Реакции цитотропного (цитофильного) типа

В результате первичного контакта с аллергеном ИКС организует в организме иммунный ответ, специфика которого заключается в синтезе В-лимфоцитами и плазматическими клетками иммуноглобулинов IgE- и/или IgG4-классов (реагинов, атопенов). Выработка В-лимфоцитами иммуноглобулинов IgE-класса зависит от презентации аллергена антиген-презентирующими клетками и кооперацией между Т- и В-лимфоцитами. Локально синтезированный IgE-класса первоначально сенсибилизирует тучные клетки по месту его образования, после чего антитела распространяются через кровоток по всем органам и тканям организма (Рис. 1; см. на обратной стороне обложки).

Рис. 1. Схематическое представление реагино-

вого (цитотропного, цитофильного) механизма

гиперчувствительности немедленного типа

В дальнейшем происходит взаимодействие основной массы антител IgE- и IgG4-классов с высокоаффинными рецепторами и последующая их фиксация по месту локализации Fc-рецепторов на цитоплазматических мембранах клеток-мишеней первого порядка – лаброцитах, базофилах. Остальные иммуноглобулины IgE- и IgG₄-классов взаимодействуют с низкоаффинными рецепторами клеток-мишеней второго порядка – гранулоцитами, макрофагами, лимфоцитами, тромбоцитами, клетками Лангерганса кожи и эндотелиоцитами также при помощи фрагмента Fc-рецептора. Например, на каждой тучной клетке или базофиле может фиксироваться от 3 000 до 300 000 молекул IgE. Здесь они способны оставаться на протяжении нескольких месяцев, и в течение всего этого периода времени сохраняется повышенная чувствительность к аллергену клеток мишеней первого и второго порядка.

При аллергических заболеваниях, включая паразитарные, клиницисты часто обнаруживают повышенный титр IgE в сыворотке крови. Тем не менее, он не всегда может свидетельствовать о наличии сенсибилизации к аллергену, который индуцировал выработку реагинов. Особая роль в синтезе антител IgE-классов принадлежит интерлейкинам (ИЛ), особенно ИЛ-4, а также некоторым другим цитокинам (ИЛ-3, 5, 6, 8, 9, 13). Интенсивность реагинового ответа регулируется Т-лимфоцитами хелперами (Th₂) и особенно Т-лимфоцитами супрессорами и подавляется g-интерфероном, который синтезируется цитотоксическими Т-лимфоцитами и натуральными киллерами (NK-клетками).

При повторном поступлении аллергена, которое может произойти, как минимум, спустя неделю и больше после первичного контакта, по месту локализации IgE-класса образуется иммунный комплекс антиген+антитело (АНГ+АНТ), который также фиксируется на мембранах клеток-мишеней I и II порядка. Это приводит к стягиванию с поверхности цитоплазматической мембраны белков-рецепторов для IgE и последующей активации клетки, которая выражается в усилении синтеза, секреции и высвобождении медиаторов ГНТ. Максимальная активация клетки достигается связыванием иммунными комплексами АНГ+АНТ нескольких сотен или тысяч рецепторов. Степень активации клеток-мишеней зависит от содержания ионов кальция, энергетического потенциала клетки, а также соотношения циклических аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ) – снижение цАМФ и увеличение цГМФ.

В результате образования комплекса АНГ+АНТ и активации клеток-мишеней (например, тучных клеток) их цитолемма разрушается, и содержимое цитоплазматических гранул изливается в околоклеточное пространство. Тучные клетки, или лаброциты, относятся к компонентам соединительной ткани и локализуются преимущественно в тех структурах, которые непосредственно или опосредованно взаимодействуют с окружающей средой - коже, дыхательных путях, пищеварительном тракте, по ходу нервных волокон и кровеносных сосудов.

В процессе разрушения цитоплазматической и внутриклеточной мембран в околоклеточное пространство изливается большое количество пресинтезированных БАВ, получивших наименование медиаторов аллергии немедленного типа –вазоактивных аминов(гистамина, серотонина),метаболитов арахидоновой кислоты(простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана А₂), цитокинов, опосредующих местные и системные повреждения тканей (факторов активации тромбоцитов – ФАТ, факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов)и многих других биологически активных веществ(гепарина, кининов, арилсульфатаз А и В, галактозидазы, супероксиддисмутазы, гистаминазы, фосфолипаз А₂ и D, химотрипсина, лизосомальных ферментов, катионных белков). Большинство из них находится в гранулах, в первую очередь, базофилов, тучных клеток, а также нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов и других, и процесс высвобождения гранул из клеток-мишеней первого и второго порядка, содержащих медиаторы ГНТ, получил наименование дегрануляции. Медиаторы аллергической реакции немедленного типа оказывают как защитное, так и патогенное действие. Последнее проявляется симптомами различных заболеваний. Классический путь высвобождения медиаторов аллергии приводит к появлениюнемедленных реакций, развивающихся в первые полчаса – так называемая первая волна выброса медиаторов. Она обусловлена высвобождением медиаторов аллергии из клеток с высоко аффинными рецепторами (тучных клеток и базофилов).

Дополнительный путь, связанный с формированием второй волны выброса медиаторов реагиновой аллергии, инициирует развитие так называемой поздней, или отсроченной, фазы ГНТ, связанной с высвобождением биологически активных веществ из клеток-мишеней второго порядка (гранулоцитов, лимфоцитов, макрофагов, тромбоцитов, эндотелиоцитов), которая проявляется через 6-8 ч. Степень выраженности поздней реакции может быть различной. Большинство медиаторов АРНТ оказывают преимущественное влияние на тонус сосудов, прони­цаемость их стенок и состояние гладкомышечных волокон полых органов (расслабление или спазм). Так, например, спазмогенный эффект лейкотриена D₄ в сотни раз выше, чем гистамина.

Такой тип реакции получил наименованиецитотропный, или цитофильный,из-завысокого сродства (аффинитета) IgE к клеткам-мишеням. Дегрануляция тучных клеток может происходить под влиянием и не иммунологических активаторов – АКТГ, субстанции P, соматостатина, нейротензина, АТФ, а также продуктов активации гранулоцитов и макрофагов: катионных белков, миелопероксидазы, свободных радикалов. Некоторые лекарственные препараты (например, морфин, кодеин, рентгеноконтрастные вещества) обладают аналогичной способностью.

Чаще всего по реагиновому типу аллергической реакции протекают такие заболевания, как анафилактический шок, атопическая бронхиальная астма, аллергические конъюнктивит и ринит, крапивница, отек Квинке, поллинозы, гельминтозы, лекарственная аллергияи некоторые другие.

Генетические аспекты реагиновой аллергии. Хорошо известно, что атопия (реагиновый или анафилактический тип аллергии) возникает только у определенной категории пациентов. У таких субъектов синтезируется заметно большее количество иммуноглобулинов Е-класса, на клетках-мишенях первого порядка обнаруживается более высокая плотность Fc-рецепторов и более высокая их чувствительность к IgE, выявляется дефицит Т-лимфоцитов супрессоров. Кроме того, кожа и воздухоносные пути таких пациентов имеют более высокую чувствительность к действию специфических и неспецифических стимулов по сравнению с таковыми остальных субъектов. В семьях, где один из родителей страдает аллергией, атопия у детей встречается в 30-40% случаев. Если же подобной формой аллергией страдают оба родителя, то анафилаксия (или реагиновая форма ГНТ) у детей обнаруживается в 50-80% случаев.

2. Реакции цитотоксического типа.

Данный механизм стали называть цитотоксическим потому, что при реализации аллергической реакции II типа наблюдаются повреждения и гибель клеток-мишеней, против которых было направлено действие ИКС (Рис. 2; см. на обратной стороне обложки).

Рис. 2. Схематическое представление цитотоксического

(цитолитического) механизма гиперчувствительности

немедленного типа. Обозначения: C – комплемент, К –

активированная цитотоксическая клетка.

Причинами развития цитотоксического типа реакций могут быть, во-первых, антигены, входящие в состав собственных измененных цитоплазматических мембран (чаще всего, форменных элементов крови, клеток почек, печени, сердца, мозга и других); во-вторых, экзогенные антигены, вторично фиксированные на цитоплазматической мембране (лекарственные препараты, метаболиты или компоненты микроорганизмов и другие); в-третьих, неклеточные компоненты тканей (например, антигены базальной мембраны клубочков почек, коллагена, миелина и п.т.).

Существуют четыре известных механизма цитотоксического (цитолитического) повреждения тканей при аллергии данного типа.

1.Комплемент опосредуемый лизис. В этом случае на поверхности цитоплазматических мембран фиксируются аллергены. Ими могут быть антигены, входящие в состав самой клетки, или чужеродные вещества, образовавшиеся на поверхности измененныхцитоплазматических мембран (измененные белки мембран, приобретение ими антигенных свойств вследствие встраивания гаптена в мембрану или под действием бактериальных, вирусных и паразитарных факторов и т.п.). Таким образом, для включения этого механизма клетки тканей должны приобрести свойства аутоаллергии, после чего образовавшиеся к ним аутоантитела (главным образом иммуноглобулины IgG и IgM), свободно циркулирующие в крови, комплексируются с этими антигенами клеток-мишеней и образуют комплексы АНГ+АНТ.

Этот иммунный комплекс адсорбирует на себе и активирует по классическому типу компоненты комплемента. Активированный комплемент образует мембранатакующий комплекс, который перфорирует мембрану с последующим лизисом клетки-мишени. Поэтому такой тип реакции был назван цитолитическим. По данному механизму развиваются такие аутоиммунные заболевания, как аутоиммунная гемолитическая анемия, лекарственные гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкоцитопения, тиреоидит Хасимото, аутоиммунный асперматогенез, симпатическая офтальмопатия, гемотрансфузионный шок при переливании несовместимой по группе или по резус-фактору крови, резус-конфликт матери и плода и т.п. Медиаторами аллергии комплемент зависимого типа являются активированные компоненты комплемента(например, C4b2a3b, С567, С5678, C56789 и т.п.),оксиданты (О^-, ОН^-),лизосомальные ферменты.

2. Другой механизм цитолитического повреждения клеток-мишеней (клеток с измененными мембранными свойствами) связан с активацией субпопуляции цитотоксических клеток и присоединением их через Fc-рецептор и IgG- или IgM-классов к цитоплазматической мембране с измененными антигенными свойствами. Такими цитотоксическими клетками могут быть натуральные киллеры (NK-клетки), гранулоциты, макрофаги, тромбоциты, которые распознают подлежащие уничтожению клетки-мишени через фиксированные на них иммуноглобулины и собственные Fc-рецепторы, присоединяются к ним и впрыскивают в клетку-мишень токсическое вещество, разрушая ее. Предполагают, что антитела могут выступать в качестве «мостиков» между клеткой-мишенью и эффекторной клеткой.

3. Третьим механизмом аллергической реакции II типа считается разрушения клетки-мишени с помощью фагоцитоза, осуществляемого макрофагами. Fc-рецепторы макрофагов распознают фиксированное на клетке-мишени антитело и через него присоединяются к клетке и фагоцитируют ее. Такой механизм разрушения клеток-мишеней характерен, например, в отношении тромбоцитов с фиксированными на них антителами, в результате чего кровяные пластинки становятся объектом фагоцитоза, проходя по синусам селезенки.

4. Данный механизм аллергической реакции II типа получил наименование антирецепторный.Он связан с наличием антител (главным образом IgG) к физиологически важным детерминантам клеточной мембраны,блокируя большинство цитоплазматических рецепторов. В результате такой блокады из активного функционирования выключаются многочисленных рецепторы клеток-мишеней, с помощью которых они обмениваются с околоклеточным пространством молекулярным материалом, включая биологически активные вещества (лиганды), необходимые для нормальной деятельности клетки (b-адренорецепторы, ацетилхолиновые, инсулиновые и другие рецепторы).

Так, при гипертиреозе (аллергический тиреотоксикоз), который является аутоиммунным заболеванием, аутоантитела активируют рецепторы для тиреотропного гормона. Последние стимулируют тиреоциты фолликулов щитовидной железы, которые продолжают синтезировать тироксин, несмотря на сниженную продукцию тиреотропного гормона гипофизом.

В целом по механизмам аллергической реакции II типа протекают аутоиммунные гемолитическая анемия и тромбоцитопения, атопический дерматит, сахарный диабет, бронхиальная астма, аллергический лекарственный агранулоцитоз, постинфарктный и посткомиссуротомический миокардит, эндокардиты, энцефалиты, тиреоидит, гепатит, лекарственная аллергия, миастения, компоненты реакции отторжения трансплантата и другие.