложения, излишнего питания и с хорошим пищеварением, хорошо кушающий и телесно недеятельный, давно уже замечающий у себя красную мочу, словом, кандидат на подагру, но не представляющий еще ни единого местного ее симптома". Первичная подагра чаще всего связана с генетически обусловленными дефектами ферментов, участвующих в метаболизме пуринов: снижение активности гипоксантин-гуанинфосфорибозил-трансферазы (синдром Kelley—Seegmiller) и аденинфосфорибозил-пирофосфат-синтетазы и повышенная активность 5-фосфорибозил-1-синтетазы, что ведет к повышению синтеза мочевой кислоты. Активность гипоксантин-гуанинфосфорибозил-трансферазы и 5-фосфорибозил-1-синтетазы контролируется генами, связанными с Х-хромосомой, поэтому их врожденный дефект бывает лишь у мужчин. С генетическим дефектом связана и гипофункция ферментных систем почек, регулирующих экскрецию мочевой кислоты. Развитию подагры способствуют также избыточное питание, однообразная мясная пища, употребление алкогольных напитков (особенно пива, сухих виноградных вин), а также малоподвижный образ жизни.

В подавляющем большинстве случаев вторичная подагра обусловлена снижением урикозурической функции почек, что наблюдается: 1) при АГ; 2) при заболеваниях почек и хронической почечной недостаточности (ХПН); 3) при приеме алкоголя, тиазидных и петлевых диуретиков, низких доз ацетилсалициловой кислоты, циклоспорина, этамбутола, пиразинамида, леводопы и никотиновой кислоты; 4) при ожирении, гипотиреозе, гиперпаратиреозе; 5) при ацидозе (в том числе кето- и лактат-ацидозе), дегидратации и свинцовой интоксикации. Вторичная продукционная гиперурикемия отмечается у лиц с врожденными пороками сердца, с тяжелым псориазом, саркоидозом, акромегалией, при гемолитической и пернициозной анемиях, хроническом миелолейкозе, миеломной болезни, истинной полицитемии, лучевой болезни, гемоглобинопатиях, злоупотреблении богатой пуринами пищей и некоторых заболеваниях печени. Смешанный тип гиперурикемии отмечается при застойной сердечной недостаточности (как будет сказано далее, при этом преобладает продукционный механизм), ожирении, гипотиреозе и гиперпаратиреозе, гестозах, алкоголизме, обезвоживании.

В основе развития болезни лежит нарушение метаболизма мочевой кислоты. Мочевая кислота в организме человека является конечным продуктом обмена пуринов, а источниками для ее образования служат продукты питания и метаболизм нуклеотидов. Ключевой фермент — ксантиноксидаза — обеспечивает образование сначала ксантина из гипоксантина, а затем из ксантина — мочевой кислоты (МК). Последняя содержится в организме в количестве 0,9–1,6 г в виде как растворенной в сыворотке МК, так и отложений в тканях кристаллов солей (прежде всего моноурата натрия (МУН). Сывороточная концентрация МК в норме составляет 0,12–0,24 ммоль/л, а увеличение ее свыше 0,42 ммоль/л у мужчин и свыше 0,36 ммоль/л у женщин является одним из диагностических критериев подагры. Запас МК коррелирует с длительностью и тяжестью этой болезни и может достигать 70 г. Известно, что подагрические приступы не всегда сопровождаются выявлением гиперурикемии, а их тяжесть не всегда коррелирует с уровнем МК в крови, поскольку ключевую роль в тканевом воспалении играют именно кристаллы МУН.

Рис. 1. Схема обмена пуринов (W. Kelley)

1– амидофосфорибозилтрансфераза,

2 – гипоксантингуанинфосфо-

рибозилтрансфераза,

3 – РПФ-синтетаза,

4 – аденинфосфорибозилтрансфераза,

5 – деаминаза аденозина,

6 – пуриннуклеозидфосфорилаза,

7 – 5-нуклеотидаза,

8 – ксантиноксидаза

Гиперурикемия обнаруживается в популяции довольно часто (2—12%), но не всегда сопровождается известными признаками подагры. По результатам Фремингемского исследования, у 16—17% лиц обоего пола с урикемией 7—7,9 мг/дл наблюдались подагрические артриты, при этом подагра развилась у 25% мужчин с гиперурикемией 8—8,9 мг/дл, а при гиперурикемии более 9 мг/дл — у 90%. Степень урикемии определяет риск возникновения подагры, но развитие подагры тесно связано с растворимостью уратов в различных жидкостях организма. При низких значениях рН и более низких температурах растворимость уратов ограничена.

Выведение МК происходит через почки, нормальный ее клиренс составляет 9 мл/мин. МК полностью фильтруется в почечных клубочках, реабсорбируется в проксимальных канальцах, а затем до 50% ее секретируется в дистальных отделах нефронов, причем степень секреции зависит от содержания МК в крови.

Выделяют 3 фазы патогенеза:

1) гиперурикемия и накопление уратов в организме;

2) отложение уратов в тканях;

3) острое подагрическое воспаление.

Гиперурикемия и накопление уратов в организме развиваются вследствие повышенного их биосинтеза и снижения экскреции с мочой. При гиперурикемии секреция 'мочевой кислоты в дистальных канальцах нефрона возрастает, но почка не в состоянии удалить избыток мочевой кислоты.

Для дифференциации типа гиперурикемии, т.е. выяснения того, чем она может быть вызвана (пониженным выделением уратов почками или их повышенным образованием в организме), рекомендуется следующий тест (В. А. Насонова, Я. А. Сигидин, 1985).

Пациента переводят на семидневную диету с ограничением пуринов и полным запрещением алкоголя. В суточных количествах мочи, собранных раздельно за шестые и седьмые сутки, определяется содержание мочевой кислоты и таким образом устанавливается ее среднее выведение за сутки. Ориентировочно считается, что при выведении за 24 ч 600 мг (3.6 ммоль) или более мочевой кислоты подагра развивается за счет гиперпродукции уратов (метаболический тип подагры), а при выведении 300 мг (1.8 ммоль) и менее — вследствие их недостаточной экскреции почками (почечный тип подагры). Если экскреция уратов составляет 1,8-3,6 ммоль, то это смешанный тип подагры.

У всех больных с подагрой определяется гиперурикемия, но подавляющее большинство людей с гиперурикемией никогда не переносили приступов острого артрита. А это означает, что развитие подагры обусловлено патофизиологическими особенностями, определяющими отложение уратных кристаллов в тканях, сопровождающееся воспалением и последующими дегенеративными изменениями. Таким образом, гиперурикемия – необходимое, но недостаточное предшествующее явление для развития уратной микрокристаллической болезни, а следовательно, гиперурикемия – отличный от подагры клинический синдром.

Острое подагрическое воспаление развивается вследствие отложения в суставной полости уратовых микрокристаллов, способных активизировать фактор Хагемана, компоненты комплемента, кинины, что приводит к увеличению сосудистой проницаемости, притоку нейтрофилов. Фагоцитоз кристаллов сопровождается высвобождением лизосомальных ферментов и цитокинов (ИЛ-1,ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа), в результате чего развивается воспаление.

Кристаллы уратов откладываются также в интерстиции почек и канальцах, что приводит к развитию подагрической нефропатии - второго важнейшего клинического признака подагры.

Рис.2. Модель роли ИЛ-1ß в развитии подагрического воспаления

(F. Martinon, 2006)