Заместительная гормональная терапия.

Для заместительной гормональной терапии используются два лекарственных препарата — эстрадиол и тестостерон. Эстрадиол используется для терапии симптомов, связанных с менопаузой. При оральном назначении эстрадиола большая его часть превращается в печени в малоактивный метаболит - эстрон. Трансдермальная доставка эстрадиола поддерживает желательный физиологический уровень баланса эстрадиола/эстрона.К тому же при использовании этой формы препарата концентрация его в крови составляет 1/6 часть от введенной дозы, в отличие от 1/20 концентрации при оральном приеме. ТТС с эстрадиолом может высвобождать эстрадиол до 7 дней.

Другой препарат - тестостерон - используется в заместительной гормональной терапии мужского гипогонадизма.В России ТТС для заместительной гормональной терапии пока не применяются.

Анальгетики.Трансдермальная доставка анальгетиков для терапии хронической боли является важной альтернативой для перорального и внутривенного назначения. Например, длительное 3-дневное действие трансдер-мальной формы фентанила. Эта форма обеспечивает купирование хронической боли у онкологических пациентов, а также позволяет избежать затрат на 3-4-разовое введение инъекций морфина, на вызов медицинской сестры, бригады скорой помощи, назначения противо-рвотных средств, на расходные материалы, а также другие материальные и нематериальные затраты родственников, и ликвидации некоторых неблагоприятных реакций морфина.

В аптечной практике обычно приходится готовить растворы твердых веществ. Важнейшей особенностью процесса растворения является его самопроизвольность (спонтанность). При внесении твердого вещества в растворитель от его поверхности в результате взаимодействия с молекулами растворителя постепенно отрываются отдельные ионы или молекулы. В растворах, как и в газах, но только гораздо медленнее, протекают процессы диффузии, благодаря которым создается и поддерживается одинаковая во всем объеме концентрация растворенного вещества. Разрушение кристаллической решетки и распределение ионов или молекул по всей массе растворителя требуют затраты энергии (охлаждение раствора). В некоторых же случаях наблюдается обратный эффект. Например, при растворении аммония хлорида происходит нагревание раствора. Эти факты показывают, что одновременно с разрушением кристаллической решетки твердого тела происходит взаимодействие между растворителем и растворяемым веществом (сольватация, образование химических соединений), при котором выделяется больше тепла, чем его расходуется на разрушение кристаллической решетки.

Д. И. Менделеев впервые стал рассматривать растворение не только как физический процесс, но и как процесс химического взаимодействия растворенного вещества с растворителем. Однородность растворов, выделение или поглощение тепла, которое сопровождает растворение веществ, изменение объема при растворении — все это приближает растворы к химическим соединениям. В настоящее время установлено, что при растворении многих веществ молекулы их связываются с молекулами растворителя, образуя сольваты. Если растворителем является вода, то эти соединения называются гидратами. Образование сольватов обусловливается полярностью молекул растворяемого вещества, благодаря которой они притягивают к себе полярные молекулы растворителя. Гидраты — довольно неустойчивые соединения, во многих случаях разлагающиеся уже при выпаривании растворов. Но иногда гидратная вода настолько прочно связана с молекулами растворенного вещества, что при выделении последнего из раствора она входит в состав его кристаллов. К таким лекарственным веществам относятся глюкоза, терпингидрат, магния сульфат, меди сульфат, квасцы, кодеин и др., которые являются кристаллогидратами с различным содержанием кристаллизационной воды.

Некоторые лекарственные вещества, хотя и обладают довольно высокой растворимостью, растворяются медленно (меди сульфат, амидопирин, кислота борная). Для ускорения растворения подобных веществ применяют такие приемы, как нагревание, предварительное измельчение растворяемого вещества и перемешивание. При нагревании уменьшается прочность кристаллической решетки, увеличивается скорость диффузии, уменьшается вязкость растворителей. Сила диффузии действует положительно при растворении. Особенно в неполярных растворителях диффузионные силы имеют основное значение, так как образование сольватов в данном случае не происходит. Скорость диффузии увеличивается при нагревании и перемешивании. Но повышение температуры иногда вызывает и нежелательные явления: возможны потери летучих веществ (ментол, камфора и

др.).

При растворении крупнокристаллических веществ (квасцов, магния сульфата и т.д.) прибегают к предварительному измельчению, которое ускоряет растворение за счет увеличения поверхности контакта вещества с растворителем. Перемешивание прирастворении облегчает доступ растворителя к веществу, способствует изменению концентрации раствора у его поверхности, создает благоприятные условия для растворения.

Rp.:Nitrofural 1:5000 150 ml

D.S. Для промывания ран.

Одним из условий лек. форм, для нанесения ран является обеспечение стерильности. поэтому их готовят в асепт. усл. с использованием стерильной воды для инъекций.

Паспорт: Воды для инъекций 150 мл Натрия хлорида 1,35 г Фурацилина 0,03 г Общин объем 150 мл

В асептических условиях в колбу соответствующего объема отмеривают 150 мл воды для инъекций, добавляют 1.35 г натрия хлорида и 0,03 г фурацилина. Раствор в колбе нагревают до полного растворения фурацилина и фильтруют во флакон для отпуска.

Просматривают отсутствие механических примесей.

Укупоривают стерильными укупорочными материалами и стерилизуют при 120С в теч. 12 мин.

Срок годн. 30 сут при Т не выше 25С в защищ. от света месте.

Порошки с красящими веществами. К группе красящих относят вещества (их растворы, смеси, препараты и т. д.), которые оставляют окрашенный след на таре, укупорочных средствах, оборудовании и других предметах, несмываемый обычной санитарно-гигиенической обработкой (акрихин, бриллиантовый зеленый, индигокармин, калия перманганат. метиленовый синий, рибофлавин, фурацилин, этакридина лактат). Для работы с красящими веществами отдельно для каждого наименования выделяют весы, ступку, шпатель, другой инвентарь. Приготовление порошков проводят на специально выделенном рабочем месте. Вначале растирают неокрашенное вещество, большую часть его высыпают на капсулу, оставив в ступке небольшое количество (приблизительно равное количеству красящего); к нему добавляют красящее вещество, поверх которого насыпают слой неокрашенного вещества, смесь тщательно перемешивают. После этого в несколько приемов при тщательном перемешивании добавляют оставшийся неокрашенный продукт.

Вопрос 3. Cortex Quercus ■— кора дуба (Quercus cortex — дуба кора)

Собранная ранней весной кора поросли, тонких стволов и молодых ветвей дуба

обыкновенного (черешчатого) — Quercus robur L (О. pedunculate Ehrh.) и дуба скального ■—

О. pet-raea (Mattuschka) Liebl. (= О. sessilifio-ra Salisb.) из сем. буковых (Fagaceae);

используют в качестве лекарственного средства.

Химический состав. Кора дуба содержит 8-12 % дубильных веществ; фенолы: резорцин,

пирогаллол; кислоту галловую; катехины, димерные и тримерные соединения катехинов;

флавоноиды —- кверцетин, лейкоантоцианидины. Тритерпеновые соединения даммаранового

ряда. 6А*ц

Качественные реакции. Для определения подлинности сырья внутреннюю поверхность коры смачивают 1 % раствором квасцов железоаммонийных, наблюдается черно-синее окрашивание (дубильные вещества).охлаждают и фильтруют. К 1 мл фильтрата прибавляют 2—3 капли железо аммониевых квасцов: наблюдается черно-синее окрашивание (дубильные вещества).

Числовые показатели. Дубильных веществ не менее 8 %;

Методика определения.

1. взятие навески

2. Изолирование

3. очистка ивлечения.

4. Колич опред.

Титриметрические методы. В ГФ XI включена перманганатометрическая методика Левенталя-Нейбауера в модификации Курсанова, основанная на окислении фенольных ОН-групп калия перманганатом в присутствии индигосульфокислоты. которая является регулятором и индикатором реакции. Титрование ведут медленно, при сильном разбавлении экстракта, до появления золотисто-желтого окрашивания.

Методика имеет ряд недостатков — кроме дубильных веществ происходит окисление некоторых других соединений; пересчетный коэффициент является величиной эмпирической, несмотря на различную структуру дубильных веществ в сырье, пересчет их содержания ведется на таннин. Для количественного определения таннина в листьях сумаха и скумпии используется метод осаждения дубильных веществ сульфатом цинка с последующим комплексонометрическим титрованием трилоном Б в присутствии ксиленолового оранжевого.

Дубильные вещества (танниды) — высокомолекулярные полифенолы с молекулярной массой порядка 500-3000, способные образовывать прочные связи с белками и алкалоидами, осаждая их, а также обладающие вяжущим действием.

Характерное для всех дубильных веществ дубление является сложным физико-химическим процессом, при котором происходит взаимодействие фенольных групп таннидов с молекулами коллагена. Завершающая стадия этого процесса — образование устойчивой поперечно сшитой специфической структуры за счет возникновения водородных связей между молекулами коллагена и фенольными группами дубильных веществ.

В 1933 г. К. Фрейденберг пред^ижил разделить дубильные вещест на две группы: гидролизуемые и к денсированные танниды.

Гидролизуемые дубильные вещества — соединения, построенные типу сложных эфиров. распадающиеся в условиях кислотного или энзиматического гидролиза на составные части (сахар, кислоты галловую, эллговую, хинную, хлорагеновую и др.).

Гидролизуемые дубильные вещества в свою очередь подразделяют на галлотаннины, эллаготаннины и сахаридные эфиры карбоновых кислот

Галлотаннины — сложные эфиры гексоз (обычно D-глюкозы) и кислоты галловой. Встречаются моно-, ди- три-, тетра-, пента- и полигаллоильные эфиры.

Кислота галловая

Упаковка. Цельное сырье упаковывают в тюки из ткани массой не более 50 кг; измельченное сырье — в мешки тканевые или льно-джуто-кенафные не более 15 кг, порошок — в мешки бумажные, многослойные не более 20 кг.

Хранение. Кору дуба хранят в сухом, хорошо проветриваемом помещении. Срок годж 5 лет.

Вопрос 4. Рецепт выписан верно. Срок действия рецепта - 2 мес. Рецепт отда< больному с указание на обороте количества отпущенного препарата и даты отпуска v хранится в аптеке. По истечении срока действия рецепт гасится штампом «Рецепт действителен». НЕО не регламентированы.

Способ применения ЛС. обозначается на русском или русском и национальном язык указанием дозы, частоты, времени приема и его длительности.

Хранение пластыре! еобходимо хранить в темном месте при температуре от 0 до +2< беречь от механических повреждений, агрессивных веществ (формалина, лизола и т. д.).

Шкафы должны иметь плотно закрывающиеся дверцы, гладкую внутренг-поверхность. _ ^^НЗилет 18. Вопрос 1.__)

Phenoium ригпт^фенол чистый

Бесцветные, тоню игольчатые кристаллы или кристаллическая масса своеобразного запаха. Т. кип. 178-182х, т. затверд. не ниже 39,5С

Thymolum — тимол

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок с характерным запахом. Т пл. 49-5ГС.

Resorcinum— резорцин

Белый или со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым характерным запахом. Т. пл. 109-112 С

Фенолы проявляют значительно большую кислотность, чем спирты и вода, однако они слабее угольной и карбоновых кислот, не окрашивают лакмус.

Значения рКа следующие: фенол - 9,89, уксусная кислота - 4.76. угольная кислота — 6.12.

Кислотность определяется наличием в структуре фенольного гидроксила и образованием соответствующего аниона:

Чем стабильнее анион, тем сильнее кислота.

Внутри данной группы кислотность различна и зависит от заместителей, количества гидроксильных групп.

Фенолы хорошо растворяются в родных растворах щелочей с образованием фенолятов, однако данную реакцию нельзя использовать для количественного определения из-за гидролиза образующейся соли.

Фенолы не взаимодействуют с гидрокарбонатами щелочных металлов, потому что слабее угольной кислоты и не могут вытеснять ее. По реакции взаимодействия с гидрокарбонатами щелочных металлов различаются фенолы и карбоновые кислоты.

Характерной качественной реакцией на фенолы является образование окрашенных комплексов [Fe(OR)₆]³" с солями трехвалентного железа. Окраска зависит от количества гидроксильных групп, их расположения, наличия других функциональных групп

Лекарственное вещество Окраска

фенол Фиолетовая_________^_________^_^__

Резорцин Сине-фиолетовая

"Тимол (спиртовой раствор) ~^~ 1 Красно-фиолетовая

Подлинность фенолов устанавливают с помощью основанных на окислительно-восстановительных и кислотно-основныхсвойствах цветных и осадочных реакций, а также спектрофотометрическим методом. ФС рекомендует для установления подлинности резорцина использовать УФ-спектр его 0,003%-ногораствора в смеси этанол-вода (1:2) в области 250-350нм. Он должен иметь один максимум поглощения при 275 им; допускается наличие плеча от 278 до 280 нм.

Цветная реакцияс хлоридомжелеза (III). Большинство фенолов образуют с хлоридом железа (III)окрашенные соединения. Окраска зависит от числа и расположения в молекуле фенольных гидрокси-лови другихфункциональных групп. Одноатомные фенолы окрашиваются в синий или фиолетовый цвет. Эта реакция используется для испытания подлинности фенолов иобнаружения их примеси в других лекарственных веществах. Двухатомные фенолы, в том числе резорцин, образуют синего цвета соединения. При добавлении 0Л мл раствора аммиака окраска переходит в буровато-жёлтую. Тимол в спиртовой фазе образует с раствором хлорида железа (III)соединение светло-зеленого цвета.

Реакция образования оксиазосоединений,основанная на образовании окрашенных оксиазосоединений при сочетании фенолов с солями диазония в щелочной среде (рН 9,0 — Ю,0): .. -,

фенол соль диазония о кси аз ос о единение

Азосочетание может идти также в о-положении по отношению к фенольному гидроксилу. Фенол образует оксиазосоединение ярко-оранжевого цвета, а резорцин в тех же условиях — кпягитепт-, п ез опт тин о вый желтый:

резорцин соль диазонияРеакция Либермана. Реакция основана на взаимодействии фенолов с алифатическими или ароматическими нитрозосоединениями. Появляется вишнево-красное окрашивание, которое после добавления избытка гидроксида натрия переходит в темно-синее. Тимол и резорцин в тех же условиях после добавления щелочи приобретают фиолетовое окрашивание. Образовавшийся нитрозофенол конденсируется с избытком фенола. В результате получается окрашенный индофенол. . _D

Реакции окисления. При окислении фенолов получают смесь окрашенных веществ. Так, при действии гипохлоритами или бромной водой в присутствии аммиака образуются хиноны. хинонимины, индофенолы. Например, при окислении фенола:

I X

Ц ' О

индофенол

Эта реакция называется индофенольной. В результате её выполнения фенолы, как правило приобретают интенсивно-синее или сине-зеленое окрашивание. Тимол окрашивается в слабо-розовый, резорцин в буровато-желтый цвет. После добавления кислот окраска переходит в красную (фенол, резорцин).

Процесс окисления происходит при взаимодействии фенолов в слабощелочной среде с фосфорномолибденовой кислотой. Последняя при этом восстанавливается и образует в присутствии фенола соединение зеленого цвета, а тимола и резорцина — синего цвета.

При нагревании кристаллов резорцина и винной кислоты с несколькими каплями концентрированной серной кислоты появляется карминово-красное окрашивание. К числу реакций окисления следует отнести также цветную реакцию тимола с концентрированной серной кислотой (в присутствии ледяной уксусной и азотной кислйуг) В результате реакции образуется смесь, содержащая 4-нитротимол,n-тимохинон. индофенол-Ы-оксид которые обусловливают темно-красную окраску в проходящем свете и сине-зелёное окрашивание в отражённом свете. ^. q.

Реакции конденсации. Фенолы образуют продукты конденсации со спиртами, альдегидами, органическими кислотами, ангидридами кислот и т.д. К этой группе относится реакция образования флуоресцеина, которую используют для испытания подлинности резорцина. При сплавлении резорцина с фталевым ангидридом (или с гидрофталатом калия) образуется плав желто-красного цвета:

При растворении плава в растворе гидроксида натрия появляется' интенсивная зеленая флуоресценция (ввиду образования в молекуле хиноидного цикла):

^0о

При взаимодействии фталевого ангидрида с фенолом образуется фенолфталеин, имеющий в щелочной среде пурпурное окрашивание, а тимол образует тимолфталеин, приобретающий в тех же условиях синее окрашивание.

К реакциям конденсации можно отнести получение ауриновых красителей при нагревании фенолов с хлороформом в присутствии гидроксида натрия. Вначале фенолят с хлороформом образует дихлорметилфенолят. который гидролизуется в альдегид:

Полученный альдегид конденсируется с избытком фенолята, а затем превращается в имеющий хиноидную структуру ауриновый краситель:

Фенол образует ауриновый краситель желтого цвета, тимол — желтого, переходящего в фиолетовый, резорцин — красно-фиолетовый.

Реакции нитрозирования и нитрования. С азотистой кислотой фенол образует нитрозосоеди-нения. имеющие коричневато-зеленое (после подщелачивания — сине-зеленое), тимол — темно-зеленое, резорцин — сине-фиолетовое окрашивание. Тимол и резорцин дают цветную реакцию с а-нитрозо-Д-нафтолом в присутствии концентрированной азотной кислоты и нитрита натрия (красно-бурое окрашивание).

При действии на фенол разведенной азотной кислотой образуется п-нитропроизводное фенола, которое может существовать в двух таутомерных формах: бензоидной (бесцветной) и хиноидной (желтого цвета). Интенсивность окраски зависит от рН среды. ДобавлениеПри выполнении испытаний на чистоту (ФС) устанавливают наличие примесей исходных продуктов, используемых для получения фенолов. Фенол чистый жидкий испытывают на наличие примеси крезолов, смолистых веществ, хлоридов. Тимол синтетический и резорцин не должны содержать примеси фенола, а резорцин — пирокатехина (не более 0,1%). Наличие посторонних примесей в тимоле устанавливают методом ГЖХ (по отсутствию пиков других веществ), а в резорцине методом ТСХ на пластинках «Силуфол» (не более 0,3%)- Резорцин испытывают на микробиологическую чистоту, рН, прозрачность и цветность растворов. Нелетучие остатки не должны превышать в феноле 0,02%, тимоле 0,05%.

Реакции галогенирования используются также для количественного определения фенолов.

Количественное определение

Для количественного определения фенолов используется броматометрия: как прямой (тимол), так и обратный (фенол, резорцин)

В склянку с притертой пробкой помещают препарат, избыток титрованного раствора калия бромата и калия бромида. Подкисляют серной кислотой:

КВЮз + 5KBr+ 3H₂SO₄ -» 3Br₂ + 3K₂SO₄ + ЗН₂О.

Выделившийся в результате реакции бром идет на галогенирование фенола:

Избыток титрованного раствора бромата калия приводит к образованию эквивалентного количества брома. Реакция протекает в течение 10-—15 мин; на это время склянку оставляют в темном месте. Затем к смеси прибавляют раствор калия йодида и оставляют еще на 5 мин:

Вг₂ + 2К1 --> 1₂ + 2КВг.

Прямое титрование принято ГФ для количественного определения тимола. В прямом титровании избыточная капля йода изменяет окраску индикаторов (метилового оранжевого, метилового красного). В обратном титровании выделившийся йод оттитровывают раствором тиосульфата натрия. Индикатор — крахмал.

I₂ + 2Na₂S₂O₃ — > 2NaI + Na₂S₄O₆

Следует помнить, что на процесс бромирования влияют условия определения: длительность реакции, концентрация кислоты.

Молярная масса эквивалентов, обозначаемая как M(I/z) следующая:

фенол — 1/6,

резорцин - 1/6,гидроксида натрия усиливает окраску до ярко-желтой ввиду образования хорошо диссоциирующей соли:

фенол оензоидная хиноидная INa-соль хиноиднои формы форма форма

Реакции электрофилъного замещения

Гидроксильная группа, связанная с ароматическим ядром, в щелочном растворе — сильнейший орто- и пара-ориентант. В связи с этим для фенолов легко проходят реакции галогенирования, нитрозирования, нитрования и др.

Галогенирование

Бромирование и йодирование широко применяются при анализе фенолов. Образование трибромфенола в виде осадка используется для подтверждения подлинности фенола:

Наиболее легко идет галогенирование фенолов в щелочной среде, но в сильнощелочной среде происходит окисление фенола. Резорцин бромируется в кислой среде, образуя трибромрезорцин, который в воде растворим. Если одно из положений занято (как у тимола), образуется дибромпроизводное:

фенол трииодфенол

1С! + KI-—> h + KCI

Избыток иода титруют раствором тиосульфата натрия.

Для количественного определения фенола и резорцина может быть использован периметрическийметод. Он основан на окислении фенола избытком 0,1 М раствора сульфата церия (IV) в кислой среде при нагревании до 7О-80°С, а резорцина — при комнатной температуре. При окислении резорцина происходит образование глутаровой и муравьиной кислоты: ^

Избыток титранта устанавливают иодометрическим методом:

2Ce(SO,)₂ + 2KI------> 1₂ + Ce₂(SO₄)3 + K₂SO₄

1₂ + 2Na₂S₂O₃------» 2Nal + Na₂S₄O₆

Описаны многочисленные фотометрические методики, основанные на образовании азокрасителей, нитрозофенолов, индофенолов.

31.5, Хранение и применение. Список Б. В хорошо укупор.таре, при Т не выше 25С (тимол), предохраняют от света, под влиянием которого они окисляются, приобретая розов. окр.

Фенол резорцин и тимол применяют в качестве антисептических средств. Фенол - едкое вещество, вы-т ожоги кожи и слизистых оболочек. Раствор фенола (3-5%-ныи)применяют главным образом для дезинфекции (инструментов, белья и т.д.). Для лечения кожных заболеваний назначают редко вследствие токсичности. Резорцин менее токсичен, поэтому его назначают при кожных заболеваниях в виде 2-5%-ных водных, спиртовых растворов и 5-20%-ных мазей. Еще меньшая токсичность тимола позволяет применять его внутрь в качестве антисептического средства при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и какпротивоглистное средство. Фенол и крезол используют в фармацевтической практике в качестве консервантов некоторых жидких лекарственных форм.

Вопрос 2. Rp.: Resorcini 1,5

Sulfuris praecipitati 3,0 Vaselini 50,0 M.D.S.

Резорцин растворим в воде, но в мази его вводят как и серу в виде суспензий.т.к. обладает высокой токсичностью.

Прописанные в рецепте резорцин и сера вводятся по типу суспензий. Их количество составляет более 5% от общей массы мази.

В ступку, предварительно подогретую на водяной бане (до 50—60° С), помещают резорцин и серу, тщательно растирают в присутствии 2.0 г вазелина, который в теплой ступке плавится и превращается в жидкость, до получения тонкой пульпы (незаметны отдельные частицы). Затем в 2—3 приема добавляют оставшийся вазелин и перемешивают мазь, время от времени снимая ее со стенок ступки и пестика скребочком. до получения однородной массы.

Готовая мазь светло-желтого цвета, однородна по внешнему виду, отсутствуют отдельные видимые частицы, запах слабый, характерный для вазелина. Упаковывают и оформляют

ппк

Resorcini 1,5

Sulfuris praecipitati 3,0

Vaselini 2,0

Vaselini48,0 м = 54,5

Контроль качества. Органолептический контроль. Правильно изготовленные мази, пасты, кремы, гели, линименты должны быть внешне однородными, не расслаиваться, иметь соответствующую консистенцию. Цвет и запах должны соответствовать введенным в состав мази веществам. Суспензионные линименты должны легко ресуспендироваться.

Проверка однородности. Для этого используют методику, описанную в ГФХ. Берут четыре пробы мази по 0.02 — 0,03 г, помещают на два предметных стекла по две пробы, накрывают вторым предметным стеклом, плотно прижимая его до образования пятен диаметром около 2 см. При рассмотрении пятен невооруженным глазом на расстоянии 25 — 30 см в трех из четырех исследуемых проб не должно обнаруживаться видимых частиц, при обнаружении — повторное исследование проводят в восьми пробах. При этом допускается наличие видимой неоднородности не более, чем в двух пятнах.

Определение размера частиц. Размер частиц определяют с помощью микробиологического микроскопа. После окрашивания расплавленной пробы мази 0,1%-ным раствором Судана (для липофильных основ) или 0_:15%-ным раствором метиленового синего (для гидрофильных основ) определяют размер частиц. Нормы частиц указаны в соответствующих нормативных документах.

Суспензионные (тритурационные) мази представляют собой системы, содержащие твердые порошкообразные лекарственные вещества, нерастворимые в мазевой основе и распределенные в ней по типу суспензий. В виде суспензий вводятся лекарственные вещества, которые растворяются в воде, но образуют едкие, вызывающие сильное раздражение и некроз кожи растворы — резорцин, пирогаллол, цинка сульфат, ртути дихлорид, рвотный камень (кроме глазных мазей). Предварительное растворение значительно усиливает всасываемость и может сопровождаться токсическим действием на организм. В суспендированном состоянии в мази вводят также вещества, требующие для растворения больших количеств воды (натрия тетраборат, борную кислоту). По характеру действия суспензионные мази, в том числе приготовленные на основах, легко проникающихв кожу,являются, как правило, эпидерматическими, т. е. поверхностно, локально действующими. Только в редких случаях при растворимости суспендированной фазы в водянистых секретах кожи, ран, язв или других ее повреждений или при взаимодействии нерастворимого лекарственного вещества с мазевой основой или секретами больных тканей появляется определенная возможность резорбции. Суспензионные мази приготавливаются путем тщательного растирания лекарственных веществ в мазевой основе. На начальном этапе приготовления мазей-суспензий нерастворимые в основе лекарственные вещества предварительно превращают в наимельчайший порошок в большинстве случаев по правилам приготовления порошков.

Следовательно, наиболее важным технологическим моментом является возможно более тонкое измельчение твердой фазы. Диспергирование твердых лекарственных веществ проводят в присутствии компонентов, которые понижают твердость частиц, облегчают их измельчение за счет расклинивающего действия и изолируют отдельные мелкие частицы друг от друга, препятствуя их флокуляции (слипанию). Однако вязкие жидкости, каковыми являются мазевые основы, для этой цели не подходят, так как они сильно замедляют движение частиц и требуют больших усилий при растирании. Диспергирование твердой фазы обычно проводят с помощью небольшого количества растительного или минерального масла, специально добавляемого в этом случае, или же при помощи части расплавленной основы. Выбор технологии изготовления суспензионных мазей зависит от количества твердой фазы, содержание которой может варьироваться от долей процента до 50% и более. Если лекарственные вещества входят в мазь в небольших количествах (до 5%), их растирают с небольшим количеством миндального, персикового или подсолнечного масла (если мазь готовится на жировой основе), с вазелиновым маслом (если мазь готовится на углеводородной основе), с глицерином или водой (при гидрофильных основах), после чего к полученной тонкой суспензии частями примешивают основу до общей массы мази, требуемой по рецепту. Вспомогательную жидкость вводят в состав мази примерно в половинном количестве от массы твердой фазы (правило Дерягина). При больших количествах (от 5 до 25%) лекарственные вещества тщательно растирают с достаточным количеством расплавленной основы (составляющей приблизительно половину массы твердой фазы), после чего примешивают остальное количество основы.

Мази должны обеспечить необходимый фармакологический эффект;

• иметь оптимальную дисперсность лекарственных веществ, равномерное распределение во всей массе мази, однородность;

• содержать совместимые вещества;

• быть мягкой консистенции;

. быть стабильными при хранении;

• не подвергаться микробной контаминации;

• не оказывать токсических и аллергических реакций при дли-I тельном применении;

• иметь хороший товарный вид.

Резорцин консервант. Это вещества, подавляющие жизнедеятельность микроорганизмов в лекарственных препаратах. Они могут обладать бактериостатическим или бактерицидным действием и обеспечивают химическую стерилизацию препарата.

Подавляя жизнедеятельность микроорганизмов, консерванты предотвращают возможное инфицирование больного препаратом и разложение действующих веществ продуктами жизнедеятельности микроорганизмов, позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в нестерильных лекарственных препаратах. Кроме ♦соответствия общим требованиям, предъявляемым к вспомогательным веществам, консерванты должны обладать широким спектром антимикробного действия.К группе противомикробных стабилизаторов (консервантов) относят спирты, фенолы, органические кислоты, сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла.

Консервирующим действием обладают и сами лекарственные вещества, например, тимол, кислота салициловая, бензойная, натрий бензоат, гексаметилентетрамин, скипидар.

В качестве консервантов-антисептиков разрешены к применению хлорбутанолгидрат (0,05 — 0,5%), фенол (0,25 — 0.5%), нипагин (0,03 — 0.1 %). Из спиртов наиболее часто используют этиловый, бензиловый.

Активными консервантами являются фенолы. 0.25 —0,5%-ные растворы фенола (Pnenolum) эффективны для препаратов инсулина, вакцин и сывороток. Однако при местном применении фенол обладает раздражающим действием. Он нередко способствует аллергическим проявлениям. Поэтому фенол не применяют для консервирования мазей, глазных капель, суппозиториев.

В качестве консервантов широко применяют органические кислоты, например, бензойную и сорбиновую.

Нипагин. нипазол широко применяются в пищевой, парфюмерной и фармацевтической промышленности многих стран

Отличительными особенностями производства мазей в заводских условиях является то, что их готовят в специальных цехах с применением сложного оборудования по технологиям, обеспечивающим их стабильность не менее 2-х лет, в соответствии с разработанной и утвержденной НТД. В технологии мазей очень важными являются следующие факторы: степень дисперсности лекарственных веществ, способ введения лекарственных веществ в основу, время, скорость и порядок смешивания компонентов, температурный режим и другие параметры. Они влияют на консистенцию, реологические свойства, однородность, стабильность при хранении и фармакотерапевтическую эффективность мазей.

Технологический процесс производства мазей на химико-фармацевтических предприятиях составляют следующие основные стадии:

— санитарная обработка производства;

— подготовка сырья и материалов (лекарственные вещества, основа, тара, упаковка и др.);

— введение лекарственных веществ в основу;

— гомогенизация мазей;

— стандартизация готового продукта;

— фасовка, маркировка и упаковка готовой продукции.

Мазевые котлы изготовляются из меди или чугуна и покрываются полудой или эмалью. Они включены в группу вспомогательного оборудования для производства.

Расплавление основы осуществляется специальной паровой «иглой» (электропанелью) или паровым змеевиком. На рис. 1 представлена электропанель для плавления основ, состоящая из емкости 1 и конической воронки 2 с решеткой, защитным кожухом и нагревательными элементами 3. Защитный кожух предохраняет проникновение основы к нагревательным элементам, а решетка защищает мазевый котел от попадания примесей. После расплавления основа по шлангу 4 с помощью вакуума перекачивается в котел.

Помимо плавления и транспортировки, устройство позволяет одновременно взвешивать основу на сотенных весах 5.

Расплавленную основу по обогреваемому трубопроводу переводят в реактор для приготовления мази. Для перекачивания расплавленной основы используют различные типы насосов. Наиболее целесообразно использовать шестеренчатые насосы, так как они хорошо работают в вязких средах.

Рис. 1. Электропанель для плавления мазевых основ

ij-jr-C------|Щл _ . _3-,.tJ Рис. 2. Реактор-смеситель

I I /&Щ В стадию «Подготовка лекарственных веществ»

J^fjL включается измельчение. просеивание, если

hjj,: ]>■•_■:'■:■■■'-;.-;^' лекарственные вещества входят в мазь по типу

\Jr-----^=Ey|lfer '^^il-t суспензии.

/[ ,/f" f \^—СТ*" Стадия «Введение лекарственных веществ в

_;а.^^5др---^Д^а'-----Г В основу» может включать добавление твердых веществ

М' )} iJrfla^L__dr'iifr" '' ^к основе (мазь-суспензия). Для введения

_м j ;df™23ILi jVii лекарственных веществ в основу используются \\\\\ Г=^|Н r44t,. мазевые котлы или реакторы. Они снабжаются [■ Г /^^~f|y /~~**п~- мощными мешалками, приспособленными для работы м ' "^й^,^^ в вязких средах (якорные, грабельные или

| ₇ /> 5 г планетарные).

Реактор (рис. 2) предназначен для смешивания густых компонентов с вязкостью до 200 Н-с/см". Он имеет корпус /, крышку 2 с вмонтированной в нее загрузочной воронкой, смотровое окно, клапаны, штуцера и патрубки для введения различных компонентов. Крышка корпуса с помощью траверсы 9 и гидравлических опор 10 может подниматься и опускаться. Внутри корпуса расположена якорная мешалка 3 с лопатками 4, соответствующими профилю корпуса. Мешалки 3 и 4 вращаются в противоположные стороны с помощью гидродвигателей 7 и соосных валов б- Кроме этого, в корпусе реактора смонтирована и турбинная мешалка 5, вращающаяся с помощью электродвигателя 8. Наличие трех мешалок обеспечивает качественное перемешивание компонентов мази. Загрузка реактора осуществляется через паровой клапан //, его корпус имеет «рубашку» для подвода горячей или холодной воды.

Для смешивания основ и лекарственных веществ используют тестомесильные машины типа ТММ-1М имеющие сменный подкатывающийся котел и смешивающий рычаг с лопастями. Котел приводит во вращение электродвигатель.

Фирма «А. Джонсон и К⁰» (Англия) выпускает универсальный смеситель «Юнитрон» ^^?££> (рис. 3). Он состоит из неподвижного резервуара /.

х-^ ² закрывающегося крышкой 2 с гидравлическим управлением.

Рис. 3. Схема смесителя «Юнитрон»

В крышке имеются впускные каналы и система для мойки резервуара без его вскрытия. В центре котла вмонтирован вал 3, приводящий в движение сменные смесительные насадки 4 и вращающийся скребок 5. В резервуаре имеетсянижнее выпускное отверстие 6 и отверстие 7 для подключения гомогенизатора или другого оборудования. Смешивание компонентов в резервуаре можно производить при различных температурах, в среде инертного газа, с постоянным измерением температуры смеси, содержания в ней влаги, определения массы и других параметров.

Управление всеми операциями выполняется с пульта, на котором установлены записывающие устройства.

Однако только перемешиванием с помощью мешалок нельзя добиться необходимой дисперсности суспензионных мазей. Поэтому мази при производстве подвергают гомогенизации, для чего используют мазетерки различных типов (дисковая, валковая, жерновая).

Дисковая мазетерка состоит из двух: дисков, расположенных горизонтально, один под другим. Вращается нижний диск, верхний неподвижный скреплен с воронкой, в которую подается мазь. В воронке имеются мешалка или скребки, способствующие движению мази. На дисках имеются насечки, более глубокие в центре и сходящие на нет к краям. Мазь поступает в просвет между дисками в центр, растирается и одновременно перемещается к краям, с которых снимается скребками в приемник. Степень размола регулируется расстоянием между дисками. Производительность дисковой мазетерки 50—60 кг мази в час.

Валковая мазетерка состоит из двух или трех параллельно и горизонтально расположенных вращающихся валов с гладкой поверхностью (рис.4). Они могут быть изготовлены из фарфора, базальта или металла. Для создания оптимальной температуры мази, поступающей на валки, их изготавливают полыми, чтобы при необходимости вовнутрь можно было подавать воду. При работе валки вращаются с разной скоростью — 6,5. 16 и 38 об/мин (последний, кроме того, совершает колебательные движения). Дифференциацию скоростей вращения валков обеспечивают специальные шестерни.

Мазь помещают в бункер, из него она самотеком поступает на валки, зазор между которыми регулируется. С третьего валка мазь поступает по направляющему желобу 3 в приемник фасовочной машины.

Рис. .4. Схема раооты трехвалковои мазетерки

Различная скорость вращения валков обеспечивает переход мази с одного вала на другой. Процесс измельчающего действия их составляет три момента:

— твердые частицы (комки) раздавливаются или дробятся в щелях между валками (/, II);

— размалывающее действие далее усиливается перетирающим действием валков (//, ///), вследствие большей их скорости вращения;

—- растирающее действие усиливается дополнительными колебательными движениями третьего вала вдоль своей оси и соответствующим зазором между валками.

Валковые мазетерки имеют предохранительное устройство. автоматически останавливающее их работу при попадании посторонних предметов в зазоры между валками. Производительность их — около 50 кг мази в час.

Существенно интенсифицировать процессы, протекающие при изготовлении таких дисперсных систем, как эмульсионные, суспензионные и комбинированные мази можно путем применения РПА.

Роторно-пульсационный аппарат (РПА). Разработан М. А. Балабудкиным, В. М. Фроленко. С. Н. Сушковым и Г. Н. Борисовым (ЛХФИ, 1976) для интенсификациипроизводства мазей. Аппарат состоит из ротора и статора, встроенных в корпус. Кромки прорезей во внутреннем цилиндре статора выполнены заостренными и отверстия на наружных цилиндрах ротора и статора имеют овальную форму. Во внутренней зоне ротора и с наружной его стороны установлены по четыре радиальные лопасти. Обрабатываемая среда поступает по входному патрубку и удаляется из аппарата через другой патрубок. Ротор вращается со скоростью 47 об/с с помощью электродвигателя. Циркуляция обрабатываемой среды осуществляется за счет насосного действия аппарата.

Применение РПА позволяет исключить как предварительное измельчение порошкообразных компонентов, так и последующую гомогенизацию мази на мазетерках. Степень дисперсности суспензионных мазей, получаемых на РПА, выше, чем при обычной технологии.

При приготовлении мазей, содержащих аморфные вещества (сера, окись цинка, крахмал и др.), с помощью РПА возможно исключение стадии предварительного измельчения лекарственных • веществ. Производство мазей, содержащих лекарственные вещества с прочной кристаллической решеткой (борная кислота, стрептоцид), предусматривает предварительное тонкое измельчение препаратов перед применением РПА.

Стандартизация мазей

Мазистандартизируют по качественному и количественному содержанию лекарственных веществ (определение подлинности).

Это определение проводится визуально по внешнему виду и по органолептическим признакам, а также проведением качественных реакций на лекарственные вещества, входящие в ее состав. Для качественной идентификации и определения количества лекарственных веществ, содержащихся в готовой мази, используют методики, приведенные в соответствующих статьях ГФ, ВФС, ГОСТах, ТУ и др.

Отклонения в массе мазей, расфасованных в баночки или тубы, проверяют путем взвешивания 10 доз.

Для суспензионных мазей определяется дисперсность частиц с помощью окулярного микромера микроскопа по методике ГФ XI. Нормы степени дисперсности твердых частиц являются индивидуальными для каждой мази и должны быть указаны в частных статьях ГФ и другой НТД.

Степень дисперсности в эмульсионных мазях также может быть установлена с помощью электронного микроскопа с окулярмикрометром при условии окраски дисперсной фазы. При этом определяют диаметр 1000 капель, а затем вычисляют в процентах содержание капель разного размера. Метод легко выполним, однако нормы качества для эмульсионных мазей пока ни в одной фармакопее не указаны.

Другие испытания проводятся в соответствии с требованиями действующей НТД на отдельные наименования мазей.

Так, согласно НТД, иногда в мазях требуется определить рН. Для этих целей навеску мази заливают 50 мл дистиллированной воды (50—60 °С) и встряхивают на вибраторе в течение 30 мин. Полученную вытяжку отфильтровывают и потенциометрически определяют рН.

Фармакопея XI издания требует испытания мазей на микробную чистоту. В это понятие входит количественное определение жизнеспособных бактерий и грибов, а также выявление определенных видов микроорганизмов, наличие которых недопустимо в нестерильных лекарственных средствах.

Вопрос 3. Folia Uvae ursi (Folia Arctoslaphyli uvae ursi) — листья толокнянки

(медвежье ушко) вечнозеленого кустарничка толокнянки обыкновенной (Arctostaphylos

nva-ursi (L) Spreng.) из сем. вересковых (Ericaceae); используют в качестве лекарственного

сырья и средства.

Химический состав.Действующие вещества — фенологликозиды. Главный компонент

— арбутин — представляет собой B-D-глюкопиранозид гидрохинона (8-16 %). В меньшемколичестве содержатся метиларбутин, гидрохинон, Листья богаты дубильными веществами (от 7,2 до 41,6 %) гидролизуемой группы

Числовые показатели.Арбутина, определяемого йодометрическим титрованием, не менее 6 %;

1. Взятие навески

2. изолирование

3. Очистка извлечения

4. Иодометрич. определение арбутина.

Хранение.На складах иаптек; хранят в сухих, хорошо проветривамых помещениях. Срок годности листьев 5 лет, побегов — 3 года.

Использование.В медицине применяют в виде настоя или отвара к. антисептическое средство при заболеваниях почек и мочевыводящих путей. Входит в состав мочегонных сборов. Выпускают брикеты, а также экстракт толокнянки сухой в капсулах.

Вопрос 4. Рецепт выписан верно. НЕО не регламентированы. Лек. форму хранят в прох. защищ. от света месте при Т не выше 25С. Оплата наличными через ККМ.

/билет 19. ВопросЛ^^^

-.___.-----------~~~~~^

Melhenamine — метенамин (Гексаметилентетрамин)

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха

Метенамин легко растворим в воде, растворим в этаноле и хлороформе, но очень мало растворим в эфире. Характерное его свойство — способность возгоняться без плавления. Он горюч и используется как «сухой спирт».

Для подтверждения подлинности сравнивают ИК~спектры поглощения испытуемого метенамина в области 4000-400 см-1 с прилагаемым к ФС рисунком спектра.

Подобно большинству гетероциклических азотсодержащих соединений, метенамин из растворов осаждается пикриновой кислотой (желтый осадок); раствором иода в растворе иодида калия (красно-бурый осадок): бромной водой (оранжево-желтый осадок). Эти реакции используют для его идентификации.

Метенамин устойчив к действию щелочей, а его растворы в воде довольно легко (особенно при нагревании) гидролизуются с образованием исходных продуктов синтеза:

(CH₂)₆N₄ + 6H₂O = 6 tt-с^ц +4NH₃

Реакция гидролиза ускоряется в кислой среде. Образующийся формальдегид можно обнаружить различными реактивами (например, салициловой кислотой).

Реакцию гидролиза в кислой среде ФС рекомендует для испытания на подлинность:

(CH₂)₆N₄ +2H₂SO₄ + 6Н₂О =С* -с _м -\ 2(NH₄)₂SO₄

Идентифицируют метенамин по запаху выделяющегося формальдегида при нагревании с разведенной серной кислотой. Если затем добавить избыток щелочи и вновь нагреть, то появляется запах аммиака:

(NH₄)₂SO₄ +2NaOH------> 2NH₃t+Na₂SO₄ + 2H₂O

Процесс гидролиза в кислой среде протекает количественно, поэтом)¹ данная реакция рекомендована ФС для определения метенамина. С этой целью навеску метенамина кипятятс избытком 0,1 М раствора серной кислоты. Избыток кислоты оттитровывают 0,1 М раствором щелочи (индикатор метиловый красный). Ка£с:<, "* Ия_е?И~^> iW^JsCt "*

Метенамин ввиду наличия в его молекуле четырех атомов азота имеет в водных растворах щелочную реакцию. Поэтому количественное определение можно также выполнить методом кислотно-основного титрования, без реакции гидролиза. Образуются малоустойчивые соли:

(CH₂)₆N₄ + HCI------> (CH₂)₆N₄ • HCI

В качестве индикатора используют смесь метилового оранжевого и метиленового синего.

Метенамин может быть количественно определен иодометрическимметодом, поскольку образует с иодом малорастворимый полииодид (CH;)₆N4*2b. Однако он частично растворяется в растворе иодида калия. Это ограничивает применение данного метода, так кактребует приготовления титранта с меньшим содержанием иодидов.

Более широко применим иодхлорометрический метод, основанный на образовании нерастворимого в воде комплексного соединения метенамина с иодмонохлоридом:

(CH₂)₆N₄ +■ 2ICI------> (СН₂)₆Н,• 2ICI-

Определение выполняют обратным иодхлорометрическим методом. После отфильтровывания образовавшегося комплекса избыток иодмонохлорида титруют в присутствии иодида калия:

ICI + KI------> Ь + КС1

Ь + 2Na₂S₂O₃------> 2Nal + Na₂S,,O₆

Метенамин хранят в хорошо укупоренной таре при температуре не выше 20°С. учитывая его способность возгоняться. Поскольку он в растворах легко гидролизуется. их нельзя стерилизовать.

Применяют метенамин как антисептическое средство внутрь по 0,5-1,0 г и внутривенно по 5-10 мл 40%-ного раствора.

Вопрос 2. Таблетки ГМТА получают прямым прессованием.

Большое значение для прямого прессования имеют величина, прочность частиц, прессуемость, текучесть, влажность и другие свойства веществ. Наиболее хорошая текучесть отмечается у крупнодисперсных порошков с равноосной формой частиц и малой пористостью — таких, как лактоза, гексаметилентетрамин Поэтому такие препараты могут быть спрессованы без предварительного гранулирования. Наилучшим образом поддаются прессованию лекарственные порошки с размером частиц 0.5—1.0 мм. углом естественного откоса менее 42 °. насыпной массой более 330 кг/м , пористостью менее 37%.

При прямом таблетированиирекомендована мальтоза как вещество, обеспечивающее равномерную скорость засыпки и обладающее незначительной гигроскопичностью. Так же применяют смесь лактозы и сшитого поливинилпирролидона.

Технология приготовления таблеток заключается в том. что лекарственные препараты тщательно смешивают с необходимым количеством вспомогательных веществ и прессуют натаблеточных машинах.