Комбинированная базисная терапия
Одним из своеобразных подходов к лечению резистентных форм РА является попытка патогенетически обоснованного сочетанного назначения базисных препаратов [Сигидин Я. А., Жуковская Г. Н., 1990]. Этот принцип терапии, до настоящего времени целенаправленно не разрабатывавшийся, представляется нам оправданным с точки зрения современных представлений о механизме действия антиревматоидных базисных средств. Накопленный за последние годы материал позволяет считать, что наиболее вероятным общим компонентом в механизме лечебного влияния этих средств является иммунодепрессия. Однако характер и масштабы иммунодепрессивного эффекта, как и конкретные пути его достижения, у разных препаратов совершенно различны. Антиметаболиты и алкилирующие средства вызывают иммунодепрессию в связи с универсальным цитостатическим действием, распространяющимся и на клетки иммунокомпонентной системы. Препараты золота и хинолиновые производные тормозят взаимодействие Т-лимфоцитов и макрофагов за счет избирательного подавления функции последних. При этом воздействие золота более выражено. D-пеницилламин угнетает указанное взаимодействие, ингибируя функцию Т-хелперов. Левамизол тормозит патологическую эффекторную функцию иммунокомпетентных клеток благодаря активированию нормальных киллеров и макрофагов, т. е. осуществляет «иммунодепрессию посредством иммуностимуляции». Поскольку точки приложения различных базисных средств оказываются, таким образом, различными, то становится очевидной целесообразность последовательной замены различных препаратов этой группы в случае их недостаточной эффективности. Отсутствие заметного улучшения при назначении одного из таких препаратов позволяет предположить, что те звенья иммунных реакций, на которые влияет данное лекарство, не играют ведущей роли в развитии болезни у конкретного больного. Принципиальные различия в механизмах действия базисных средств опровергают, в частности, мнение некоторых авторов, считающих, что в случае отсутствия лечебного действия D-пеницилламина его замена препаратами золота также не приведет к улучшению, и наоборот. В то же время все сказанное не опровергает огромный клинический материал, свидетельствующий, что среди базисных препаратов наиболее высокий терапевтический результат достигается при назначении соединений золота и цитостатических иммунодепрессантов. По-видимому, их механизм действия оказывается адекватным тем особенностям иммунопатологии, которые встречаются при РА с наибольшей закономерностью и имеют относительно большее значение в развитии болезни.
В прошлом предпринимались отдельные попытки одновременного применения препаратов золота и хинолиновых производных, но они получили отрицательную оценку в связи с незначительным нарастанием лечебного эффекта и опасением суммирования возможных осложнений. В 80е годы вновь появились единичные работы, посвященные изучению эффективности комбинированной базисной терапии. Каждая из них заслуживает серьезного внимания.
Т. Bunch и соавт. (1984) провели у 56 больных быстро прогрессирующим РА двухлетнее двойное слепое клиническое изучение D-пеницилламина в средней суточной дозе 7 мг/кг и плаквенила (2,2 мг/кг) при их раздельном и комбинированном назначении. Через б мес непрерывной терапии значительное улучшение среди лечившихся D-пеницилламином было достигнуто у 43% больных, плаквенилом — у 17%, их комбинацией — у 29%. Таким образом, комбинация D-пеницилламина и плаквенила оказалась явно нецелесообразной. Аналогичное заключение может быть сделано по итогам работы Т. Gibson и соавт. (1986), сопоставивших результаты назначения D-пеницилламина, хлорохина и их сочетанного применения. Через 12 мес лечения количество улучшившихся показателен было приблизительно одинаковым во всех 3 группах. Кроме того, частота побочных эффектов при комбинированной терапии была максимальной. При сравнении клинической эффективности сульфасалазина (2 г/сут) и сочетания этого препарата с D-пеницилламином (500 мг/сут) оказалось, что комбинация данных базисных средств, хотя и привела к несколько более высокому терапевтическому результату, чаще вызывала побочные эффекты [Taggart A. et al., 1987].
Более определенные указания на преимущества сочетанной базисной терапии РА получены в работах авторов, использовавших комбинации иммунодепрессивных препаратов. Так, D. McCarty и G. Carrera (1982) в открытом исследовании изучали эффективность и переносимость комбинированной терапии малыми дозами разных иммунодепрессантов у 17 больных с тяжелым прогрессирующим РА в течение 27 мес. Средние суточные дозы циклофосфамида, азатиоприна и плаквенила составили соответственно 38,5, 55 и 221 мг. На фоне комбинированной терапии отмечалось достижение клинической ремиссии у 7 больных, у 5 из которых наблюдалась полная (клинико-лабораторная) ремиссия. Доза преднизолона была заметно уменьшена у 9 из 10 больных. Особенно важно, что у 9 больных произошла рекортикация костных эрозий. Побочные эффекты были мало выраженными и не требовали отмены лечения, за исключением 4 больных, которые длительное время принимали кортикостероиды. На основании своих материалов авторы полагают, что комбинированная терапия малыми дозами цитостатических препаратов, каждый из которых эффективен при раздельном назначении только в больших дозах, может дать заметный суммарный эффект без нарастания побочных реакций. В то же время они пришли к выводу, что данную схему вследствие плохой переносимости не следует рекомендовать больным, длительно получающим гормональную терапию. В рандомизированном исследовании N. Tiliakos (1986) сочетанная терапия плаквенилом (400 мг/сут) и низкими дозами цитостатических препаратов (циклофосфамид 25 мг/сут и метотрексат 5 мг/нед) у больных РА, не поддающихся лечению препаратами золота и D-пеницилламином, оказалась наиболее эффективной и хорошо переносимой. Сравнение проводилось между тремя группами. Первая группа (12 больных) получала указанную комбинацию препаратов, вторая группа (9 больных) — метотрексат (10—15 мг/нед) и третья (9 больных) —неиммунодепрессивные базисные препараты. Через 16—25 мес в первой группе отмечалось улучшение клинических и лабораторных показателей у 50—90%, у 7 больных произошла рентгенологическая рекортикация эрозий. Во второй группе показатели улучшились у 30—40%, а в третьей группе состояние больных осталось без изменений. Кроме того, заметное улучшение при комбинированной терапии наступало значительно быстрее, чем в других группах.
Общей чертой всех рассмотренных выше работ является эмпирический принцип сочетания различных базисных препаратов. Авторы исходили из предпосылки об «арифметическом» суммировании свойств лекарственных средств, что в ряде случаев не подтвердилось. Кроме того, даже при положительных результатах терапии происходило суммирование также побочных реакций. На основании приведенных выше представлений о гетерогенном влиянии базисных средств на иммунный процесс мы полагали, что базисная терапия может быть существенно усовершенствована за счет целенаправленного назначения препаратов с принципиально различным, но «комплементарным» механизмом действия, поскольку при этом влияние на патологический процесс оказывается более разносторонним. В подобных случаях можно ожидать, что больные, резистентные к каждому препарату в отдельности, окажутся чувствительными к их комбинации. Теоретически обоснованным нам представляется, в частности, сочетание препаратов золота и метотрексата. Будучи одними из самых эффективных базисных средств, они в то же время обладают качественно разным механизмом лечебного действия. Метотрексат представляет собой фазоспецифичный иммунодепрессант, тормозящий клеточные и гуморальные иммунные реакции за счет угнетающего влияния на развитие лимфоцитов в фазу синтеза. Препараты золота имеют иную направленность действия, тормозя главным образом функцию макрофагов. Поскольку макрофаги играют ключевую роль как в иммунных реакциях, так и в хроническом воспалении, золото способно оказывать одновременное тормозящее влияние на эти оба патологических процесса. Таким образом, сочетанное назначение препаратов золота и метотрексата может привести к качественному синергизму обоих препаратов за счет влияния на различные линии иммунокомпетентных клеток (макрофагальные, лимфоидные), на их взаимодействие и на собственно воспалительный процесс, т. е. на основные патогенетические этапы РА.
Для проверки изложенных теоретических представлений мы провели рандомизированное исследование комбинации ауранофина (6 мг в день) и метотрексата (5 мг в неделю) в сопоставлении с монотерапией ауранофином в той же дозе и метотрексатом (7,5 мг в неделю). Результаты подтвердили преимущество комбинированного назначения препарата золота и метотрексата по сравнению с отдельным назначением каждого из этих лекарственных средств как по лечебному эффекту, так и по переносимости. Последнее обстоятельство требует специального рассмотрения, поскольку опасения суммирования побочных эффектов всегда были основным возражением против комбинации базисных препаратов. Мы полагаем, что в условиях приведенных выше наблюдений мягкое иммунодепрессивное действие метотрексата могло быть основной причиной уменьшения частоты аллергических осложнений ауротерапии. Полученные результаты служат серьезным основанием для отказа от сложившейся традиции назначать больным РА при любых обстоятельствах только один базисный препарат. Комбинированная базисная терапия может послужить одной из предпосылок дальнейшего улучшения результатов антиревматоидной терапии больных с наиболее резистентными формами болезни.
Дата добавления: 2015-07-07; просмотров: 723;