Противовоспалительные препараты

Воспаление — ведущий патологический процесс, лежащий в ос­нове клинических и морфологических проявлений большинства ревматических заболеваний, на его ликвидацию и направлена в первую очередь антиревматическая терапия. Подавление воспале­ния у больного с ревматической патологией практически всегда приводит к терапевтическому эффекту. Неудивительно поэтому, что понятия «антиревматическая терапия» и «противовоспалитель­ная терапия» иногда воспринимаются как синонимы, несмотря на несомненную неточность такого подхода. Хотя клиническое улуч­шение и тем более ремиссия основных ревматических заболеваний сопровождаются уменьшением выраженности и соответственно устранением воспалительного процесса, этот эффект в действи­тельности может быть достигнут различными путями: как прямым подавлением воспаления, так и опосредованно — влиянием на иные процессы или факторы, явившиеся прямыми или косвенными причинами развития воспаления.

Схема 2.1.tif Соотношения между общими патогенетическими факторами воспалительного процесса и механизмами действия антиревматических пре­паратов. Сплошные линии стрелок обозначают установленные пути лекарствен­ного влияния, прерывистые — вероятные.

К собственно противовоспалительным антиревматическим пре­паратам, которые являются предметом рассмотрения в данной главе, относятся лекарственные средства, оказывающие прямое подавляющее влияние на воспалительный процесс. Эти средства традиционно делят на два больших класса: глюкокортикостероидные и нестероидные препараты, каждый из которых отличается существенными особенностями и в то же время обладает некото­рыми общими механизмами действия, что отчасти представлено в обобщенном виде на схеме 2.1. Подробное описание противовос­палительных препаратов приводится ниже.

2.1.1. Глюкокортикостероиды

Глюкокортикостероиды — группа препаратов, включающая ес­тественные гормоны коры надпочечников (кортизол — гидрокортизон; кортизон) и их синтетические аналоги, имеющие близкие физиологические и фармакологические свойства. Это единствен­ная группа лекарственных средств, обладающая сочетанными бы­стро проявляющимися противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами.

Лучшими среди глюкокортикостероидов по стойкости и выра­женности лечебного противовоспалительного эффекта, а также по переносимости являются преднизолон и метилпреднизолон (солюмедрол), но опыт применения последнего гораздо меньший. Преднизон оказывает терапевтическое влияние лишь после того, как в организме больного превратится в преднизолон, поэтому назначе­ние его менее целесообразно.

Триамцинолон (полькортолон, кенакорт), хотя в меньшей сте­пени задерживает натрий и воду, вызывает у ряда больных похудание, слабость, мышечные атрофии и более часто гастродуоденальные язвы и вазомоторный синдром с приливами крови к голо­ве и т. д. В связи с этим для длительного лечения применять его нежелательно.

Дексаметазон (дексазон) сильнее подавляет функцию коры надпочечников и может вызывать значительную задержку жидкос­ти с развитием недостаточности кровообращения.

Кортизон, как и АКТГ, в настоящее время практически не применяется в связи с меньшей эффективностью и худшей пере­носимостью.

Поскольку своеобразным «олицетворением» лечебных возмож­ностей глюкокортикостероидов, несомненно, следует считать пред­низолон, дальнейшие сведения о фармакокинетике и терапевти­ческом применении относятся прежде всего к этому препарату.

Преднизолон легко всасывается из желудочно-кишечного трак­та, но хуже и в меньшей степени из полости сустава, конъюнктивального мешка и кожи. В плазме прежде всего связывается с особым белком — кортикостероидсвязывающим а2глобулином (транскортином), относящимся к агликопротеинам. Последний белок обладает выраженным сродством к кортикостероидам, но количественно его связывающая способность невелика. Поэтому при высоких концентрациях гормонов быстро наступает его насы­щение, и в связывании кортикостероидов начинает принимать участие альбумин. Последний не обладает специальным сродством к кортикостероидам (связывает и многие другие лекарства), но тем не менее способен связывать большие количества гормонов. Различные кортикостероиды конкурируют между собой за места связывания с альбумином. Преднизолон связывается с ним не столь полно и прочно, как кортизол. Приведенные закономерности имеют определенное клиническое значение. Так, назначение высо­ких доз преднизолона больным с гипоальбуминемией может при­вести к необычно высокой концентрации свободного (несвязан­ного) преднизолона, что повышает вероятность развития побоч­ных эффектов.

Преднизолон быстро (но медленнее, чем кортизол) метаболизируется в печени и в конъюгированном виде выводится с мочой. Период полуочищения плазмы составляет около часа, а через 2— 3 ч препарат практически исчезает из крови. Однако метаболиче­ские эффекты в тканях сохраняются в течение многих часов. Не­которые препараты способны влиять на концентрацию преднизо­лона и других кортикостероидов. В частности, фенобарбитал и рифампицин интенсифицируют метаболизм этих гормонов и тем самым уменьшают их лечебное действие. Риск гипергликемии им потери калия увеличивается при одновременном назначении преднизолона и гипотиазида (и других мочегонных средств этой груп­пы). Особенно важно, что одновременное применение глюкокортикостероидов и ацетилсалициловой кислоты настолько понижает уровень последней в крови, что ее концентрация оказывается ниже терапевтической [Hart F., 1978].

Физиологические эффекты глюкокортикостероидов рассматри­ваются в основном как антиинсулиновые и включают регуляцию белкового, углеводного, липидного и нуклеинового обмена. Влия­ние на белковый обмен преимущественно катаболическое, прояв­ляющееся в повышенном распаде белков и увеличенном выделе­нии азотистых продуктов. В то же время содержание гликогена в печени увеличивается, причем синтез его повышается за счет использования продуктов белкового и липидного обмена (гликонеогенез). В качестве исходных продуктов гликонеогенеза исполь­зуются аминокислоты из костей, кожи, мышц и соединительной ткани, мобилизованные как вследствие повышенного катаболизма белка, так и в связи с угнетением его синтеза. Возникающее при этом повышение уровня аминокислот в крови стимулирует секре­цию глюкагона, также способствующего гликонеогенезу. Глюкокортикостероиды необходимы для мобилизации жирных кислот, поскольку они делают возможной активацию клеточной липазы липидмобилизующими веществами — катехоламинами и гипофизарными пептидами. Синтез нуклеиновых кислот в большинстве тканей тела угнетается, но в печени синтез РНК (так же как син­тез белка и ряда ферментов) стимулируется.

Специфическое влияние глюкокортикостероида на чувствитель­ную к его эффектам клетку начинается с взаимодействия стероида и специфического белка — стероидного рецептора, находящегося в цитоплазме. Затем комплекс стероид — рецептор транспорти­руется к ядру, где взаимодействует с хроматином (по-видимому, с ДНК). В результате синтезируется специфическая РНК-посред­ник, индуцирующая в цитоплазме синтез специфического белка, который и опосредует конкретные физиологические эффекты глю­кокортикостероидов. Влияние рассматриваемых гормонов на структурные белки и жировую ткань различно в разных частях тела. Так, даже фармакологические дозы могут существенно уменьшить содержание белка в костном матриксе позвонков, но мало влияют на длинные кости; нередко наблюдается сочетание увеличенного отложения жира на брюшной стенке и между лопат­ками с уменьшением жировой ткани конечностей.

Глюкокортикостероиды поддерживают достаточное количество экстрацеллюлярной воды, препятствуя ее поступлению в клетки. Они подавляют секрецию гипофизом антидиуретического гормона и повышают скорость клубочковой фильтрации, что в сочетании с прямым влиянием на канальцы увеличивает «клиренс свободной воды». Они также угнетают секрецию АКТГ, выработку соматотропного гормона гипофизом и соматомединов печенью.

Глюкокортикоиды оказывают определенное влияние на психику человека. Значительные эмоциональные расстройства наблю­даются как при их избытке в организме, так и при недостаточ­ности.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов зависит в значительной степени от их нормализующего влияния на повы­шенную проницаемость капилляров. Стероиды поддерживают нор­мальную реакцию сосудов микроциркуляторного русла на сосудо­суживающие стимулы, препятствуя тем самым влиянию медиато­ров воспаления, расширяющих эти сосуды и повышающих их про­ницаемость. Они угнетают также миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, что связывается с торможением эндотелиального при­липания лейкоцитов в воспаленной области и их последующего диапедеза. Этот эффект объясняют, в частности, антагонизмом с фактором, ограничивающим миграцию лейкоцитов, который вы­рабатывается лимфоцитами и макрофагами. Предполагается также тормозящее воздействие на хемотаксис нейтрофилов и их способ­ность к фагоцитозу, хотя общее количество нейтрофилов в пери­ферической крови при кортикостероидной терапии увеличивается за счет стимуляции их выхода из костного мозга. Кортикостероиды препятствуют накоплению в очагах воспаления моноцитов как в связи с замедлением освобождения зрелых моноцитов из кост­ного мозга, так и вследствие уменьшения их подвижности, хемотаксической и бактерицидной активности. Подавляется и актив­ность фибробластов, что может приводить к ограничению склеро­тических процессов.

В течение многих лет противовоспалительное влияние глю­кокортикоидов объяснялось стабилизацией лизосомных мембран, но за последнее время ряд исследователей не подтвердили эти данные. Были пересмотрены также представления о влиянии кортикостероидов на синтез простагландинов. Ранее полагали, что преднизолон и аналогичные препараты не оказывают заметного действия на метаболизм простагландинов (в отличие от явного антипростагландинового эффекта нестероидных противовоспали­тельных препаратов за счет торможения фермента простагландинсинтетазы). Позже было выяснено, что в действительности назначение кортикостероидов приводит к уменьшению синтеза простагландинов, но совершенно иным путем. Оказалось, что, не влияя на простагландинсинтетазу, они угнетают активность фермента фосфолипазы, освобождающего арахидоновую кислоту из сложных комплексов в клеточных мембранах. Поскольку простагландины синтезируются именно из арахидоновой кислоты, уменьшение образования последней под влиянием кортикостерои­дов приводит в конечном итоге и к уменьшению образования простагландинов, ограничивая тем самым интенсивность воспали­тельного процесса.

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов реализуется разными путями. Наиболее очевидным из них является литическое действие на лимфоидную систему, особенно на Т-лимфоциты, от­ветственные прежде всего за клеточные иммунные реакции. В соответствии с этим последние тормозятся наиболее отчетливо (включая аллергические реакции замедленного типа и трансплан­тационный иммунитет). Помимо непосредственного подавляющего влияния на Т-лимфоциты, имеют значение уменьшение количества циркулирующих моноцитов и торможение их функции, поскольку нормально функционирующие моноциты играют существенную «вторичную» роль в развитии клеточных иммунных реакций. Хотя В-лимфоциты менее чувствительны к литическому и соответствен­но тормозящему влиянию глюкокортикоидов, эти препараты в определенной степени угнетают и гуморальные иммунные реак­ции — синтез иммуноглобулинов и конкретных антител. Следует учитывать угнетение способности моноцитов метаболизировать антигены и передавать их в адекватной форме В-лимфоцитам.

Клинически очевидное подавление иммунных реакций глюкокортикоидами может зависеть не только от собственно иммунодепрессивного действия, но и от нормализации капиллярной про­ницаемости (затруднение контакта антигенов с антителами, пре­пятствие прохождению иммунных комплексов через основную мембрану сосудов), а также от неспецифического противовоспа­лительного эффекта, проявляющегося по отношению к любым типам воспаления (в том числе и к иммунному) независимо от вызвавших его процессов.

Чрезвычайно быстрое лечебное действие глюкокортикоидов при острых иммунных кризах (например, аутоиммунном гемолизе, аутоиммунной тромбоцитопении и т. д.) дает основание полагать, что эти препараты препятствуют также реакции антигена с анти­телом, но конкретные механизмы такого влияния пока неизвестны.

При ревматических заболеваниях глюкокортикоиды применяют почти исключительно в виде таблеток. Преднизолон выпускается в таблетках по 5 мг, а также по 1 и 2,5 мг, преднизон — по 1 и 5 мг, метилпреднизолон — по 2—4 и 16 мг, триамцинолон (кенакорт, полькортолон) — по 1—2 и 4 мг, метиленпреднизолон (декортилен) — по 6 и 12 мг, дексаметазон — по 0,5, 0,75 и 2 мг, бетаметазон — по 0,5 мг, параметазон — по 2 мг, кортизон — по 25 мг. По антивоспалительному лечебному эффекту 5 мг преднизолона ориентировочно эквивалентны 5 мг преднизона, 4 мг метилпреднизолона или триамцинолона, б мг метиленпреднизолона, 0,75 мг дексаметазона или бетаметазона, 2 мг параметазона, 25 мг кортизона или гидрокортизона.

Если невозможно вводить эти препараты внутрь, их можно использовать в суппозиториях (при этом дозу увеличивают на 25—50%). Практически единственным глюкокортикоидом, кото­рый мог бы применяться для длительного парентерального лече­ния, является гидрокортизон, но он значительно уступает преднизолону и другим современным препаратам по переносимости. Остальные глюкокортикоиды, существующие в виде инъекционных форм (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон), при внут­римышечном и тем более внутривенном введении метаболизируются значительно быстрее, в связи с чем их действие кратковременно и в большинстве случаев недостаточно для проведения дли­тельного лечения. Для получения эквивалентного лечебного эф­фекта парентерально пришлось бы вводить дозы, в 2—4 раза боль­шие, чем при назначении внутрь, и использовать частые инъекции. За последние годы предприняты удачные попытки создания парен­теральных пролонгированных препаратов (в частности, триамцинолаацетонида, или кеналога), используемых, однако, не для активного «подавляющего» лечения, а в основном в качестве средств поддерживающей или местной (внутрисуставной) терапии кортикостероидами.

Сфера терапевтического применения глюкокортикоидов чрез­вычайно широка. Они показаны практически при всех формах активного ревматизма, прежде всего при первичном ревмокардите. У больных с активностью процесса II и особенно III степени ре­зультаты заметно лучше, чем при I степени. При затяжном и тем более непрерывно рецидивирующем течении эффект гормонотера­пии очень скромный или отсутствует. Обычно у больных ревма­тизмом применяют средние дозы преднизолона (25—30 мг/сут), лишь в случаях максимальной активности с диффузным миокар­дитом, серозитами и т. д. дозу увеличивают до 40 мг. После до­стижения лечебного эффекта дозу постепенно уменьшают: на 2,5 мг преднизолона каждые 5—7 дней. Курс лечения 1—2 мес, курсовая доза 500—800 мг или несколько выше. Минимальной действующей суточной дозой преднизолона при ревматизме следует считать 10 мг. Препарат в меньшей дозе назначают по существу лишь для посте­пенной его отмены, хотя у больных ревматизмом, в отличие от больных другими диффузными болезнями соединительной ткани, синдром отмены практически не бывает выражен даже при резком прекращении стероидной терапии.

Лечебное действие стероидов сказывается на всех проявлениях ревматизма, в том числе и на хорее. Наиболее выражено оно при экссудативных проявлениях болезни (артриты, плеврит, перикар­дит, диффузный миокардит). Ряд ревматологов считают, что с по­мощью глюкокортикоидов возможно полное излечение ревмати­ческого вальвулита и предупреждение формирования пороков сердца. Однако окончательно этот вопрос еще не решен. У боль­ных с выраженной недостаточностью кровообращения (IIБ и III стадии) стероиды следует применять только в тех случаях, ког­да она связана с кардитом в бесспорно большей степени, чем с дистрофией миокарда. В противном случае кортикостероидная терапия может усугубить миокардиодистрофию.

При ревматоидном артрите глюкокортикоиды назначают боль­ным лишь с максимальной активностью процесса, особенно при суставно-висцеральных и лихорадочных формах болезни, а также в случаях неэффективности иного лечения. Обычно применяют 10—20 мг преднизолона в сутки, при тяжелых формах с высокой лихорадкой и висцеропатиями — до 40 мг. Отменяют препарат медленно: вначале дозу уменьшают на 1/2 таблетки, а при суточной дозе около 15 мг — на 1/4 таблетки в течение 5—7 дней, в дальнейшем еще медленнее. Синдром отмены часто бывает выражен. У ряда больных с наиболее упорным течением болезни преднизолон приходится назначать непрерывно многие месяцы и годь поддерживающей дозе (5—10 мг/сут). При лечении больных ревматоидным артритом гормональные препараты комбинируют с нестероидными противовоспалительными препаратами (индометацин, ацетилсалициловая кислота и т. д.) и средствами длительного действия (хлорохин, соли золота).

Широкое применение при ревматоидном артрите нашли внутрисуставные введения кортикостероидов, особенно у больных упорным процессом в отдельных группах суставов. Широко используют гидрокортизон. Его вводят с интервалами 5—7 дней в кру ные суставы по 100—125 мг, в средние — по 50—75 мг, в ме кие — по 12—25 мг. В последнее время с этой целью применяют гораздо более активный препарат кеналог, его дозы составляют соответственно 20—40 мг, 10—20 и 4—10 мг.

Эффективна кортикостероидная терапия при СКВ. Именно благодаря длительному применению кортикостероидов удалось значительно улучшить течение и прогноз этого заболевания. Без кортикостероидов удается обходиться лишь больным хроническими формами с минимальной активностью и преимущественным поражением кожи и суставов. При обострениях хронических форм, особенно при подостром и остром течении, преднизолон назначая в зависимости от активности и остроты течения по 40—80 мг/сут. Высокие дозы (60—80 мг) наиболее показаны при поражения ЦНС. У больных с острейшими (аутоиммунными) волчаночным, кризами дозу можно повысить до 100 мг и более. Высокие дозы при этом заболевании назначают в течение нескольких месяце до полного угасания клинической активности процесса. Дозу снижают постепенно. Чем больше она снижена, тем осторожнее должно быть последующее снижение. При подострых и острых формах полностью прекратить гормональную терапию обычно не удается, поддерживающие дозы (10—15 мг преднизолона в сутки) принимают непрерывно в течение многих лет. Лишь у больных с нетяжелыми обострениями хронических форм возможна сравни­тельно быстрая отмена глюкокортикоидов — за 2—4 мес.

Больным системной склеродермией глюкокортикоиды также назначают курсами средней продолжительности при обострениях хронических форм и длительно — при подострых (или редко встречающихся острых) формах. Однако дозы значительно ниже: 20—40 мг преднизолона в сутки. При узелковом периартериите и дерматомиозите (особенно при острых формах) лечение прово­дят большими дозами кортикостероидных препаратов (до 60— 80 мг/сут), но необходимость их практически постоянного назна­чения возникает реже, так как у этих больных гораздо больше вероятность развития ремиссий после длительного курса терапии. При особенно тяжелых вариантах системных артериитов и СКВ (в частности, при люпуснефрите) у ряда больных отмечался хо­роший эффект от капельного внутривенного введения мегадоз метилпреднизолона (1000 мг/сут) в течение 3 дней. Эта так назы­ваемая пульс-терапия не только давала непосредственный поло­жительный эффект, но и улучшала реакцию больного на иное ле­чение, в частности на иммунодепрессанты.

Переносимость кортикостероидов при рассмотренных заболева­ниях, особенно в случаях длительного приема, различна. Перено­симость их относительно хуже у больных ревматизмом, лучше — при ревматоидном артрите, наилучшая — при СКВ, системной склеродермии, дерматомиозите, узелковом полиартериите. Воз­можно, это связано с тем, что глюкокортикоиды, будучи физиоло­гическими противовоспалительными агентами, полнее усваиваются при заболеваниях с более выраженным и системным воспалитель­ным процессом. Особенно яркий, почти специфический эффект дает преднизолон при ревматической полимиалгии и гигантоклеточном артериите и в несколько меньшей степени — при эозинофильном фасциите.

Кортикостероидную терапию часто применяют при различных аллергических заболеваниях и синдромах — миокардитах, васкулитах, саркоидозе, сывороточной болезни и т. д., особенно при тяжелых формах их. То же относится и к преимущественно мест­ным (моноорганным) аллергическим заболеваниям (ирит, ринит, и др.). В подобных случаях используют и специальные лекарст­венные формы для местного применения: мази, капли, растворы для наружной аппликации. Побочных явлений при коротких кур­сах гормональной терапии почти не бывает. У отдельных больных отмечаются повышение аппетита, прибавка массы тела, округление лица, эйфория, возбудимость, расстройства сна, появление аспае vulgares. Иногда возникают тяжесть или боль в эпигастральной области, изжога, умеренно повышается АД. При длительном на­значении кортикостероидов, особенно в суточных дозах 30—40 мг и более, побочные эффекты более часты и выражены; по существу они являются отражением физиологического действия глюкокортикоидов. Нередко развивается также синдром Иценко — Кушинга с лунообразным округлением лица, ожирением гипофизарного типа, гипертрихозом, гипертонией, астенией, появлением striae distensae. Эти симптомы после снижения доз кортикоидов и тем более после отмены оказываются обратимыми.

Наиболее опасно ульцерогенное действие кортикостероидов. Сравнительно чаще язвы развиваются в двенадцатиперстной киш­ке, в желудке и реже — в других отделах кишечника. Кортикостероидной терапии присущ определенный риск обострения хро­нических инфекций, в том числе туберкулеза (в связи с иммунодепрессивным влиянием), так же как и опасность явных клиниче­ских проявлений повышенного катаболизма белков: остеопороза, в редких случаях даже переломов и асептических некрозов костей. Обострение инфекций на фоне стероидной терапии может протекать со стертой клинической картиной и поэтому трудно диагностируется в связи с подавлением кортикостероидами вос­палительных проявлений инфекционного процесса, снижением лихорадочной реакции и уменьшением болевого синдрома. Из других побочных эффектов возможны диабетогенное действие, расстройства менструального цикла, задержка жидкости и натрия, мышечная слабость (чаще в связи с приемом триамцинолона), повышенное выведение калия и кальция, очень редко — развитие катаракты, психозов, панкреатита, нейропатии, плохо рассасываю­щихся кожных кровоизлияний, синдрома псевдоопухоли мозга у детей (отек диска зрительного нерва).

При длительном назначении детям кортикостероидов возмож­ны нарушения роста и процессов окостенения, запаздывание по­лового созревания. Обычно побочные явления гормональной тера­пии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. По по­казаниям назначают гипотензивные или седативные средства, пре­параты калия, мочегонные. При первых же диспепсических симп­томах необходимо назначать антацидную терапию и исследовать испражнения (реакция на кровь), большое значение имеют конт­рольные гастроскопии. Обострения хронической инфекции преду­преждают назначением адекватных антибиотиков. Катаболическое действие можно уменьшить применением анаболических средств (неробол и др.) и препаратов кальция.

У больных, принимающих преднизолон в суточных дозах, пре­вышающих 10 мг (или эквивалентные дозы других стероидов), повышен риск развития неадекватных реакций на стрессовые на­грузки. Это связывают с тем, что глюкокортикоиды тормозят про­дукцию гипоталамусом кортикотропинстимулирующего фактора, вследствие чего развивается гипофункция коры надпочечников, приводившая в отдельных случаях к смерти в связи с неожиданными стрессовыми ситуациями: травмами, наркозом, операциями и т. д. Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники (небольшое хирургическое вмешательство, значительное физическое утомление, нервно-психические, перегрузки и т. д.) целесообразно намного повысить суточную дозу (на 2,5—5 мг преднизолона), начиная за день до предполагаемой повышенной нагрузки и кончая через день после ее прекращения. При больших нагрузках на надпочечник типа обширных хирурги­ческих вмешательств доза стероидов повышается значительно, причем их приемы внутрь иногда целесообразно сочетать с внут­ривенным введением для более активной профилактики коллапса.

При наличии прямых показаний гормональная терапия вполне возможна при беременности. У больных с многомесячным при­емом поддерживающих доз преднизолона эту дозу в течение по­следней недели беременности повышают (на 5—10 мг), а после родов начинают постепенно снижать до прежней величины. В груд­ном молоке преднизолон обнаруживают в очень малых количест­вах и он не вреден для ребенка.

Наиболее серьезными противопоказаниями к назначению кор­тикостероидов являются язвенные поражения пищеварительного тракта, особенно двенадцатиперстной кишки и желудка, сахарный диабет, психозы, сопутствующий туберкулез, гнойные инфекции, гипертония, тяжелые дистрофические изменения сердца (которые усугубляются в результате этого вида лечения), выраженное ожи­рение. Однако в связанных с основным заболеванием жизненно опасных ситуациях (при острой СКВ) этими противопоказаниями, как и рассмотренными ранее тяжелыми осложнениями, нередко приходится пренебрегать, используя все возможные адекватные вспомогательные средства (антацидные, гипотензивные, антибио­тики, инсулин и т. д.).

2.1.2. Нестероидные противовоспалительные препараты

Нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) с клинической точки зрения присущ ряд общих свойств: 1) неспе­цифичность противовоспалительного эффекта, т. е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этио­логических и нозологических особенностей (схема 2.2); эта не­специфичность определяется рядом общих особенностей механиз­ма действия НПВП; 2) сочетание противовоспалительных, боле­утоляющих и жаропонижающих свойств; 3) относительно хорошая переносимость, что связано, по-видимому, с быстрым выведением из организма; 4) тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов; 5) связывание с альбумином сыворотки крови, причем между раз­личными противовоспалительными препаратами, а также между ними и некоторыми иными лекарствами существует конкуренция за пункты связывания.

Это свойство имеет существенное значение, поскольку, с одной стороны, несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и тем самым не оказывают ожидаемого постоянного действия, а с другой — освобожденные из связи с альбумином лекарства в течение определенного времени могут создать в крови необычно высокую концентрацию и вызвать ряд побочных эффектов.

Группа НПВП включает салицилаты, пиразолоновые препара­ты, производные ряда органических кислот: индолуксусной (индометацин, сулиндак), фенилуксусной (вольтарен), пропионовой (бруфен, напроксен), антраниловой (мефенаминовая кислота, понстан, опирин, клотам) и др. Характерна различная химическая структура перечисленных средств, дающая основание полагать, что их одинаковый конечный (противовоспалительный) эффект опосредуется влиянием на разные патогенетические звенья воспа­ления.

Выделяют несколько наиболее важных механизмов антивоспалительного действия, которые признаются общими для разных групп препаратов. Большинство этих механизмов, перечисляемых ниже, по-видимому, многокомпонентны, т. е. в рамках каждого из них однотипное влияние разных групп лекарств может реализо­ваться неодинаковыми путями.

Схема 2.2.tif. Факторы и системы, влияющие на интенсивность ревматоидного воспаления. Нестероидные противовоспалительные препараты действуют только на представленные в нижней части схемы неспецифические факторы. На иммун­ный процесс, явившийся причиной данного воспаления, они не влияют.

1. Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного про­цесса.

2. Стабилизация лизосомных мембран, препятствующая выхо­ду в клетку и за ее пределы лизосомных гидролаз, способных ока­зывать (в достаточных концентрациях) повреждающее действие на любые тканевые компоненты.

3. Торможение выработки макроэргических соединений (преж­де всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Поскольку воспаление слагается из ряда эндоэргических реакций, оно весьма чувствительно к недостатку энергии. В связи с этим уменьшение выработки АТФ способно приводить к некоторому угнетению воспалительного процесса.

4. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспа­ления. К последним в широком смысле этого понятия можно от­нести простагландины, гистамин, серотонин, брадикинин, продукты иммунных реакций (лимфокины), лизосомные и активированные сывороточные ферментные системы (в частности, система компле­мента), т. е. различные по происхождению, химической и биоло­гической сущности неспецифические эндогенные «повреждающие факторы», проявляющие свой эффект вторично по отношению к действию первичных причинных факторов воспаления. Одни и те же медиаторы воспаления могут активироваться или синтезиро­ваться в увеличенном количестве независимо от природы первич­ных факторов (химической, физической, иммунной и т. д.).

5. Модификация субстрата воспаления, т. е. некоторое изме­нение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, пре­пятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факто­рами, а тем самым и проявлению действия последних.

6. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и к уменьшению поствоспалитель­ного склеротического процесса, поскольку коллаген — основной белок склеротических тканей — имеет клеточное (фибробластическое) происхождение.

Прочие механизмы действия, представленные на схеме 2.2, более гипотетичны. Так, предположение об освобождении нестероидными препаратами естественных противовоспалительных ве­ществ из комплекса с белками плазмы исходит из способности этих препаратов вытеснять лизин из связи с альбумином, т. е. оно основывается на сугубо косвенных данных.

7. Сравнительно недавно была создана концепция существен­ной роли активных кислородных радикалов (в частности, супероксидного аниона и гидроксильного радикала) в генерации и под­держании воспаления. В соответствии с этим полагают, что лечеб­ный эффект НПВП в значительной степени связан с торможением продукции или инактивацией токсичных радикалов кислорода. Такая точка зрения нуждается в конкретных доказательствах. Пока имеются сведения, что только бутадион в терапевтических концентрациях действительно угнетает продукцию супероксидного аниона фагоцитами человека.

8. За последние годы намечаются контуры новой гипотезы, в соответствии с которой лечебный эффект НПВП может быть от­части объяснен их стимулирующим влиянием на продукцию эндо­генных регулирующих пептидов, обладающих анальгетическим влиянием (типа эндорфинов) и уменьшающих выраженность вос­паления. Фактических доказательств этой гипотезы еще явно не­достаточно.

9. Тормозящее влияние на гемокоагуляцию (прежде всего свойственное почти всем НПВП угнетение агрегации тромбоци­тов), по-видимому, оказывается дополнительным, как бы вторич­ным фактором антивоспалительного эффекта. Уменьшение интен­сивности свертывания в капиллярах воспаленных областей препят­ствует нарушению микроциркуляции (которое способно привести к расстройству функции соответствующих органов и затрудняет поступление противовоспалительных лекарств в очаг воспаления), а также уменьшает активность системы фактора Хагемана, спо­собной по принципу порочного круга усилить уже существующий воспалительный процесс.

После введения в лечебную практику кортизона высказывалось мнение, что эффект НПВП связан со стимуляцией ими секреции эндогенных глюкокортикоидов. Конкретные исследования, однако, не подтвердили эту точку зрения.

Все рассмотренные механизмы являются в принципе неспеци­фическими, и поэтому соответствующая направленность лекарст­венных препаратов способна давать противовоспалительный эф­фект независимо от природы воспаления. Многим группам проти­вовоспалительных средств свойственны общие механизмы лечеб­ного действия (салицилаты и индометацин уменьшают проницае­мость капилляров; салицилаты, индометацин и пиразолоновые про­изводные тормозят синтез АТФ; почти все угнетают продукцию простагландинов и т. д.). В то же время представления об удель­ном значении конкретных механизмов действия НПВП со време­нем пересматриваются. Необходимо иметь в виду, что значение даже бесспорно доказанных свойств НПВП в реализации их соб­ственно терапевтического эффекта во многом неясно. В последние годы, например, подчеркивалось, что наиболее вероятный общий механизм лечебного действия этих препаратов заключается в тор­можении синтеза простагландинов за счет угнетения фермента циклооксигеназы. Универсальность данной концепции сомнитель­на, так как один из сильнейших НПВП — бутадион — оказался крайне слабым ингибитором циклооксигеназы, а слабейшие пре­параты — мефенаминовая кислота и опирин — сильными ингиби­торами. Кроме того, не доказано, что в развитии ревматического воспаления простагландинам действительно принадлежит особая роль. Представляется вероятным, что механизм действия НПВП неединообразен, и в зависимости от особенностей воспалительного процесса и конкретного препарата реализуются различные пути противовоспалительного влияния — как рассмотренные выше, так и, возможно, еще не установленные. Сочетание антивоспалительных, болеутоляющих и жаропони­жающих свойств практически у всех НПВП нельзя считать слу­чайным. Установлено, что введение в организм ряда медиаторов воспаления (брадикинин, простагландины) вызывает также ощуще­ние боли и повышение температуры тела. Поэтому, угнетая эти медиаторы, рассматриваемые средства дают, помимо антивоспа­лительного, непосредственный анальгетический и жаропонижаю­щий эффект. Несмотря на возможную связь этих влияний, необ­ходимо иметь в виду, что даже в случае их действительного соче­тания они могут резко отличаться по степени выраженности. Кли­нически очень важно дифференцировать болеутоляющее и собст­венно противовоспалительное действие лекарств. У ряда больных с воспалительными заболеваниями болевой синдром может быть самым ярким клиническим симптомом. Поэтому любое уменьше­ние боли иногда рассматривается как проявление противовоспа­лительного влияния, хотя в принципе такой подход неправилен (морфин в подобных случаях также уменьшил бы боль, не обладая антивоспалительными свойствами).

Непосредственное влияние НПВП на иммунную систему не дока­зано. Однако у некоторых больных они проявляют, по-видимому, некоторое «вторичное» иммунодепрессивное действие, поскольку снижение капиллярной проницаемости в ряде случаев способно несколько затруднить контакт иммунокомпетентных клеток с ан­тигеном, а антител — с субстратом; стабилизация лизосомных мембран в макрофагах ограничивает расщепление плохо раствори­мых антигенов, необходимое для развития последующих этапов иммунной реакции и т. д.

Многие стороны терапии НПВП остаются дискуссионными, чему в значительной степени способствует резкое увеличение ко­личества этих препаратов на мировом рынке. Вновь приобретают остроту вопросы о предпочтительности конкретных лекарств, целе­сообразности введения в практику новых НПВП и даже о суще­ствовании реальных различий между конкретными препаратами этого класса.

Подобные сомнения могут быть разрешены только адекватным сопоставлением основных НПВП по стандартным программам в однотипных клинических условиях. Ниже мы приводим резуль­таты такого сопоставления 12 различных НПВП и 3 групп плацебо, проведенного у больных ревматоидным артритом в двойном слепом и в открытом испытаниях (табл. 2.1 и 2.2). Результаты двойного слепого испытания показали, что наиболее выраженное собственно противовоспалительное действие оказывают вольтарен и индометацин. По благоприятному сочетанию положительного лечебного эффекта и хорошей переносимости вольтарен выступает на первый план среди НПВП.

Открытые испытания не только подтвердили эффективность и хорошую переносимость вольтарена и напроксена, но и предоста­вили ряд важных сведений о новых НПВП, получивших, по дан­ным зарубежной литературы, положительную оценку. Прежде всего это касается ренгазила (пирпрофена) и пироксикама (рокдкама, эразона), оказывающих непосредственное противовоспаительное действие.

Таблица 2.1

Обобщенные данные двойных слепых испытаний нестероидных противовоспалительных препаратов

Примечание. Здесь и в табл. 2.2: + достоверная положительная динамика — отсутствие динамики, Н — обследование не проводилось. Лечебный эффект оценива ется врачом.

Таблица 2.2

Обобщенные данные открытых испытаний нестероидных противовоспалительных препаратов

Хорошо зарекомендовал себя также флугалин. Мы применяли его в основном в тех случаях, когда предыдущая нестероидная терапия была недостаточно эффективной. Побочные реакции наблюдались редко. Очевидный лечебный эффект дают также дифтаон, напроксен, в меньшей степени — бруфен.

В строго контролируемых исследованиях мы показали явно недостаточный терапевтический эффект ряда НПВП, о которых зарубежной печати имелись только положительные отзывы. Это касается актола, дроксарила, меброна, капрофена (имадила), опирина, мефенаминовой кислоты. В последующие годы международ­ной опыт подтвердил наши заключения, и в настоящее время эти НПВП практически не применяются. По поводу мефенаминовой мслоты было предпринято специальное двойное слепое исследование, в котором ее эффективность не превысила эффект плацебо.

Вопреки сугубо оптимистическим утверждениям в литературе, препарат биаризон (проквазон) в обычно применяемых дозах (800—1200 мг/сут) при сопоставлении с результатами использо­вания плацебо отличался чрезвычайно низкой эффективностью и плохой переносимостью. У большинства больных он был отменен либо в связи с неэффективностью, либо вследствие осложнений. Одно из последних оказалось весьма тяжелым — универсальная эритродермия с упорным зудом и лихорадкой, потребовавшая на­значения сверхвысоких доз преднизолона.

Особое внимание привлекает назначение плацебо, которое в разных сериях наблюдений дало различные результаты — от до­стоверного уменьшения болевого синдрома и утренней скованности до полного отсутствия эффекта. Еще важнее, что побочные эффек­ты при использовании плацебо регистрируются до 20%, а частота клинического улучшения по заключению врача достигает 50%. Эти наблюдения дают, таким образом, границы колебаний пока­зателей неслучайных осложнений и лечебного эффекта. Очевидно, при открытом ориентирующем испытании любого нового НПВП он может считаться перспективным лишь в том случае, когда час­тота положительных результатов превышает 50%. Аналогичным образом побочные эффекты, встречающиеся реже чем в 20% слу­чаев, могут оказаться случайными. На этом основании было сдела­но первое заключение о недостаточной эффективности опирина и хорошей переносимости вольтарена и напроксена.

Вопрос о сущности плацебо-эффекта — один из наиболее ин­тересных в медицине. Мы ранее отмечали, что плацебо у больных ревматоидным артритом способно приводить не только к субъек­тивному, но и к объективному улучшению с быстрым уменьшени­ем воспалительных изменений суставов. Таким образом, это улуч­шение нельзя объяснить только самовнушением в связи с ожида­нием эффекта нового лекарства. Мы полагаем, что в основе пла­цебо-эффекта лежит связанное с положительной эмоциональной настроенностью повышение тонуса симпатической нервной систе­мы, приводящее к повышению активности аденилатциклазы и тем самым к повышению уровня цАМФ. Нарастание последнего спо­собствует торможению воспалительного процесса. Предполагают также, что при этом может усилиться продукция эндорфинов и противовоспалительных эндогенных пептидов, но данная концеп­ция пока не имеет какого-либо фактического подтверждения.

Сам факт существования плацебо-эффекта указывает на почти не учитывавшуюся ранее возможность усиления терапевтического действия НПВП намеренным подчеркиванием врачом преиму­ществ назначаемого препарата и внушением больному оптимизма. Это создает условия для некоторого суммирования плацебо-эффекта и собственно противовоспалительного действия используе­мого препарата. Справедливость подобного допущения поддается проверке в клинических условиях. Возможно, именно реализация оптимистической настроенности в торможении воспаления (в част­ности, путем нарастания уровня цАМФ) хотя бы частично объ­ясняет наблюдения многих авторов, касающиеся роли положи­тельных эмоций для больных ревматоидным артритом и более бла­гоприятного течения болезни у бодрых и жизнерадостных людей.

Весьма интересен вопрос о причинах положительных оценок в иностранной литературе таких препаратов, как опирин и биаризон, которые в наших наблюдениях оказались явно неэффектив­ными. Это зависит, по-видимому, отчасти от того, что зарубежные авторы изучали указанные препараты у амбулаторных больных при наиболее легком течении болезни, у которых можно ожидать развития плацебо-эффекта при назначении любого нового веще­ства. В связи с этим при изучении новых НПВП желательно проводить первые открытые испытания у тех больных ревматоид­ным артритом, у которых обострение возникло, несмотря на лече­ние одним из известных средств этого типа. Лишь при таком усло­вии можно рассчитывать, что получивший положительную оценку НПВП будет обладать реальными преимуществами по сравнению с уже применяющимися.

Ряд новых возможностей лечения НПВП открывается при их использовании в более высоких (по сравнению с рекомендуемыми) дозах. Соответствующие исследования были проведены нами при клиническом изучении пироксикама и флугалина. При назначении обычных доз пироксикама (20 мг/сут) и флугалина (150— 200 мг/сут) результат терапии больных ревматоидным артритом был низким. Повышение дозы на 200—300% приводило к разви­тию яркого клинического эффекта. Существенно, что достоверно­го нарастания побочных действий при этом не происходило. Среди 40 больных, получавших флугалин, у половины оказалась неэф­фективной даже доза 300 мг/сут, и улучшение было достигнуто только после назначения 400 мг/сут. Среди 42 больных, лечивших­ся пироксикамом, стандартная суточная доза 20 мг была доста­точной лишь у 5, а 40 мг — у 19; у 18 больных эффективной ока­залась лишь доза 60 мг. В указанных высоких дозах пироксикам, по заключению больных, был предпочтительнее остальных НПВП и оказывал истинное противовоспалительное действие с уменьше­нием экссудативных явлений в суставах, тенденцией к снижению СОЭ и возможностью в ряде случаев уменьшить суточную дозу преднизолона.

Ранее нами было показано также значительное нарастание противовоспалительного эффекта вольтарена у резистентных к обычной терапии больных при увеличении его суточных доз до 200—300 мг. Переносимость препарата при этом оказалась хо­рошей.

Использование узкого диапазона стандартных доз связано с представлением о закономерном нарастании осложнений при уве­личении суточных доз. По нашему мнению, лекарственные ослож­нения обусловлены индивидуальными особенностями пациента в не меньшей степени, чем лечебный эффект. При назначении сред­них доз препарата чаще выявляют его переносимость, но не по­тенциальные терапевтические возможности. Поэтому при повыше­нии дозы лечебное действие может возрастать больше, нежели по­бочное, что и было подтверждено нашими наблюдениями. Их ре­зультаты опровергают также гипотезу о существовании больных, «отвечающих» и «не отвечающих» на терапию конкретными НПВП. Больной, который был полным «неответчиком» на сред­нюю дозу данного НПВП, может стать ярким «ответчиком» на значительно увеличенную дозу. Ясно, что при этом речь идет не о качественном несоответствии индивидуального воспалительного процесса конкретному НПВП, а о количественной недостаточнос­ти избранной дозы для подавления воспаления.

Нельзя согласиться также с распространенным мнением о па­раллелизме лечебного противовоспалительного и побочного дей­ствия НПВП. Вольтарен, остающийся лучшим по своему противо­воспалительному влиянию, практически лишен тяжелых побоч­ных эффектов. В то же время весьма слабые НПВП вышли из упо­требления не столько из-за малого лечебного эффекта, сколько из-за вызываемых ими тяжелых осложнений: мефенаминовая кис­лота, как оказалось, вызывает гемолитическую анемию, оксиназин (бензидамин) — зрительные галлюцинации, алклофенак — тяже­лые кожные реакции. Целесообразно воздерживаться от введения в широкую практику тех НПВП, которые при предварительных испытаниях давали нестандартные побочные эффекты, выходящие за рамки свойственных многим НПВП желудочно-кишечных рас­стройств, банальных кожных аллергических реакций, легкой го­ловной боли и т. д. Недооценка этого привела к развитию тяжелых осложнений (с частыми смертельными исходами) в результате назначения беноксапрофена, вызывавшего тяжелые фотодермато­зы и печеночную недостаточность, и очень сильного анальгетического НПВП зомепирака, послужившего причиной анафилактиче­ских реакций, в том числе тяжелых шоков. В настоящее время эти НПВП сняты с производства.

Определенные резервы оптимизации нестероидной терапии могут быть найдены при изучении хронофармакологии НПВП. Наши исследования показали, что синхронизация приема напроксена (в том числе в увеличенной дозе) с максимальной выраженностью болевого синдрома в течение суток способна приводить к более яркому лечебному эффекту по сравнению с обычным стандартным применением этого препарата. В соответствии с этим принципом у каждого больного уточняли время максимальных артралгий и большую часть суточной дозы давали за час до этого срока, а ос­тавшуюся часть — через 12 ч после первого приема. Так, при су­точной дозе напроксена 0,75 г за час до максимальных болей на­значали 0,5 г, при суточной дозе 1,25 г — 0,75 г. Примечательно, что при назначении больших доз напроксена (1,5 г/сут) без учета суточной динамики болевого синдрома анальгетическое действие не превышало действия обычной дозы 0,75 г/сут.

Большие надежды возлагаются на изучение клинической фармакокинетики НПВП. Действительно, конкретные закономерности фармакокинетики позволяют объяснить ряд особенностей клини­ческого эффекта препаратов. В частности, противовоспалительное действие вольтарена, быстро выводящегося из крови, по длитель­ности не уступает действию многих НПВП, выводящихся из кро­ви в несколько раз медленнее. Это объясняется тем, что вольтарен, быстро покидая кровяное русло, задерживается в синовиальной жидкости воспаленных суставов на сравнительно длительный срок. В то же время классические показатели фармакокинетики НПВП очень часто не обнаруживают полного соответствия проявлениям их фармакодинамики. Так, в наших совместных с А. И. Мамистовой исследованиях при оценке средних результатов установлен параллелизм между принятой дозой напроксена и его концентра­цией в плазме, но при этом не отмечено никакой закономерной связи между плазменной концентрацией препарата и его лечеб­ным эффектом. Оказалось, например, что по мере развития клини­ческого улучшения у больных ревматоидным артритом концентра­ция напроксена снижалась, повышалась и оставалась без перемен примерно с одинаковой частотой.

Мы обратили внимание на своеобразную нелогичность режима назначения НПВП в зависимости от периода их полувыведения из плазмы. Считается аксиомой, что чем длительнее этот период, тем реже следует принимать лекарство. Поэтому вольтарен (сред­ний период полувыведения 2 ч), напроксен (12 ч) и пироксикам (40 ч) назначают соответственно 3, 2 и 1 раз в сутки При этом парадоксальным образом упускают из виду, что бутадион, период полувыведения которого может достигать 175 ч, традиционно дают 3 раза в сутки, и при этом отнюдь не происходит такого нараста­ния кумуляции и токсичности, которое соответствовало бы пред­ставлениям о значении периода полувыведения. Кроме того, мы убедились, что применение пироксикама в дозе 20 мг 1 раз в день у больных ревматоидным артритом, как правило, явно недоста­точно.

Очевидно, что при регулярном приеме НПВП их метаболизм подчиняется более сложным закономерностям, чем простой баланс между поступлением лекарства в организм и его выведением.

До последнего времени окончательно не выяснен вопрос о вза­имодействии НПВП между собой и с другими лекарственными препаратами. Предположение о некотором антагонизме между разными НПВП при их одновременном назначении, по-видимому, следует считать не подтвердившимся (хотя их концентрация в крови в подобных случаях может немного изменяться за счет не­одинакового связывания с белками плазмы). Высказывается мне­ние, что НПВП способны несколько уменьшать эффект гипотензивных препаратов, хотя в действительности при этом АД может повышаться вследствие прямого действия НПВП, особенно индометацина (в частности, из-за уменьшенной продукции простагландинов).

Вытеснение нестероидными препаратами из комплекса с сы­вороточными белками других лекарств (например, антидиабети­ческих и антикоагулянтов с усилением их фармакологического действия) имеет весьма малое клиническое значение, причем в основном при назначении бутадиона. Современные новые НПВП, как правило, хорошо сочетаются с другими лекарствами.

Современная нестероидная противовоспалительная терапия привела к значительным успехам в лечении больных ревматоидным артритом и располагает возможностями для дальнейшего углубления и совершенствования.

Ниже рассматриваются основные НПВП.