Лекция 6. Изменчивость. Основы изменчивости. Онтогенез

Если бы организмы были сходны между собой, вопрос о наследственности мог не возникнуть. Порождение подобного подобным было бы естественным порядком вещей. Различия между организмами одного вида необходимы для изучения наследственности, служат для образования новых видов.

Мутации, порождающие эти различия поставляют «сырье» для взаимодействия наследственности с факторами внешней среды, тем самым обеспечивая возможность для изменчивости.

Мутации (ПГЧ) – внезапные, скачкообразные, непредсказуемые, дискретные изменения порядка расположения нуклеотидов в ДНК.

Внезапные мутации возникают редко. Полагают, что 1 из них произошла у английской королевы Виктории, хотя у ее предков гемофилии не было. Потомки унаследовали ген, обуславливающий это заболевание.

Мутации, будучи новыми молекулярными состояниями гена столь же стойки, как и гены, из которых они возникли → ауторепродукция мутаций передается потомкам в бесчисленном ряду поколений.

Место мутаций в любой точке гена называется сайтом. Разные сайты могут быть объединены и разъединены в одном гене.

Сущность локальных внутригенных изменений может быть сведена к 4 типам:

* замена пар оснований в молекуле ДНК

* делеция 1 пары или группы оснований

* вставка 1 пары или группы

* перестановка положения нуклеотидов внутри гена

Мутации, связанные с заменой пары комплементарных нуклеотидов в двуцепочечной молекуле ДНК на другую пару нуклеотидов, приводят к изменению структуры отдельных триплетов кодирующей нити молекулы. Эти мутации могут привести к миссенс-мутациям.

Замена 1 пары нуклеотидов может так изменить смысл триплета 3’ – 5’ нити ДНК, что приобретает способность кодировать другую аминокислоту.

В случае нонсенс-мутаций замена нуклеотидов в кодирующей части гена приводит к ограничению стоп-кодона (триплет, на котором прекращается трансляция и соответственно синтез белка на рибосомах в цитоплазме клетки).

В случае мисенс-мутаций возникает триплет, соответствующий кодону другой отличной от нормальной последовательности аминокислот, которая оказывается включена в полипептидную цепь мутантного белка.

Нонсенс: Точечные мутации в виде утраты или вставки 1 или 2 нуклеотидов, может приводить к сдвигу рамки считывания, преждевременно образуя стоп-кодон, останавливая трансляцию.

Точечные замены нуклеотидов на границе экзонно-интронных стыков могут нарушать процесс узнавания сигнальных последовательностей нуклеотидов, с соответствующей молекулой РНК и быть причиной нарушения сплайсинга (вырез интронов, сшивание экзонов). Н-р: муковисцидоз.

Сплайсинг мутации: наблюдается утрата соответствующего экзона или сохранение продукта транскрипции соседнего интрона. В обоих случаях структура вторичного РНК транскрипта и синтез-кодирующего ими белка нарушается.

генные мутации:

Делеция –, связанная с отсутствием фрагмента ДНК разной протяженности.

Дубликация – удвоение фрагмента ДНК

Транслокация – обмен фрагментами ДНК между разными генами и хромосомами.

ПГЧ – все мутации в хромосоме.

Часть таких мутаций вызывают ген. дисбаланс и приводит к серьезным нарушениямсинтеза белка; другие (инверсии, транслокации) обычно не сопровождаются приобретением ген. материала или его разрывами. Могут никак не проявляться в фенотипе (вести себя как типичная нейтральная мутация)

Отдельный тип представляющий «динамические» мутации, которые хар-ся нарастанием числа триплетных (и более протяженных) повторов в кодирующих или некодирующих частях гена.

Новый класс мутаций, как установлено характерен для полиморфной группы наследственных болезней («экспансии»). Увеличение числа повторов может по-разному сказываться на функ-х соответствующих генов. Н-р: нейродегенеративные заболевания, Хорея-Гентингтона, болезнь Кеннеди, б. Мачадо-Джозефа.

Нарастание числа кодонов ЦАГ ведет к синтезу белков с необычайно длинными ___________ трактами глютаминовой аминокислоты.

Такие белки обладают токсическим действием, вызывая избирательную гибель нервных клеток определенного типа.

При других наследственных заболеваниях: миотонической дистрофии, атоксии Фрейдриха (форма эпилепсии), повышение числа повторов (ГГГ; ЦТГ; ГАА) нарушает транскрипцию и приводит к дефициту соответствующих белков.

В основе механизма экспансии – нарушение процесса репликации ДНК, в частности скольжение в репликационной вилке. Вместе с тем целый ряд молекулярных аспектов в патогенезе и экспансии неизвестен, изучается.

Специальное рассмотрение заслуж. Мутации, обусловленной инсерциями протяж. мобильн. элем. генома транспомозов. На транспомозы приходится до 5% генома.

Большинство известных мутаций оказывают повреждающий эффект, являются причиной наследственных болезней. При этом пат. действие мутаций различных генов реализовывается на разных стадиях развития. Это положение хорошо изучено, т.к. исследования проводились ≈на 1000 различных генов.

Мутации, затрагивающие гены, кодирующие разные ферменты, реализуются в виде заболеваний в течение первого года жизни.

Мутации генов, продукты которых модифицируют ф-ю белков (транспортных белков, процессинга) проявляются у взрослого.

Важной харак-ой мутаций является гетерогенность их фенотипических проявлений. Мутации 1 гена могут вызвать различные наследственные болезни.

Мутации разных генов могут приводить к сходным и клинически идентичным патологическим состояниям.

Мутации в разных генах, нарушающие разные звенья одного и того же биохимического цикла (процесса) могут приводить к одному и тому же биохимическому эффекту.

С другой стороны мутации в одном и том же гене могут по-разному влиять на ф-и белкового продукта и давать разный продукт в разных тканях и органах (альтернативный сплайсинг).

Обратная ситуация: мутации разных генов (в разных хромосомах) ведут к клинически тождественным, по симптоматике заболеваниям.

Ген имеет несколько аллелей (дикие - нормальные и мутантные – приводят к вариации или нарушению работы гена)

В любой популяции преобладают аллели дикого типа. Под мутацией понимают любое изменение в нуклеотидной последовательности ДНК, независимо от локализации и влияния на жизнеспособность. Мутация = мутантная аллель

Изменение в нуклеотидной последовательности по-разному проявляется в фенотипе. Часть не оказывает влияния на структуру и ф-ю белка. Это фенотипически-молчащие, нейтральные мутации. Вариант ген. полиморфизма, не затрагивающего структуру гена, его регуляторных участков, аминокислоты в пептидной цепи не заменяются.

Причина – вырожденность генетического кода.

Классификация мутантных аллелей:

- ведущие к потере ф-й (серповидно-клеточная анемия)

- сопровождающиеся количественными изменениями соответствующей мРНК и первичных белковых продуктов (делеции, вставки, образование стоп-кодонов)

- доминантно-негативные мутации, изменяющие свойства белковых субъединиц т.о., что они вызывают повреждающий эффект в воспринимающих их клетках.

Частоты мутаций, приводящих к наиболее распространенным наследственным заболеваниям невелики (менее 1%)

В отличие от мутаций, ген. полиморфизм встречае6тся чаще и может охватывать значительную часть популяции (2-5%)

Ген. полиморфизм — многообразие нуклеотидных последовательностей, в т.ч. аллельных форм гена. Полиморфный ген — имеющий 2 и более аллелей.

Если мутации приводят к заболеванию ≥2% ген. полиморфизм.

Разница между мутацией и ген. полиморфизмом относительна. Количественная, не абсолютна. Тяжелые мутации практически полностью выключают работу гена встречается в популяции чаще, чем ген. полиморфизм.

В результате протяженной делеции в гене GSTM почти ½ представителей белой расы не имеет одного из ферментов детоксикации ксенобиотиков (кадмий, ртуть, свинец) глутатион-S трансферазы М1

CFTR приводит к муковисцидозу