Патология иммунной системы при ревматических заболеваниях
Иммунная система представляет собой разветвленную систему обеспечения постоянства внутренней среды организма и устранения веществ с чужеродной или неизвестной генетической информацией.
Иммунная система человека состоит из неспецифического (врожденного, или естественного) и адаптивного (специфического) звеньев. К первому из них относятся нейтрофилы, моноциты (макрофаги), тучные клетки (базофилы), а также эозинофилы, тромбоциты и особенно так называемые естественные киллеры. Защитная роль эозинофилов, по-видимому, невелика. Имеются данные о том, что их дегрануляция приводит к некоторому подавлению воспалительного процесса и к торможению миграции нейтрофилов в ткани. Тромбоциты, помимо участия в гемокоагуляции, способны в ответ на повреждение эндотелия вырабатывать факторы, облегчающие миграцию нейтрофилов из кровеносного русла в воспалительный очаг, а также активирующие комплемент. Естественные киллеры занимают важное место в звене естественного иммунитета. Это мононуклеарные клетки, которые уже при первом контакте (т. е. без предшествующей сенсибилизации) неспецифически разрушают вирусы и опухолевые ткани. Они не обладают признаками Т и В-лимфоцитов. Одни авторы склонны относить их к лимфоцитам, другие — к моноцитарной линии.
В патогенезе диффузных болезней соединительной ткани основное значение придается специфическому звену иммунной системы. Ее основные клетки — лимфоциты — гетерогенны, и их различные субпопуляции отличаются как функционально, так и по антигенному составу и особенностям структуры. Главными классами этих иммунокомпетентных клеток являются В-лимфоциты и их прямые производные — плазматические клетки, ответственные за гуморальные иммунные реакции (продукцию антител), и Т-лимфоциты, обеспечивающие реакции клеточного иммунитета, включающие, в частности, противоопухолевый и трансплантационный иммунитет.
Т и В-лимфоциты имеют общего предшественника — стволовую клетку костного мозга, которая является родоначальной и для всех остальных клеток крови. Однако конкретные пути развития разных классов лимфоцитов неодинаковы. Стволовые клетки, попадая в вилочковую железу, благодаря стимулирующему действию тимического гормонального фактора — тимозина — при дальнейшем размножении дают начало Т-лимфоцитам, которые после повторного поступления в циркуляцию заселяют тимусзависимыем зоны лимфатических узлов и селезенки. В дальнейшем размножение Т-лимфоцитов происходит именно в этих зонах.
Орган, в котором осуществляется комитирование стволовых клеток в В-лимфоциты, точно известен лишь у птиц — сумка Фабрициуса. Предполагалось, что ее эквивалентом у человека и вообще у млекопитающих могут быть групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки кишечника), аппендикс, лимфоидное глоточное кольцо. Однако в последние годы большинство авторов полагают, что таким органом у человека является костный мозг, т. е. стволовые клетки получают соответствующий стимул для трансформации в В-клетки (по-видимому, за счет взаимодействия с клеточным микроокружением), не покидая костного мозга. Потомки этих родоначальных В-клеток превращаются в В-лимфоциты, заселяющие Взависимые зоны селезенки и лимфатических узлов, в которых они размножаются и из которых поступают в лимфо и гемоциркуляцию.
Т- и В-системы существенно различаются характером взаимодействия с антигеном в процессе собственно иммунной реакции. В-клетки оказывают конечный эффект как бы опосредованно — за счет влияния продуцируемых ими антител, относящихся к одному из известных классов иммуноглобулинов. В В-клетках генетически запрограммирована способность реагировать с антигенами. На своей поверхности они имеют специфические рецепторы (молекулы иммуноглобулинов), способные взаимодействовать лишь с каким-либо одним (максимум — с двумя) конкретным антигеном. Антиген, попадая в организм, реагирует только с теми В-лимфоцитами, которые «распознают» его своими поверхностными рецепторами. Такое взаимодействие приводит к стимуляции соответствующих В-лимфоцитов, которые, проходя через ряд промежуточных клеток, трансформируются в плазматические клетки, продуцирующие 5 основных классов иммуноглобулинов: М, G, А, D и Е. Два последних класса (D и Е) вырабатываются в организме в очень малых количествах. Иммуноглобулины, реагируя с соответствующим им антигеном, образуют с ним иммунные комплексы, которые могут в ряде случаев откладываться в тканях организма и приводить к их повреждению.
Молекула иммуноглобулина любого класса состоит из двух тяжелых и двух легких полипептидных цепей, причем тяжелые цепи специфичны для каждого класса (т. е. существует 5 типов их), а легкие цепи неспецифичны (они представлены только двумя типами). В структуре каждой молекулы иммуноглобулина выделяют два идентичных участка, способных взаимодействовать с антигеном (Fab), и один участок, реагирующий с коплементом (Fc). Фиксация комплемента на этом участке происходит после образования иммунного комплекса.
Т-клетки реагируют с антигеном путем прямого контакта, хотя при этом выделяется и ряд химических медиаторов (лимфокинов), обладающих цитотоксическим, хемотаксическим, митогенным и т. д. свойствами. Одним из важнейших достижений иммунологии за последние годы было выделение 4 субпопуляций Т-лимфоцитов — хелперов, супрессоров, киллеров и эффекторов аллергии (гиперчувствительности) замедленного типа (ГЗТ). Их функции совершенно различны.
Т-хелперы в результате кооперации с В-клетками значительно повышают продукцию последними антител. Существует мнение, что на многие антигены (так называемые тимусзависимые антигены) антитела без участия Т-хелперов вообще не вырабатываются.
Т-супрессоры дают противоположный эффект, тормозя выработку антител В-клетками. Иммунная толерантность, т. е. отсутствие продукции антител на вещества с антигенными свойствами, связывается именно с функцией Т-супрессоров. Очень большое значение придается этим клеткам в торможении возможных аутоиммунных гуморальных реакций, поскольку и у здоровых людей в небольших количествах вырабатываются аутоантитела (для связывания и транспортировки ряда крупномолекулярных продуктов метаболизма). Т-супрессоры препятствуют избыточной продукции этих аутоантител, поскольку без такого торможения повышенный уровень «нормальных» аутоантител способен привести к тканевым поражениям.
При попадании в организм веществ с чужеродной генетической информацией (например, микробов) функция супрессоров подавляется и стимулированные хелперами В-клетки вырабатывают антитела против чужеродных антигенов.
Третья субпопуляция Т-лимфоцитов (Т-киллеры) осуществляет основную эффекторную функцию клеточного иммунитета. Именно эти клетки являются главными контролерами постоянства антигенного состава организма, уничтожая вирусы, некоторые бактерии и патогенные грибы, клетки злокачественных опухолей и трансплантатов. Предполагается, что в результате соматических мутаций у каждого человека ежедневно появляются тысячи клеток с возможными злокачественными потенциями, но Т-киллеры уничтожают их в связи с молекулярными различиями в геноме.
Основная патогенная роль при аутоиммунных заболеваниях также приписывается Т-киллерам.
Эффекторы ГЗТ были открыты относительно недавно и представляют собой наименее изученную субпопуляцию Т-лимфоцитов. Эти клетки продуцируют гуморальные медиаторы, ответственные за реакции гиперчувствительности замедленного типа к белковым антигенам и гаптенам, в том числе микробного происхождения (в частности, к туберкулину). Одним из указанных гуморальных медиаторов является сравнительно неплохо изученный фактор торможения миграции макрофагов, фиксирующий макрофаги в очагах иммунного воспаления. Киллеры и эффекторы ГЗТ обладают определенным функциональным сходством.
Различия между субпопуляциями Т-лимфоцитов не только функциональные. В хелперах закономерно присутствует антиген CD4 (определяемый с помощью соответствующей моноклональной антисыворотки), а супрессорам и киллерам свойственно наличие антигена CD8. Кроме того, супрессоры оказались более крупными и тяжелыми, чем остальные Т-лимфоциты, что позволяет отделять их посредством центрифугирования или осаждения в специально подобранных средах. Наименьшим диаметром обладают киллеры.
Высказывается мнение, что среди В-клеток также можно выделить киллеры и супрессоры, но характеристика этих клеток и доказательства их существования пока недостаточно четкие.
Непосредственные тканевые повреждения при ревматических болезнях весьма часто вызываются отложениями в тканях иммунных комплексов. При этом антигеном могут быть как собственно компоненты организма (аутоантигены), так и экзогенные вещества (в частности, при ревматизме большое значение придается стрептококковым антигенам). Иммунные комплексы активируют рассмотренную выше систему комплемента, которая вызывает воспалительную реакцию за счет повышения проницаемости капилляров, хемотаксиса нейтрофилов и их фагоцитарной активности. Из разрушающихся нейтрофилов, фагоцитировавших иммунные комплексы, выделяются лизосомные ферменты, усиливающие воспалительный процесс. В этом же направлении действуют вазоактивные амины, освобождающиеся из тромбоцитов и базофилов в результате взаимодействия активированного комплемента с этими клетками. Некоторые типы иммунных комплексов обладают цитотоксичностью по отношению к тканям, с которыми они контактируют.
Иммунное воспаление может вызываться и сенсибилизированными Т-лимфоцитами (киллерами и эффекторами ГЗТ). При их взаимодействии с соответствующими антигенами, в частности с антигенами на поверхности клеток«мишеней», выделяются лимфокины, приводящие к развитию воспаления и к повреждению тканей.
По-видимому, независимо от характера иммунного воспаления (т. е. вызванного как гуморальными, так и клеточными механизмами), оно поддерживается также неспецифическими медиаторами воспаления, которые образуются нейтрофилами и макрофагами, привлеченными в очаги тканевых повреждений. Среди них большое значение придается описанным ранее простагландинам, лейкотриенам и активированным кислородным радикалам.
Учение о гетерогенности лимфоидной системы позволило глубже представить себе возможности развития аутоиммунных, в том числе ревматических заболеваний, среди которых наиболее реальными в настоящее время считаются следующие:
1. Снижение функции Т-супрессоров (врожденное, в связи с вирусной инфекцией и т. д.). В результате этого начинает преобладать стимулирующее влияние Т-хелперов, в том числе и на те В-клетки, которые вырабатывают «нормальные» аутоантитела. Количество последних нарастает и достигает критического уровня, выше которого наступает повреждение собственных тканей. Подобный механизм, возможно, принимает определенное участие в развитии ряда системных болезней соединительной ткани, в частности СКВ и ревматоидного артрита.
2. Изменение антигенных свойств различных компонентов организма (чаще всего белков) за счет: а) изменения структуры под влиянием внешних воздействий — химических (микробные ферменты, лекарства.) или физических (ожоги); б) образования комплексных антигенов (например, собственный сывороточный белок — экзогенный лекарственный препарат); в) обнажения замаскированных антигенных детерминант собственных тканей, которые ранее были скрыты от иммунокомпетентных клеток внешними структурами молекулы (в случае разрушения этих внешних слоев — в частности, при инфекционных процессах).
Во всех этих случаях лимфоидные клетки воспринимают несколько измененные тканевые компоненты как «не свое» и развивают против них иммунные реакции посредством продукции соответствующих антител, Т-киллеров и эффекторов ГЗТ. Однако отличия изменившихся компонентов от нормальных часто бывают настолько невелики, что антитела и киллеры повреждают одновременно и нормальные ткани, т. е. реакция оказывается по существу аутоиммунной.
Аналогичный механизм допускается при развитии ревматизма, нефрита, некоторых форм гемолитических анемий, лейкопений, тромбоцитопений.
3. Поступление в кровь компонентов тех органов, которые в эмбриогенезе развиваются в изоляции от лимфоидной системы и к антигенам которых в связи с этим не развивается иммунная толерантность. К таким органам относятся хрусталик, щитовидная железа, семенники, в меньшей степени — нервная система. При их повреждениях (например, травматических) компоненты данных органов попадают в кровоток и впервые вступают в контакт с лимфоидной тканью, которая развивает по отношению к ним гуморальные и клеточные иммунные реакции. Основное патогенное значение при этом имеют не циркулирующие аутоантитела, а Т-киллеры и эффекторы ГЗТ. Описанный механизм играет важнейшую роль в развитии аутоиммунных тиреоидитов и энцефалитов, а также симпатического офтальмита. Существо последнего заключается в том, что травма одного хрусталика приводит к поступлению продуктов его распада в кровь и выработке против них Т-киллеров, которые одновременно повреждают и второй, здоровый, хрусталик. В результате развивается двусторонняя слепота.
4. Соматические мутации в основных иммунокомпетентчых клетках — лимфоцитах, в связи с чем они из-за микроразличий в геноме воспринимают собственные ткани организма как «не свое» и развивают против них иммунные реакции (как гуморальные, так и клеточные). У здоровых людей клетки-мутанты уничтожаются нормальными Т-киллерами. Поэтому для выживания, пролиферации и функционирования «запретных клонов», мутировавших клеток необходимо исходное ослабление функции нормальных Т-киллеров. Возникновение «запретных клонов» лимфоидных клеток, по современным представлениям, играет важную роль в патогенезе таких заболевании, как ревматоидный артрит, СКВ и, возможно, ревматизм (непрерывно рецидивирующие формы).
Изложенные данные имеют серьезное практическое значение, поскольку они привели к поискам новых возможностей в терапии аутоиммунных заболеваний (в том числе ревматических). В их лечении применяют прежде всего иммунодепрессивные методы, подавляющие патологически повышенную активность иммунокомпетентных клеток, но также делаются попытки использовать иммуностимуляторы (в частности, левамизол и препараты гормона вилочковой железы — Т-активин, тималин и др.), повышающие функциональную активность нормальных Т-лимфоцитов, в том числе киллеров и супрессоров.
Конкретные механизмы иммунного повреждения тканей имеют для ревматологии особенно большое значения. Эти механизмы являются существенными компонентами патогенеза основных ревматических заболеваний, причем при различных нозологических формах они выражены неодинаково. Следует иметь в виду, что все они лишены строгой нозологической специфичности и по существу оказываются производными нормальных защитных функций иммунной системы. Реакции последней в случаях их избыточной выраженности или длительности становятся патологическими. Нетрудно видеть, что конечными эффекторными звеньями рассматриваемых иммунопатологических механизмов в ряде случаев бывают описанные ранее системы медиации воспаления. Они могут активироваться различными путями, но для ревматологии иммунный механизм их активирования является основным.
Выделяют несколько типов иммунного повреждения тканей.
Тип I — анафилактический, возникающий в результате освобождения активных веществ из тучных клеток или базофилов вследствие связывания антигена фиксированными на поверхности этих клеток антителами класса IgE. Повреждающими факторами служат рассмотренные выше медиаторы тучных клеток. Характерными клиническими проявлениями этого типа бывают (в зависимости от уровня сенсибилизации): анафилактический шок, крапивница, так называемая ангиоэдема (отличающаяся от крапивницы более глубоким местным отеком с вовлечением в процесс подкожной клетчатки), аллергический ринит, дерматит, бронхиальная астма. При ревматических болезнях этот тип иммунного повреждения не имеет заметного самостоятельного значения, но в ряде случаев может наблюдаться (особенно при развитии лекарственной аллергии, если в ответ на сенсибилизирующее действие поступающего в организм лекарственного препарата вырабатываются антитела класса IgE).
Тип II — цитотоксические реакции, при которых антитела типа IgG или IgM реагируют с соответствующими антигенными детерминантами клеточных мембран или тканей. Если в этой реакции участвуют IgM, то повреждение развивается в результате того, чтокомплекс IgM с антигеном активирует комплемент, подробно рассмотренный ранее. Если же с антигеном реагирует IgG, то тканевое повреждение возможно как за счет активации комплемента, так и вследствие привлечения фагоцитов (макрофаги и нейтрофилы имеют рецепторы для IgG, но не для IgM). Поэтому они связываются с IgG, находящимися на поверхности клеток и тканей (в результате реакции с их антигенами), в связи с чем ткани повреждаются ферментами фагоцитов. Так, при иммунной гемолитической анемии эритроциты, покрытые антителами класса IgG, связываются с макрофагами (преимущественно в селезенке и других органах ретикулоэндотелиальной системы). Макрофаги удаляют часть мембраны эритроцитов, в связи с чем последние поступают в кровоток с уменьшенной осмотической резистентностью и повышенной «хрупкостью», что и оказывается непосредственной причиной гемолиза.
Клиническими примерами иммунного повреждения типа II являются иммунные гемолитические анемии (в частности, вызванные пенициллином, фиксированным на мембране эритроцитов), трансфузионные реакции, эритробластоз плода, иммунные тромбоцитопении и, что особенно важно для ревматологии — синдром Гудпасчера, при котором повреждающие антитела развиваются по отношению к антигенам основной мембраны почечных капилляров и сосудов легкого.
Тип III — патологические реакции, вызванные отложением иммунных комплексов антиген — антитело. Этот тип имеет весьма большое значение при ревматических болезнях. Узловой повреждающей системой здесь оказывается активация комплемента в результате его взаимодействия с иммунными комплексами. Этапы патологического процесса могут быть представлены следующим образом. Отложение иммунных комплексов приводит к активации комплемента, в ходе которой вырабатываются вазоактивные и хемотаксические вещества, обусловливающие расширение сосудов и привлечение нейтрофилов. Последние фагоцитируют иммунные комплексы, причем во внеклеточную среду из фагоцитов выделяются токсичные дериваты кислорода и лизосомальные ферменты, повреждающие окружающие ткани и тем самым вызывающие воспаление. Кроме того, возможно и непосредственное повреждение клеток (в том числе синовиальных) за счет цитолитического действия активированного комплемента.
Общее активирование системы комплемента происходит при СКВ, септическом эндокардите, опухолях; местное (в полости воспаленных суставов) — при ревматоидном артрите.
На примере системы комплемента особенно заметно отсутствие резкой границы между повреждающими и чисто защитными функциями иммунной системы, поскольку активирование комплемента имеет серьезное значение в уничтожении патогенных бактерий.
Тип IV — клеточные иммунные реакции, при которых тканевые повреждения реализуются определенными популяциями Т-лимфоцитов — киллерами и эффекторами аллергии («гиперчувствительности») замедленного типа. Эти клетки, реагируя с теми антигенами, к которым они были сенсибилизированы, выделяют ряд химических веществ — лимфокинов. Последние способны вызывать развитие воспаления за счет повышения проницаемости капилляров и своих хемотаксических свойств, проявляющихся привлечением в очаг воспаления нейтрофилов, макрофагов и новых количеств лимфоцитов при одновременном стимулировании функциональной активности этих клеток. Непосредственное цитотоксическое влияние оказывают как сами Т-лимфоциты, так и активированные и привлеченные ими макрофаги.
Клеточные иммунные реакции имеют существенное значение в патогенезе ревматоидного артрита, тиреоидита Хашимото, реакций типа «трансплантат против хозяина». Очевидна также их важнейшая роль в поддержании гомеостаза организма, в том числе в осуществлении иммунитета к туберкулезу, вирусным и грибковым инфекциям и к злокачественным опухолям.
Своеобразным вариантом IV типа иммунного повреждения тканей является так называемая антителозависимая клеточная цитотоксичность. При данном варианте с клеткоймишенью (опухолевой и т. д.) на первом этапе реагирует специфический IgG, затем сюда же привлекаются эффекторные лимфоциты или макрофаги, имеющие рецепторы к Fcфрагменту IgG и соединяющиеся с ним уже без иммунологической специфичности. Именно эти вторично привлеченные клетки («клетки К») убивают клеткумишень. Клиническое значение данного варианта реакций пока недостаточно изучено. Не выяснено также, какой тип лимфоцитов в них участвует. Полагают, что речь, возможно, идет о так называемых нулевых клетках, несущих на своей поверхности рецепторы к Fcфрагменту, но не имеющих характерных признаков ни Т, ни В-лимфоцитов.
Тип V — нейтрализация антителами биологически активных веществ, что приводит к выпадению их функций в организме. Известны антитела к витамину Bi2 с развитием мегалобластической анемии, к VIII фактору свертывания с расстройствами коагуляции, к рецепторам инсулина (клиническая картина сахарного диабета), рецепторам ацетилхолина, что приводит к возникновению миастении. При ревматических заболеваниях этот тип иммунопатологии не имеет большого значения. В то же время следует иметь в виду, что при СКВ данный механизм у некоторых больных может играть важную роль. Возможна, например, повышенная кровоточивость вследствие продукции антител к различным компонентам свертывающей системы.
Материалы данной главы свидетельствуют о многообразии и сложности биологических механизмов генерации воспаления, в том числе иммунных. Кардинальное значение в его развитии имеют как гуморальные, так и клеточные системы, причем их взаимодействие во многом еще не раскрыто. В возникновении острого воспаления главную роль играют нейтрофилы. В то же время участие макрофагов и фибробластов во многом определяет течение хронического воспаления. Очевидно также, что нарушение функции иммунокомпетентных клеток (лимфоцитов) может иметь первичное значение в развитии иммунного воспаления при диффузных заболеваниях соединительной ткани.
Частные закономерности развития иммунных нарушений и воспалительного процесса, определяющие нозологическое своеобразие конкретных диффузных заболеваний соединительной ткани, излагаются в соответствующих разделах.
Дата добавления: 2015-07-07; просмотров: 665;