Патогенез. Открытие в 1948 г. РФ, оказавшегося аутоантителом к собствен­ному IgG, послужило краеугольным камнем для представления о РА как об аутоиммунном заболевании

Открытие в 1948 г. РФ, оказавшегося аутоантителом к собствен­ному IgG, послужило краеугольным камнем для представления о РА как об аутоиммунном заболевании. В последующем этой концепции способствовало установление определенной клинической близости и «перекрестных» синдромов данной болезни и других заболеваний, также отнесенных к диффузным болезням соединительной ткани, при которых (особенно у СКВ) аутоиммунная патология представ­лялась наиболее очевидной.

В настоящее время существенное и, по-видимому, ведущее значе­ние иммунных расстройств в развитии РА не вызывает сомнений, хо­тя удельный вес собственно аутоиммунных нарушений оценивается по-разному. Представления о решающей роли иммунопатологии базируются на следующих источниках:

1. Частные клинические проявления болезни и ее реакции на иммунотропную терапию.

2. Экспериментальные (созданные искусственно и спонтанные) модели хронического артрита.

3. Иммуногенетическая характеристика больных РА.

4. Анализ конкретных показателей и общих закономерностей функционирования иммунокомпетентной системы при РА.

Патология гуморального звена иммунной системы очень демон­стративна при анализе экссудата из воспаленных суставов, т. е. из основных очагов локализации ревматоидного процесса.

Прежде всего обращает внимание нарастание уровня иммуноглобулинов разных классов в воспалительной синовиальной жидкости. Этот уровень, как правило, более высок, чем в сыворотке крови соот­ветствующих больных, свидетельствуя тем самым о местной продук­ции антител. Данному наблюдению полностью соответствует также значительное повышение в синовиальной мембране пораженных су­ставов количества плазматических клеток — основных продуцентов иммуноглобулинов. Часть общего количества иммуноглобулинов (прежде всего IgM) обладает свойствами РФ, причем содержание последнего в синовиальной жидкости также выше, чем в сыворотке крови.

Целенаправленные наблюдения показали, что повышенная про­дукция иммуноглобулинов, и в том числе РФ, представляет собой лишь один из этапов иммунного процесса. Было установлено, что фагоцитированные включения, обнаруженные в нейтрофилах сино­виальной жидкости у больных серопозитивным РА, содержат IgG, антитела к нему (т. е. РФ) и компоненты комплемента. Отсюда воз­никла одна из основных современных концепций патогенеза РА. Согласно этой концепции, плазмоциты синовиальной мембраны в от­вет на невыясненный антигенный стимул вырабатывают IgG, по от­ношению к которому другие популяции плазмоцитов продуцируют аутоантитело — РФ. При взаимодействии IgG и РФ образуются им­мунные комплексы (IgG — РФ), которые способны вызвать по крайней мере 2 типа патологических реакций.

Во-первых, иммунные комплексы активируют комплемент, раз­личные компоненты которого по отдельности или в комплексах в свою очередь активируют кининовую, свертывающую и фибринолитическую системы, способствуют хемотаксису нейтрофилов и моно­цитов, повреждают клеточные мембраны, приводя в итоге к синовиту.

Во-вторых, иммунные комплексы активно фагоцитируются при­влеченными в суставную полость нейтрофилами. В процессе фагоци­тоза вырабатываются ферменты, расщепляющие компоненты биоло­гических структур, простагландины и другие низкомолекулярные медиаторы воспаления, а также токсичные радикалы кислорода. Все названные продукты фагоцитоза при их достаточно высоком уровне способны вызвать острый синовит. Реальность всех перечисленных процессов подтверждается кон­кретными результатами анализа биоптатов синовиальной мембраны и состава ревматоидной синовиальной жидкости. Так, непосред­ственно в плазматических клетках из биопсированной синовиальной оболочки больных серопозитивным РА закономерно обнаруживают как IgG, так и РФ, что доказывает их местную продукцию. В синови­альном экссудате находят результат их взаимодействия — иммун­ные комплексы, состоящие из IgG и РФ, способные связывать первый компонент комплемента, а именно — C1q. В этом же экссудате часто снижена общая активность комплемента (что свидетельствует о его повышенном потреблении в суставной полости) и, что еще более убедительно, — определяются продукты расщепления отдельных компонентов комплемента, относящихся как к его классическому, так и к альтернативному пути. Наконец, в синовиальном экссудате были обнаружены многочисленные непосредственные «повреждаю­щие» факторы, которые могут генерироваться в процессе фагоцитоза и реакции антиген — антитело: разнообразные низкомолекулярные медиаторы воспаления (в частности, простагландины), деструктив­ные лизосомные ферменты и т. д.

В качестве одного из доказательств роли гуморальных иммунных нарушений в патогенезе РА часто приводится наблюдаемый у ряда больных лечебный эффект плазмафереза и гемосорбции. Этот аргу­мент является весьма серьезным, но, однако, не бесспорным. Тера­певтическое влияние этих мероприятий, действительно, наиболее обоснованно можно связать с удалением из крови патогенных гумо­ральных факторов, но эти факторы могут не иметь ничего общего с антителами и циркулирующими иммунными комплексами. Данное соображение подкрепляется отсутствием прямого параллелизма между выраженностью лечебного действия плазмафереза или гемо­сорбции и динамикой показателей гуморального иммунитета в крови соответствующих больных (не говоря уже о том, что плазмаферез и гемосорбция нередко не приводят к клиническому улучшению, а в ряде случаев вызывают ухудшение).

Значение нарушений клеточного иммунитета в патогенезе РА представляется особенно существенным и, возможно, решающим для развития болезни. Это положение подкрепляется значительным фактическим материалом — экспериментальным, собственно клинико--иммунологическим (включая анализ функции иммунокомпетентных клеток) и гистоморфологическим. Ниже суммируются его основные доказательства.

При адъювантном и коллагеновом хронических артритах крыс заболевание может быть пассивно передано здоровому животному от заболевшего путем введения лимфоцитов. Удаление лимфоцитов из грудного протока крысы с адъювантным артритом прекращает дальнейшее развитие заболевания. Модель хронического артрита, вызываемого у цыплят с помощью бычьего глобулина и адъюванта Фрейнда (взвесь убитых микобактерий туберкулеза в минеральном воске), прямо указывает на большую роль клеточных иммунных ре­акций по сравнению с гуморальным. Оказалось, что после удаления у новорожденных цыплят сумки Фабрициуса, ответственной у птиц за гуморальный иммунитет, артрит вызывается без каких-либо за­труднений. В то же время удаление у новорожденных цыплят вилочковой железы, определяющей клеточные иммунные реакции, делает развитие артрита невозможным.

Клинические наблюдения также подкрепляют мнение о преобла­дающем значении именно клеточных иммунных реакций. У лиц с врожденной гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией (т. е. с резким угнетением гуморального звена иммунитета) описы­вался хронический артрит, весьма близкий ревматоидному или ис­тинный ревматоидный [Barnett Е. et al., 1970; Grayzel A. et al., 1977; Chattopadhyay С. et al., 1980]. Таким образом, даже практически полное отсутствие гуморальных иммунных реакций не препятствует развитию РА. Напротив, только частичное снижение функции кле­точного звена иммунной системы существенно влияет на проявления болезни. Так, удаление лимфоцитов из организма больных РА путем дренажа грудного лимфатического протока или лимфоцитафереза либо подавление функции иммунокомпетентных клеток с помощью массивного гамма-облучения лимфоидной ткани приводило к замет­ному клинико--лабораторному улучшению даже в случаях, рефрактерных к любой иной терапии. В то же время обратное введение больному его собственных лимфоцитов, полученных в результате дренажа грудного протока и меченных радиоактивной меткой, вызы­вает временное обострение синовита. При этом происходит нараста­ние уровня радиоактивности в области суставов, что свидетельствует о поступлении аутологичных лимфоцитов именно в очаги воспале­ния, которое при этом усиливается.

Роль основных клеток иммунного ответа — лимфоцитов и моно­цитов — подчеркивается обнаружением в синовиальном экссудате биологически активных веществ, свидетельствующих об активации этих клеток (соответственно лимфокинов и монокинов). В синови­альной жидкости из воспаленных суставов при РА находят такие лимфокины, как MIF (фактор, тормозящий миграцию макрофагов), интерлейкин-2, фактор роста В-клеток и g-интерферон, а также монокины — интерлейкин-1 и фактор, стимулирующий выделение активатора плазминогена синовиальными фибробластами.

Для более полного представления о роли клеточных иммунных реакций, так же как и о роли их взаимодействия с гуморальным звеном иммунитета, важно проанализировать клеточный состав си­новиальной мембраны у больных РА, чему посвящен следующий раздел.

Патогенетический анализ синовиальной клеточной реакции при ревматоидном воспалении. Современные методы исследования по­зволили показать принципиальную гетерогенность синовиальных покровных клеток у больных PA. R. Silver и N. Zvaifler (1985) вы­деляют среди них 3 различных клеточных популяции. Первая — это клетки, имеющие отчетливые признаки моноцитов, включая способ­ность к фагоцитозу и характерный антигенный состав. На их поверх­ности выражены антигены типа 1a (DR). Ко второй популяции относятся так называемые дендритные (отростчатые) клетки, которые в отличие от других воспалительных заболеваний суставов чаще всего встречаются именно при РА и которым в патогенезе этой болезни придается большое значение. На их поверхности имеется особенно большое количество антигенов DR, но отсутствуют Р.; рецепторы и антигены, характерные для фибробластов, моноцитов, Т и В-лимфоцитов. Третий тип клеток имеет на поверхности антигены, свой­ственные фибробластам; DR и антигены, присущие моноцитам, от­сутствуют. Эти клетки обладают фагоцитарной способностью и лег­ко пролиферируют.

Ревматоидному синовиту свойственны пролиферация рассмот­ренных синовиальных клеток и клеточная инфильтрация более глу­боких слоев. Характер этой инфильтрации во многом определяется стадией болезни. При длительном течении преобладают лимфоциты, макрофаги и плазматические клетки, нередко обнаруживаются лимфоидные фолликулы с зародышевыми центрами (аналогичные тако­вым в лимфатических узлах). В наиболее выраженных случаях си­новиальная мембрана уподобляется эктопическому лимфоидному органу [Ziff M., 1974], что является еще одним доказательством вы­раженности иммунных процессов в суставе при РА. В то же время на самой ранней стадии болезни (в течение первого месяца) отмечается лишь скромная инфильтрация лимфоцитами, которые количествен­но явно преобладают над плазматическими клетками. При электрон­ной микроскопии удается наблюдать выход лимфоцитов из венул, эндотелий которых имеет признаки повреждения.

При изучении субпопуляций лимфоцитов в воспаленном суставе обнаружено, что в лимфоидном инфильтрате синовиальной мембра­ны от 70 до 95% составляют Т-лимфоциты. Среди мононуклеаров они преобладают также в синовиальной жидкости, где их оказывает­ся больше, чем в периферической крови. В-лимфоциты составляют явное меньшинство (интересно, что в ряде сообщений их процент значительно завышался за счет методических «ловушек» — благода­ря неспецифическому связыванию с РФ и циркулирующими иммун­ными комплексами другие клетки оценивались как В-лимфоциты). В синовиальной жидкости обнаруживали также так называемые нулевые лимфоидные клетки, не имеющие характерных признаков Т и В-лимфоцитов, т. е. ни рецепторов к бараньим эритроцитам, ни поверхностных иммуноглобулинов. Полагают, что к ним могут относиться как лимфоциты, вызывающие антителозависимую цитотоксичность, так и естественные киллеры, осуществляющие неспеци­фическую цитотоксичность.

Среди Т-лимфоцитов в синовиальной мембране преобладают хелперы, их отношение к супрессорам достигает 14:1 (в норме 2:1). В то же время в синовиальной жидкости преобладание хелперов незначительное.

Содержание макрофагов в ревматоидной синовии составляет от 5 до 15%, причем они часто находятся в тесном контакте с Т-лимфоцитами и плазмобластами.

Особое внимание среди клеток подпокровного инфильтрата привлекают дендритные клетки, которые обнаруживают и в составе синовиальных покровных клеток.

Несмотря на обилие доказательств иммунных и аутоиммунньгх механизмов в патогенезе РА, остаются неизвестными первичные антигены, «запускающие» эти механизмы. Многолетние целе­направленные исследования при данном заболевании не обнару­жили в тканях суставов или в синовиальной жидкости закономерно встречающихся инфекционных антигенов (вирусных, бактериаль­ных, микоплазменных или грибковых). Не удалось установить также наличие не свойственных нормальным суставным тканям неоантиге­нов. При введении кроликам синовиальных клеток от больных РА и от лиц контрольной группы полученные антисыворотки не отлича­лись по своей специфичности [Smith С. et al„ 1979].

В связи с этим высказывались предположения о пусковом зна­чении аутоантигенов — прежде всего IgG (поскольку именно к нему вырабатывается такое относительно специфическое аутоантитело, как РФ) и коллагена в связи с тем, что этот белок может быть аутоантигеном при развитии экспериментального артрита. Однако РФ вырабатывается не к нативному, а к несколько измененному струк­турно IgG. Причина этих изменений неизвестна. Существует мнение, что речь идет об IgG, являющемся антителом к гипотетическому первичному антигену, в процессе соединения с которым структура молекулы IgG несколько меняется и тем самым приобретает аутоантигенные свойства. Вопрос о причине аутоиммунного процесса, та­ким образом, не решается, а лишь переносится в другую плоскость. Что касается роли коллагена в аутоиммунизации, то она выглядит недостаточно убедительной, так как соответствующие аутоантитела у больных РА обнаруживаются редко и в отличие от РФ не могут считаться закономерным признаком болезни (хотя, возможно, по­зволят выделить ее особый иммунологический вариант).

Мы полагаем, что причины аутоиммунных расстройств при РА по крайней мере отчасти лежат в изменении свойств иммунокомпетентных клеток. Последовательность нарушений при этом представляет­ся следующим образом.

Как справедливо подчеркивает N. Zvaifler (1985), суставы явля­ются поверхностными структурами и в связи с этим часто подверга­ются небольшим травмам, приводящим к незначительно выражен­ным воспалительным изменениям с вероятным поступлением в су­ставную полость компонентов плазмы и реакцией на них синовиаль­ных клеток. Привлекает также внимание, что значительная часть покровных синовиальных клеток (синовиоциты А) являются актив­ными фагоцитами и поэтому способны захватывать инфекционный или любой иной антигенный (либо аутоантигенный) материал, цир­кулирующий в крови, протекающей через синовиальную мембрану. Эти клетки имеют костномозговое происхождение, и их убыль вос­полняется за счет предшественников моноцитов, поступающих из костного мозга. Тем самым последние могут принести с собой в полость сустава вещества антигенной природы, фагоцитированные на значительном расстоянии от этого сустава. Кроме того, следует иметь в виду, что макромолекулы фиброзного и гиалинового хряща способны задерживать белковые вещества, в частности иммуноглобулины и комплексы антиген—антитело, фиксируя их тем самым в тканях сустава.

Таким образом, сустав можно рассматривать как структуру, которая по своему анатомическому положению и биологическим особенностям облегчает повторяющуюся фиксацию антигенного материала и тем самым может расцениваться как потенциальный очаг местной антигенной стимуляции. В соответствии с этим естественно, о ответная иммунная реакция сначала также оказывается преимущественно местной.

Нам представляется, что сам факт развития этой реакции на слабые антигены и аутоантигены определяется не столько их конкретной или тем более специфической природой, сколько особенностями клеток иммунокомпетентной системы у больных РА. Такой подход позволяет объяснить развитие РА приблизительно у 0,5% человеческой популяции, несмотря на неизбежность антигенной стимуляции суставов практически у всех людей. Вероятно, у лиц, заболевших этой болезнью, ослаблена супрессорная функция им­енной системы, вследствие чего лимфоидные клетки отвечают иммунной реакцией на слабые антигены и, что гораздо важнее, — нa собственные белковые компоненты (фибрин, продукты тканевого катаболизма при клинически несущественном воспалении и т. д.). Первичное антигенное воздействие, таким образом, может быть неспецифическим. Сниженная иммунологическая толерантность к собственным тканям способна оказаться причиной того, что к антителам класса IgG (в частности, выработанным в суставных тканях по отношению к находящимся в полости сустава антигенам) продуци­руется «антитело к антителу», т. е. РФ. Нельзя исключить также, что в постоянно подвергающихся антигенным воздействиям и потому активно пролиферирующих лимфоидных клетках синовиальной мембраны нарастает частота мутаций, в результате чего возможно появление клонов этих клеток с несколько иным генотипом и боль­шей автономизацией от регулирующих влияний организма. В связи с различием в генотипе такие клоны клеток могли бы воспринимать нормальные ткани сустава как «не свое» и развивать против них им­мунный ответ. Данный вариант также допускает неспецифичность первичного антигенного влияния, так как измененные клоны лимфо­идных клеток могут быть стимулированы по крайней мере несколь­кими аутоантигенами (или одним из нескольких возможных).

Таким образом, каждый из рассмотренных вариантов предпола­гает в качестве начального этапа РА происходящую на территории сустава иммунную реакцию лимфоидных клеток на экзогенные или эндогенные антигены, находящиеся в суставных тканях. Разница за­ключается в том, что в первом случае предполагается реакция нор­мальных иммунокомпетентных клеток на чужеродные или изменив­шиеся собственные антигены, а во втором — реакция изменившихся (вследствие мутаций) иммунокомпетентных клеток на нормальные аутоантигены. Очевидно, что чем дольше задерживается антиген в суставной полости (повторное поступление, недостаточная деградация или всасывание), тем легче развитие местной иммунной реакции. Следу­ет также иметь в виду, что некоторые антигены могут возникать вне всякой связи с суставами, но затем вследствие своей артротропности поступают в суставные ткани и задерживаются в них. Примером таких средств могут служить пептидогликаны при эксперименталь­ных артритах, вызываемых введением адъюванта Фрейнда и антиге­нов стрептококковых клеточных стенок соответственно подкожно и внутрибрюшинно.

В свете изложенного возможно допустить, что специфического пускового антигена при РА в действительности не существует, а раз­личным экзогенным или аутологичным антигенам, имеющим доступ к суставным тканям, принадлежит роль неспецифических факторов естественного отбора, которые приводят к развитию РА лишь по­стольку, поскольку «отбирают» среди популяции лиц, способных ответить на эти антигены относительно специфической последова­тельностью иммунных реакций, приводящих к клинической картине болезни. Весьма вероятно, что такие особенности реагирования обусловлены генетически, чему соответствует большая частота HLA-DR4 у серопозитивных больных.

Последовательные этапы иммунной реакции на антигенное воз­действие (независимо от признания специфичности или неспеци­фичности первичного антигена) представляются следующими (схе­ма 3.1).

Антиген обрабатывается дендритными клетками и макрофагами, которые затем передают его В-лимфоцитам и Т-хелперам, в резуль­тате содружественной реакции которых В-лимфоциты и созреваю­щие из них плазмоциты вырабатывают к этому антигену антитела класса IgG.

По мнению некоторых авторов, первыми антиген восприни­мают и обрабатывают дендритные клетки, от которых он переда­ется макрофагам, и лишь от них — лимфоцитам.

Следующим этапом патогенеза почти единодушно признается выработка РФ, т. е. антител к IgG. Эти антитела относятся к различ­ным классам иммуноглобулинов, но прежде всего — к IgM.

Причины выработки аутоантител к собственному IgG неясны. Некоторые авторы полагают, что к этому приводит нарушение про­странственной структуры молекулы IgG при его взаимодействии с антигеном, в связи с чем молекула воспринимается иммунокомпетентными клетками как чужеродная. Против этого предположения, однако, свидетельствует факт существования десятков заболева­ний, при которых длительно вырабатываются и взаимодействуют с антигеном антитела класса IgG, но РФ не вырабатывается или представляет собой большую редкость. По-видимому, более реаль­но предположить, что причиной продукции РФ является известная автономизированность иммунокомпетентных клеток, которые мо­гут воспринимать собственный IgG как «не свое» и вырабатывать к нему антитела. Эта точка зрения подкрепляется наблюдениями о наличии РФ у больных РА за несколько лет до появления пер­вых признаков заболевания.

Схема 3.1.tif. Схема патогенеза ревматоидного артрита.

Взаимодействие РФ и IgG приводит к образованию иммунных комплексов, которые «запускают» два следующих параллельно про­текающих патогенетических звена, каждое из которых способно привести к развитию синовита: активацию комплемента с реализаци­ей его противоспалительных и цитотоксических свойств и фагоцитоз этих комплексов нейтрофилами и макрофагами. В процессе фагоци­тоза обоими типами клеток вырабатывается значительное количе­ство медиаторов воспаления. Сюда относятся протеолитические ферменты (коллагеназа, эластаза, катепсины, активатор плазминогена), метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены), токсичные дериваты кисло­рода, некоторые компоненты комплемента. Таким образом, на рас­сматриваемом этапе патогенеза заболевание впервые становится клинически очевидным, проявляясь симптомами острого артрита (синовита). Учитывая уже рассматривавшиеся данные о роли клеточных иммунных реакции при РА и экспериментальных моделях хрониче­ского артрита, представляется весьма вероятным, что синовит разви­вается также в результате взаимодействия компонентов суставных тканей с сенсибилизированными к ним лимфоцитами. Не случайно в ревматоидном синовиальном экссудате определяются конкретные лимфокины, а накопление лимфоцитов в ревматоидной синовиаль­ной мембране соответствует картине иммунной реакции замедленно­го типа [Zvaifler N.. 1985].

Есть серьезные основания полагать, что аутоантигеном, вызыва­ющим развитие патогенных клеточных иммунных реакций при РА, может быть коллаген. Так, эксплантированная ревматоидная сино­вия отвечает усиленной продукцией лимфокинов на воздействие коллагеновых пептидов [Fisher W. et al., 1982]. Изолированные Т-лимфоциты из синовиальной мембраны также дают антигенспецифичную реакцию на коллаген [Klareskog L. et al., 1982]. Обращает внимание, что часто сочетающийся с серопозитивным PA HLADR4 одновременно является также генетическим маркером клеточной иммунной реактивности по отношению к коллагену. По-видимому, данный генотип сочетается со снижением супрессорной функции, «запрещающей» реакции на собственные антигены [Solinger A. et al., 1981]. Клеточные иммунные реакции у больных РА наблюдались и по отношению к экстрагированным антигенам синовиальной оболоч­ки [Robinson A., Muirden К., 1980]. Возможно, что эти антигены содержатся в основном в дендритных клетках, которые способны вызывать иммунную реакцию собственных лимфоцитов [Silver R. et al., 1983]. Некоторые наблюдения позволяют предполагать, что в течение ревматоидного процесса в синовиальной мембране могут возникать антигены, отличные от нормальных и способные поэтому вызывать клеточную иммунную реакцию [Sloan Т. et al., 1981].

Взаимодействие сенсибилизированных лимфоцитов с соответст­вующими аутоантигенами сопровождается продукцией биологиче­ски активных веществ (прежде всего интерлейкинов), вызывающих местный воспалительный процесс. Поэтому клеточные иммунные ре­акции на коллаген и компоненты синовиальной мембраны могут рассматриваться как весьма вероятные патогенетические механиз­мы, приводящие к развитию хронического самоподдерживающегося синовита.

Таким образом, помимо гуморальной иммунопатологии, связан­ной прежде всего с продукцией РФ, в развитии РА существенную, а может быть, и ведущую роль могут играть клеточные иммунные реакции. Примечательно, что коллаген, рассматривающийся выше как возможный аутоантиген в индуцировании клеточных реакций, способен вызывать и гуморальный аутоиммунный ответ — как при экспериментальном коллагеновом артрите, так и (гораздо реже) при РА у людей [Beard И. et al., 1977]. Поэтому вполне вероятно, что антитела к коллагену у небольшой группы больных играют опреде­ленную роль в качестве непосредственной причины синовита. Нельзя полностью исключить также, что именно эти антитела в то же время являются теми конкретными представителями класса IgG, к кото­рым у отдельных пациентов вырабатывается РФ.

Начавшийся ревматоидный синовит с первых же проявлений обнаруживает тенденцию к хронизации. Этому способствует как со­хранение сложившейся к началу болезни иммунной ситуации, так и ее усугубление в процессе местного воспаления: нарастание в поло­сти сустава веществ с потенциально аутоантигенными свойствами (фибрин, продукты деградации коллагена и т. д.), усиленная стиму­ляция ими клеток иммунокомпетентной системы, увеличенная выра­ботка последними IgG, РФ и лимфокинов, взаимодействие IgG и РФ, фагоцитоз образовавшихся комплексов и стимуляция ими компле­мента, т. е. обеспечение условий для новых циклов развития синовита, причем каждый новый цикл патогенетически связан с предыду­щим и в то же время обусловливает последующий. В этом по суще­ству заключается аутоиммунная основа «самоподдержания» PA — его хронизации и прогрессирования.

Все сказанное не означает абсолютной обязательности хрони­ческого течения РА. Полные клинико--лабораторные ремиссии, не­смотря на их редкость, хорошо известны при этом заболевании. Возможно, что, помимо целенаправленной терапии, этому способ­ствуют адекватные компенсаторные реакции организма — в част­ности, значительное нарастание в синовиальной жидкости ингиби­торов медиаторов воспаления. Однако в принципе PA — хрониче­ское прогрессирующее заболевание, характеризующееся деструк­цией мягких тканей, хряща и костей. Причины разрушения хряща и кости привлекают особое внимание. Среди медиаторов воспале­ния такую роль могут играть (хотя, возможно, в небольшой степе­ни, коллагеназы нейтрофилов, макрофагов и ревматоидных синови­альных клеток. Эти ферменты могут расщеплять нативный колла­ген хряща, облегчая последующую деградацию полипептидных коллагеновых цепей и протеогликанов основного вещества хряща. Показано также, что простагландины способны вызывать остеопороз, облегчая тем самым последующую деструкцию кости.

Однако основная деструкция всех компонентов ревматоидного сустава вызывается паннусом — активно пролиферирующими си­новиальными клетками, образующими в своей совокупности агрес­сивную грануляционную ткань, способную в процессе своего роста разрушать структуры, входящие в состав сустава.

Наиболее вероятно, что первичными стимулами к агрессивной пролиферации синовиальных клеток являются вещества, продуци­руемые иммунокомпетентными клетками [Korn J., 1985]. Послед­ние вырабатывают также ангиогенный фактор, обнаруженный в синовиальной жидкости и облегчающий врастание кровеносных со­судов, которыми очень богат паннус, в хрящевую ткань [Brown R. et al., 1988]. Это обстоятельство весьма существенно, поскольку в норме хондроциты тормозят ангиогенез, вызванный лимфоци­тами.

Формирование паннуса начинается обычно в синовиальных заворотах на периферии сустава, где синовиальная мембрана покрывает эпифизы сочленяющихся костей. Отсюда клетки панну­са, включая эндотелий новообразованных капилляров, врастают между коллагеновыми волокнами хряща, разрушая как собственно хрящ, так и субхондральную кость.

Механизм этой деструкции, по-видимому, связан не столько с механическим давлением паннуса, как считалось ранее, сколько с продукцией клетками паннуса больших количеств коллагеназы и простагландинов. Наиболее активны в этом отношении уже упо­минавшиеся дендритные клетки синовиальной оболочки. Важно отметить, что в условиях культуры ткани выработка синовиальны­ми клетками коллагеназы и простагландинов стимулируется интерлейкином-1, продуцируемым макрофагами, которые при РА находятся в синовиальной мембране в большом количестве. Со временем паннус «созревает», превращаясь в фиброзную ткань, которая замещает разрушенные хрящ, связки и сухожилия и образует сращения между сочленяющимися костями. Деструкция сустава с потерей конгруэнтности хрящей и утратой или деформа­цией поддерживающих структур, сопутствующая мышечная атро­фия, нарушение баланса сил противоположных мышечных групп и мускульной биомеханики (за счет воспаления, смещения и даже разрывов сухожилий) приводят к суставной нестабильности и под­вывихам. В тех случаях, когда в суставах вследствие разрушения хряща непосредственно смыкаются костные поверхности, возмож­но их истинное сращение с образованием анкилоза.

Помимо разрушительного действия паннуса и — в гораздо меньшей степени — коллагеназ синовиальной жидкости, деструк­ция хряща может происходить за счет повышенной функции хондроцитов, которые при РА способны продуцировать ферменты, расщепляющие основное вещество хряща. Показано, что добавле­ние одного из продуктов метаболизма клеток синовиальной мем­браны (катаболина) или вырабатываемого макрофагами интерлейкина-1 к хондроцитам стимулирует последние к выработке проста­гландинов, коллагеназы и активатора плазминогена [Meats J. et al., 1980; Ridge S. et al., 1980]. Это сочетание весьма примечательно, поскольку плазмин активирует латентную коллагеназу, которая после активации вызывает распад коллагеновых волокон хряща. В то же время лимфоцитарные продукты тормозят синтез хондроцитами коллагена и гликозаминогликанов. Таким образом, содру­жественное влияние лимфоцитов, макрофагов и синовиоцитов на хондроциты приводит к деградации хряща путем усиления процес­сов распада его компонентов и одновременного торможения репа­рации.

Существенно, что при РА не только хрящ, но и кость могут разрушаться на расстоянии от паннуса из-за влияния продуктов, вырабатываемых иммунокомпетентными и, возможно, синовиаль­ными клетками. L. Raisz и соавт. (1975) показали, что стимулиро­ванные в процессе иммунной реакции Т-лимфоциты вырабатывают остеокластактивирующий фактор, который повышает функцию ос­теокластов и тем самым увеличивает резорбцию кости. Выделение этого фактора усиливается под влиянием простагландинов, продук­ция которых при РА значительно повышается различными типами клеток: макрофагами, нейтрофилами, синовиоцитами, хондроцитами. Необходимо учитывать также, что резорбция кости может происходить за счет прямого действия макрофагов [Mundy G. et al., 1977], по-видимому, вследствие содружественного влияния коллагеназы и простагландина Е₂, одновременно вырабатываемых этими клетками.

Механизмы развития внесуставных проявлений РА и прежде всего нечасто встречающегося васкулита связывают в первую оче­редь с гуморальными иммунными нарушениями. Эта точка зрения основывается на обнаружении в стенках поврежденных сосудов иммуноглобулинов и компонентов комплемента. Кроме того, у соот­ветствующих больных в крови часто обнаруживают умеренное снижение общей гемолитической активности комплемента (не­свойственное чисто суставным формам болезни), нарастание им­мунных комплексов, часто содержащих РФ, и иногда появление криоглобулинов.

Возникновение столь характерных для РА ревматоидных узел­ков рассматривается как местная реакция на отложение в данной области иммунных комплексов, содержащих РФ. Этому соответст­вует тот факт, что практически у всех больных с ревматоидными узелками в крови обнаруживают РФ. Считать ревматоидные узел­ки симптомом ревматоидного васкулита нет достаточных основа­ний, несмотря на их нередкое сочетание. По-видимому, правильнее полагать, что как узелки, так и васкулит являются нетождествен­ным отражением высокой иммунологической активности ревмато­идного процесса и поэтому часто встречаются у одного больного.

Обобщая изложенный материал, можно заключить, что ряд звеньев патогенеза РА выяснен вполне удовлетворительно. Во вся­ком случае реальное значение и достоверность этих патогенетиче­ских механизмов подтверждаются возможностью проведения успешных терапевтических мероприятий, основанных на вмеша­тельстве именно в эти механизмы. Сюда относятся иммунодепрессия, лимфоцитаферез, плазмаферез, в более частных проявлени­ях — торможение активности простагландинов, ингибиция кислородных радикалов и т. д. В то же время создание целостного представления о патогенезе РА и уточнение всех его закономер­ностей явятся, по-видимому, делом не столь близкого будущего.

3.2.1. Экспериментальные модели хронического артрита

В течение многих лет существовало мнение, что РА не только исключительно болезнь человека, но и не поддается даже прибли­женному экспериментальному моделированию. Со временем стало очевидным, что у животных могут быть вызваны различные модели хронического артрита, многие из которых обнаруживают некото­рые общие с РА клинические и морфологические черты. Более того, спонтанный хронический артрит у мышей линии MRL/1 оказался тождественным PA по наиболее существенным проявле­ниям, в том числе иммунологическим.

Анализ этих артритов у животных весьма полезен для объек­тивного суждения о патогенетических механизмах при воспали­тельных заболеваниях суставов у человека. Кроме того, данная патология у экспериментальных животных может быть адекват­ным объектом для предварительной апробации и сравнительной оценки различных методов антиревматической терапии.

Ниже рассмотрены наиболее существенные модели хроническо­го артрита у экспериментальных животных.

Адъювантный артрит развивается у крыс через 15—20 дней после подкожного введения классического адъюванта Фрейнда или его различных вариантов. Артрит длится в течение месяцев и поражает несколько групп суставов — в основном голеностопные и предплюсневые, несколько реже суставы пальцев и хвоста. Встре­чаются внесуставные проявления в виде увеита и баланита, что в определенном смысле позволяет рассматривать адъювантный артрит так же, как модель синдрома Рейтера. Гистологически ха­рактерны пролиферативный синовит, инфильтрация синовии нейтрофилами, лимфоцитами и особенно быстро пролиферирующими макрофагами, периостит; возможно развитие анкилозов голено­стопных и межпозвонковых суставов.

В патогенезе особая роль принадлежит клеточным иммунным реакциям. Адъювантный артрит может быть пассивно вызван у неиммунизированной здоровой крысы путем переливания ей жи­вых лимфоцитов из грудного протока, селезенки или лимфатиче­ских узлов больного животного. Весьма интересно, что удаление лимфоцитов из грудного протока, как и назначение антилимфоцитарного глобулина, приводит к уменьшению воспалительного про­цесса в суставах. Показательно также, что если в течение первых 5 дней после введения адъюванта Фрейнда удалить регионарные (по отношению к месту инъекции) лимфатические узлы, то артрит не развивается.

В то же время гуморальные иммунные реакции в отличие от РА отчетливо не выражены: уровень иммуноглобулинов не повы­шен, РА не обнаруживается.

Стрептококковая модель артрита вызывается у крыс однократ­ным внутрибрюшинным введением стерильного водного раствора фрагментов клеточной стенки стрептококка. В течение 2 дней пос­ле инъекции возникает острый артрит с последующим хрониче­ским течением и склонностью к ремиссиям. Характерны эрозив­ные изменения суставов и стойкие фиброзные контрактуры. Си­новиальная оболочка инфильтрирована макрофагами, лимфоцита­ми и нейтрофилами.

Основным патогенным фактором в развитии этого артрита при­знается комплекс пептидогликанов и полисахаридов. Полагают, что этот комплекс вызывает продукцию макрофагами веществ (возможно, типа интерлейкина-1), стимулирующих синовиальные клетки к выработке активатора плазминогена. Активированный плазмин в свою очередь активирует латентную коллагеназу и фактор Хагемана, что приводит к деградации хряща и синовиту. Действительно, у крыс с развившимся артритом в тканях сустава были обнаружены компоненты клеточной стенки стрептококка, ко­торые могли послужить пусковым фактором воспаления. Необхо­димо подчеркнуть в то же время, что в синовиальной жидкости больных РА и другими ревматическими заболеваниями подобные стрептококковые продукты не были найдены.

Антигенная модель артрита вызывается у кроликов путем одно­кратной подкожной сенсибилизации их белковым антигеном (фибрин, яичный альбумин, бычий сывороточный альбумин) и последующей — через 2—3 нед — инъекции этого антигена в один или несколько суставов. При этом артрит развивается только в тех суставах, в которые были сделаны разрешающие инъекции. При гистологическом исследовании обнаруживают гиперплазию синовиоцитов, инфильтрацию синовии плазматическими клетками и лимфоцитами наряду с образованием лимфоидных фолликулов с зародышевыми центрами, формирование паннуса и костных эро­зий.

Рассматриваемый тип экспериментального артрита характери­зуется значительным нарастанием местного синтеза иммуноглобулинов плазмоцитами воспаленной синовии, что определенно сбли­жает его с РА. У кроликов, однако, причиной этого является срав­нительно длительное сохранение антигена (чужеродного белка) в суставной полости; у больных РА аналогичный антиген не установ­лен. Оба заболевания имеют еще одну сходную черту — отложе­ние в поверхностных слоях суставного хряща иммуноглобулинов и СЗ (у животных при этом обнаруживают также соответствую­щий антиген). В развитии антигенного артрита определенное значение имеют и клеточные иммунные реакции. Так, синовиаль­ные тканевые культуры от кроликов с артритом почти в 80% слу­чаев вырабатывали один из типичных лимфокинов — фактор, тор­мозящий миграцию макрофагов, который часто обнаруживается и при РА; соответствующие культуры от больных подагрой (взя­той как пример неиммунного заболевания) продуцировали этот лимфокин только в 8%.

Коллагеновый артрит представляет собой экспериментальную модель, в которой в качестве антигена используется гомологичный или гетерологичный нативный коллаген II типа. Через 2 нед после подкожного введения его эмульсии в неполном адъюванте Фрейнда у 40% животных возникает артрит, продолжающийся до 2 мес и приводящий к деструктивным изменениям суставов, а также к стойким фиброзным контрактурам и костным анкилозам. Приме­чательно, что нативный коллаген I или III типа или денатурирован­ный коллаген II типа не способны вызвать артрит.

Заболевание сопровождается развитием как клеточных, так и гуморальных иммунных реакций по отношению к коллагену II ти­па. Артрит может быть пассивно вызван у неиммунизированных животных путем введения им лимфоидных клеток или сыворотки от больных особей. Основным патогенным фактором считаются антитела к коллагену II типа, относящиеся к классу IgG. Установ­лено, что уровень этих антител, как и чувствительность к развитию коллагенового артрита, контролируется генами иммунного ответа (1г), входящими в основной комплекс генов гистосовместимости и гомологичными человеческим генам локуса DR.

Рассматриваемая модель артрита представляет особый интерес в связи с тем, что у больных РА с наличием антигена HLA-DR4 также имеются признаки иммунной реакции относительно колла­гена (см. ниже).

Артрит у мышей линии MRL/1, несмотря на то что вначале его предполагали использовать как модель СКВ (в связи с наличием в крови антител к двуспиральной ДНК), является лучшей мо­делью РА. Его уникальная особенность в том, что у мышей данной линии он возникает спонтанно, а не вызывается искусственно.

Артрит развилается у животных в возрасте 3—4 мес, а в 5— б мес (незадолго до смерти) бывает ярко выраженным. В сустав­ном экссудате содержатся фибрин, нейтрофилы и лимфоциты;

происходит пролиферация синовиоцитов, синовия инфильтрирова­на лимфоцитами и плазматическими клетками. Характерны фор­мирование паннуса и эрозирование суставного хряща. С помощью электронной микроскопии обнаруживают тесный контакт макро­фагов с лимфоцитами и плазмоцитами, что наблюдается также у больных РА. Еще более существенно, что приблизительно у 30% мышей линии MRL/1 обнаруживают подкожные узелки, гистоло­гически аналогичные ревматоидным, у 75% — РФ класса IgM и у многих животных поражение экзокринных желез типа синдрома Шегрена. В крови находят иммунные комплексы IgG—IgGРФ, которые при РА часто сочетаются с васкулитом.

В то же время у мышей линии MRL/1 не удается вызвать коллагеновый артрит, и они не вырабатывают антител к коллагену.

Представляет несомненный интерес сравнение клинических, морфологических и иммунологических признаков рассмотренных артритов у экспериментальных животных и РА (табл. 3.1).

Из таблицы видно, что спонтанный артрит у мышей линии MRL/1 настолько близок по основным чертам РА, что может рас­сматриваться не только как модель хронического воспаления су­ставов, но и как модель именно РА. В то же время анализ искус­ственно созданных экспериментальных моделей артрита показыва­ет, что в основе их многих патологических проявлений, служащих одновременно и принципиальными чертами РА, лежит иммунный механизм. К этим проявлениям относятся хроническое (и нередко рецидивирующее) течение, возможность множественного пораже­ния суставов, инфильтрация воспаленной синовии иммунокомпетентными клетками, формирование паннуса, образование хряще­вых и костных эрозий, фиброзных контрактур и анкилозов. Обра­щает внимание, что данный клинико--морфологический симптомокомплекс развивается в ответ на введение различных веществ, обладающих антигенными свойствами или способностью усиливать иммунные реакции (адъювант Фрейнда). Своеобразно, что при всех моделях, кроме собственно антигенного артрита, не тре­буется ни классической иммунизации (используется всего одна инъекция), ни введения вещества непосредственно в сустав.

Таблица 3.1

Сопоставление принципиальных проявлений ревматоидного артрита и экспериментальных хронических артритов у животных (по R. Silver и N. Zvaifler, 1985)

В связи с этим особенности описанных выше артритов у животных могут быть использованы при анализе патогенеза РА, к чему мы будем обращаться в дальнейшем.

3.2.2. Иммуногенетика ревматоидного артрита

Роль наследственности в развитии РА признается в течение десятилетий. Первоначально это мнение базировалось как на от­дельных клинических наблюдениях, так и на целенаправленных семейных исследованиях.

J. Lawrence (1967) установил, что среди родственников боль­ных РА это заболевание, удовлетворяющее клиническим критери­ям, встречается в 2 раза чаще, чем в популяции, а при использова­нии также рентгенологических критериев — в 3 раза чаще. Учаще­ния случаев заболевания среди родственников пациентов с серонегативным РА не наблюдается. О существенной роли генетических факторов в развитии сер позитивного РА свидетельствует высокая частота его конкордантности среди близнецов, причем у монозиготных близнецов о гораздо выше (32%), чем у дизиготных (9%) [Lawrence 1970].

Супруги больных РА заболевают им не чаще, чем в контроле, что опровергает ведущую роль факторов внешней среды в его развитии.

Значение иммуногенетических факторов при РА впервые бы/ показано благодаря использованию смешанной культуры лимфоцитов. Явления, происходящие в этой культуре при смешении лимфоцитов от двух доноров (т.е. аллогенных лимфоцитов), объединяются понятием «реакция смешанных лимфоцитов» (РСЛ) и заключаются в стимуляции и пролиферации Т-лимфоцитов одного донора за счет стимулирующего влияния лимфоцитов второго донора и, соответственно, наоборот — Т-лимфоциты второго донора стимулируются лимфоцитами первого. Сущностью этой реакции является распознавание Т-лимфоцитами трансплантационных антигенов, которые представляют собой генетически детерминированные молекулы гликопротеидов, локализующиеся в клеточной мембране. Оказалось, что лимфоциты от больных РА в большин­стве случаев дают слабую РСЛ или вообще не обнаруживают вза­имного стимулирующего влияния, хотя в РСЛ с лимфоцитами здо­ровых лиц взаимное стимулирование происходит обычным образом [Astorga G., Williams R., 1969]. Этот факт давал основания для предположения об определенной иммуногенетической общности больных РА.

В дальнейшем было установлено, что больным серопозитивным РА свойственно частое сочетание с конкретным антигеном ком­плекса гистосовместимости — HLA — DR4 [Jaraquema D. et al., 1979]. Этот факт имеет особое значение, поскольку гены локуса DR, кодирующие образование соответствующих антигенов, яв­ляются человеческими аналогами известных генов иммунного от­вета у животных — генов, которые считаются ответственными за такие иммунорегулирующие функции, как взаимодействие Т и В-лимфоцитов, подавление иммунных реакций, пролиферация Т-лимфоцитов и синтез антител. Частота HLA — DR4 при серопозитивном РА, по данным разных авторов, колеблется от 35 до 70%, составляя чаще 50—55% (в общей популяции частота этого анти­гена около 20—25%). Существенно, что у больных серонегативным PA HLA — RD4 встречается не чаще, чем в контроле, свиде­тельствуя тем самым, что серопозитивный и серонегативный РА могут рассматриваться как разные заболевания. DR4 в некоторой степени определяет также аутоиммунные реакции по отношению к коллагену.

В семьях с двумя и более больными серопозитивным РА, каж­дый из этих больных имеет обычно один гаплотип DR4, т. е. из двух генов локуса DR, имеющихся у каждого человека, в боль­шинстве случаев только один оказывается DR4. Таким образом, в данном случае можно говорить о доминантном типе наследова­ния — наличие даже одного из двух генов данного локуса законо­мерно сочетается с большей частотой заболевания. В то же время у многих родственников больных РА, унаследовавших тот же гаплотип, заболевание не развивается, что указывает на существование других факторов (генетических или внешних, «средовых»), необ­ходимых для проявления болезни.

Наличие антигена DR4 у значительного числа больных серопозитивным РА отчасти объясняет отсутствие взаимного стимулиро­вания лимфоцитов этих больных в РСЛ, так как данный антиген воспринимается аллогенными клетками, содержащими его, как «свой». Это объяснение, однако, не является исчерпывающим, по­скольку у большинства рассматриваемых больных, как указыва­лось выше, локус DR представлен только одним геном DR4. Вто­рой ген данного локуса, отличный от DR4 (DR1, DR2 и т. д.) и обычно не совпадающий у разных пациентов с РА, кодирует на поверхности лимфоцитов образование соответствующих антигенов, которые, естественно, у разных больных оказываются различными и, казалось бы, должны вызывать стимуляцию Т-клеток в РСЛ. Поскольку этого в большинстве случаев не происходит, можно предполагать, что лимфоциты больных серопозитивным РА обла­дают пока не расшифрованным свойством тормозить активацию Т-клеток других пациентов с этим заболеванием. Интересно, что ревматоидные Т-лимфоциты слабо стимулируются также лимфо­цитами больных рассеянным склерозом, причем независимо от наличия конкретных антигенов группы DR.

Приведенные данные указывают на роль наследственных фак­торов в развитии серопозитивного РА. Однако конкретные пути, которыми реализуются эти факторы, и прежде всего HLA — DR4, пока неясны. R. Winchester (1981) указывает, что на данной иммуногенетической основе могут иметь значение 4 различных гипотетических патогенных механизма.

1. С геном DR4 сцеплен ген иммунного ответа, вызывающий нарушение толерантности к таким собственным антигенам орга­низма, как IgG и коллаген, в связи с чем по отношению к этим антигенам «запускается» аутоиммунный процесс.

2. Сцепленный с DR4 ген вызывает сниженную иммунную ре­акцию против чужеродных (бактериальных или вирусных) антиге­нов, что позволяет инфекции развиваться и сенсибилизировать организм больного.

3. Связанные с данным геном общие нарушения иммунной регуляции, вызывающие ослабление функции Т-супрессоров или повышение функции Т-хелперов (по сути дела это вариант первого механизма. — Я. С.).

4. Связанные с этим же геном нарушения клеточной диффе­ренциации, по отношению к которым иммунная патология раз­вивается вторично. Предполагается, в частности, что этот ген в от­вет на неспецифические стимулы может обусловить значительную гиперплазию и активацию макрофагов и синовиоцитов, которые также неспецифически привлекают в суставную полость и активи­руют Т и В-лимфоциты. Последние вырабатывают биологически активные вещества, вызывающие синовит.

Нетрудно заметить, что все перечисленные механизмы сугубо умозрительны и не имеют конкретных доказательств. Поэтому в настоящее время действительно научно обоснованной может счи­таться только собственно констатация конкретной иммуногенетической закономерности, свойственной серопозитивному РА, но отнюдь не те процессы, с помощью которых эта закономерность приводит к развитию болезни.